Контактное лицо: emily.li@wecisanche.com

Функция почек не связана с амилоидной нагрузкой головного мозга на ПЭТ в когорте исследования старше 90 лет

Вэй Линг Лау, Марк Фишер и др.

Снижение когнитивных функций часто встречается при хронической болезни почек (ХБП). В то время как признаки сосудистого когнитивного снижения распространены вхронический порокглазная болезнь(ЧКД). Хотя доказательства сосудистых когнитивных нарушений в этой популяции убедительны, рольболезнь Альцгеймерапатология неизвестна. Мы оценили рассчитанную по цистатину С в сыворотке скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), амилоидно-позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) головного мозга и когнитивные функции у 166 участников исследования 90 plus. Средний возраст составлял 93 года (диапазон 90-107), из них 101 (61 процент) были женщинами; 107 участников имели нормальный когнитивный статус, а 59 участников имели когнитивные нарушения без деменции (CIND) или деменцию. Среднее значение ± стандартное отклонение цистатина С составило 1,59 ± 0,54 мг/л с рСКФ 40,7 ± 18,7 мл/мин/1,73 м2. Более высокая амилоидная нагрузка была связана с деменцией, но не с возрастом, диабетом, гипертонией или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Мы не обнаружили связи между амилоидной нагрузкой в ​​головном мозге и рСКФ цистатина С. Ранее мы сообщали, что функция почек была связана с когнитивными функциями и мозговыми микрокровоизлияниями в той же когорте пожилых людей (старше 90 лет). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что микроваскулярная патология, а не болезнь Альцгеймера, влияет на когнитивные функции, связанные с ХБП.дисфункцияв этой популяции.

Ключевые слова:хроническое заболевание почек, цистатин С, ПЭТ с амилоидами, старение, снижение когнитивных функций и деменция

Цистанхе улучшения функции почек

ВВЕДЕНИЕ

Хроническое заболевание почек(ХБП) все чаще признают независимым фактором риска цереброваскулярных заболеваний и снижения когнитивных функций. Эта связь, по-видимому, устойчива даже в пожилом возрасте: наша группа недавно сообщила о значимой связи между ХБП в старейшей когорте проживающих по месту жительства взрослых в возрасте 90 лет и старше.Хроническое заболевание почек) и случайная деменция, а также инфратенториальные церебральные микрокровоизлияния. Микрососудистые заболевания при ХБП (Хроническое заболевание почек)включает гематоэнцефалический барьердисфункцияцеребральные микрокровоизлияния, атрофия серого вещества и артериолярная нейропатология; это обусловлено такими факторами, как хроническое воспаление, уремические токсины и нарушение ауторегуляции мозгового кровотока.

Цистатин С, низкомолекулярный (13 кДа) ингибитор протеазы, продуцируемый всеми ядросодержащими клетками организма, свободно фильтруется через клубочки и расщепляется клетками проксимальных канальцев. Цистатин С накапливается при ХБП и является более достоверной оценкойфункция почек(оценочная скорость клубочковой фильтрации, рСКФ), чем креатинин у пожилых людей, поскольку на него не влияет диета или мышечная масса. По сравнению с рСКФ на основе креатинина, рСКФ на основе цистатина С является более сильным предиктором смертности и исходов слабости в когортах пожилых людей.

В то время как церебральная болезнь мелких сосудов является хорошо известным явлением при ХБП, потенциальная связь между ХБП и отложениями амилоида в головном мозге менее ясна. Следует отметить, что цистатин С совместно локализуется с амилоидом-, который агрегирует в гиппокампе и энторинальной коре у людей, страдающих отБолезнь Альцгеймера. Кроме того, распространенный полиморфизм гена цистатина С был связан с рискомБолезнь Альцгеймера. Поэтому мы предположили, что более высокий уровень цистатина С в крови (более поздняя ХБП) будет связан с увеличением амилоидного бремени в головном мозге.
图

Визуализация плотности амилоида с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) является новым инструментом для неинвазивного мониторинга отложений амилоида (17). Амилоид-ПЭТ исследуется для диагностики патологии Альцгеймера и может быть полезен для отслеживания ответа на лечение (18, 19). Этот инструмент визуализации ранее был исследован на небольшой когорте людей старше 90 лет. В текущем исследовании мы изучили связь между визуализацией амилоида с (а) когнитивной функцией и (б) цистатином С в когорте пожилых взрослых, живущих по месту жительства.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы сообщаем о результатах группы участников исследования The 90 plus Study, продолжающегося лонгитюдного исследования старения и деменции у людей в возрасте 90 лет и старше. Участники исследования The 90 plus Study были набраны из двух групп: выжившие в когортном исследовании Leisure World Cohort Study, эпидемиологическом исследовании здоровья, проведенном в 1980-х годах среди жителей Leisure World, сообщества пенсионеров в округе Ориндж, Калифорния, в возрасте 90 лет и старше. 1 января 2003 г. или после этой даты, когда началась регистрация в исследовании «90+», а также жители округа Ориндж, штат Калифорния, старше 90 лет, которые жили в пределах 2- часа езды от места проведения исследования и присоединились к обучение через открытый набор. Участники самостоятельно сообщали дату своего рождения, образование и историю болезни. Институциональный наблюдательный совет (IRB) Калифорнийского университета в Ирвине (UC Irvine) одобрил это исследование.

ПЭТ-сканирование с амилоидами

Визуализация плотности амилоида с помощью ПЭТ-сканирования является новым инструментом для неинвазивного мониторинга отложений амилоида. В период с 2009 по 2020 год 308 участников прошли 10-минутное ПЭТ-сканирование примерно через 50 минут после инъекции 370 МБк флорбетапира F18. После контроля качества и совмещения всех нативных ПЭТ-изображений со стандартным шаблонным пространством были рассчитаны стандартные коэффициенты поглощения (SUVR) с использованием эталонной области размытого белого вещества головного мозга. Для получения показателей мозгового отложения амилоида мы использовали статистически определенную область интереса (statROI), состоящую из предклинья и задней поясной коры. Этот регион был выбран потому, что распределение среднего SUVR дает максимальное разделение нормальных людей от лиц с когнитивными нарушениями.

Цистатин С и рСКФ

Забор крови на цистатин С был добавлен в протокол IRB в июле 2014 г., собирался во время ПЭТ до апреля 2017 г. С мая 2017 г. цистатин С измерялся во время регулярных контрольных визитов. Цистатин С, взятый во время или во время ПЭТ-сканирования, был доступен для 166 из 308 участников. Цистатин С в сыворотке измеряли с использованием усиленного латексом иммунотурбидиметрического метода в Патолого-лабораторной службе Медицинского центра Калифорнийского университета в Ирвине. Расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рассчитывали по цистатину С на основеХроническое заболевание почек-Уравнение сотрудничества в области эпидемиологии (CKD-EPI), учитывающее возраст и пол (22). Образец крови, взятый ближе всего к ПЭТ-скану, был выбран для анализа.

Нейропсихологическое обследование и оценка когнитивного статуса

Участников осматривали каждые 6 месяцев, и им давали стандартный набор из 10 нейропсихологических тестов, индексирующих несколько когнитивных областей, включая модифицированное мини-тестирование психического состояния (3MS), подготовленными и сертифицированными психометристами. Участники также прошли неврологическое обследование у неврологов (обученных врачей или практикующих медсестер) для определения когнитивного статуса (нормальный, когнитивные нарушения без деменции [CIND] или деменция). Во время этого визита также обновлялась история болезни. Визит, ближайший к ПЭТ-сканированию, был выбран для анализа.

Анализ данных

Средние значения и стандартные отклонения (SD) PET statROI были рассчитаны для категорий демографических данных, истории болезни и когнитивного статуса. Различия в средних значениях были проверены с использованием t-тестов и дисперсионного анализа (с апостериорным анализом для множественных сравнительных тестов средних значений). Ранговая корреляция Спирмена и коэффициенты частичной корреляции были рассчитаны для возраста, рСКФ и ПЭТ statROI. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена между PET statROI и ХБП(Хроническое заболевание почек) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 для Windows (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 3{{10}}8 участников с амилоидным ПЭТ-сканированием измерение цистатина С было доступно у 166 участников. Из этих 166 человек 101 (61 процент) были женщинами, а средний возраст составлял 93 года. Большинство участников (n=94) завершили забор крови на цистатин С и ПЭТ-сканирование на амилоид в один и тот же день; все, кроме 10 участников, завершили ПЭТ-сканирование амилоида в течение 90 дней после измерения цистатина С. Цистатин С колебался в пределах 0,72-3,02 мг/л (в среднем 1,59, стандартное отклонение 0,54), а рСКФ колебался в пределах от 14 до 92 мл/мин/1,73 м2 (в среднем 40,7, стандартное отклонение 18,7). Количество участников по ЧКД(Хроническое заболевание почек)стадия: ХБП стадия 2, n=29 (17 процентов); ХБП стадия 3a, n=27 (16 процентов); ХБП стадия 3b, n=54 (33 процента); ХБП стадия 4, n {{10}} (32 процента); и ХБП стадии 5, n=3 (2 процента). PET statROI варьировался в диапазоне 0.59-0,93 (среднее значение 0,76, стандартное отклонение=0,07).

В таблице 1 дано среднее значение ± стандартное отклонение PET statROI по характеристикам участников из 166 участников с измерениями цистатина С. Ни пол, ни образование, ни курение, ни какие-либо другие переменные истории болезни не были связаны с ПЭТ statROI. Изучая большую группу из 3{{10}}8 участников с ПЭТ-визуализацией, участники с и без измерения цистатина С (166 против 142 участников) отличались только по заболеванию коронарной артерии (9 против 18 процентов, p=0.02; данные не показаны). Две группы не различались ни по индексу массы тела, ни по тиреотропному гормону, факторам, которые могут изменять уровни цистатина С. У нас не было информации о маркерах воспаления, таких как С-реактивный белок. Средний statROI был значительно выше у лиц с деменцией (0,84), чем у лиц с нормальным когнитивным процессом (0,75) или CIND (0,76), p=0,004. При анализе подгруппы из 94 участников, у которых в тот же день был проведен забор крови на цистатин С и ПЭТ-сканирование на амилоиды, связь с когнитивными нарушениями оставалась последовательной и значимой (p=0.01). Статистическая рентабельность инвестиций ПЭТ не коррелировала с цистатином С (r=0,09), рСКФ (-0,09) или возрастом (r=0,12) (таблица 2 и рисунок 1) или с ХБП.(Хроническое заболевание почек)стадия (r=0.05) (табл. 3)

ОБСУЖДЕНИЕ/ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование демонстрирует значительную связь между амилоидным бременем в головном мозге (измеряемым при ПЭТ-сканировании) и когнитивными нарушениями в когорте самых старых пациентов из исследования «90+», но не демонстрирует связи между цистатином С рСКФ или стадией ХБП и амилоидным бременем в головном мозге. Ранее мы сообщали о значительной связи между ХБП(Хроническое заболевание почек), индексы церебральных микрососудистых заболеваний и снижение когнитивных функций в той же когорте. В совокупности наша работа показывает, что уменьшилосьфункция почеки амилоидная нагрузка головного мозга влияет на когнитивные функции различными патофизиологическими путями.

Хотя сообщалось о более высоких уровнях амилоида в сыворотке крови при ХБП(Хроническое заболевание почек)пациентов, это может быть связано со снижением почечного клиренса амилоида-. Наше текущее исследование в когорте пожилых людей без диализа согласуется с отчетом Reusche et al. посмертного анализа 50 пациентов с терминальной стадиейпочечная недостаточностьна хроническом гемодиализе. Нет увеличенияБолезнь Альцгеймераморфологии по сравнению с контрольной группой того же возраста. В текущем исследовании мы не обнаружили связи между ХБП(Хроническое заболевание почек) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >70 лет, когда рСКФ была относительно сохранена (медиана рСКФ 73 с межквартильным размахом 60-84 мл/мин/1,73 м2), ХБП ассоциировалась со снижением когнитивных функций с течением времени, но не ассоциировалась с особенностями визуализацииБолезнь Альцгеймера(корковая амилоидо- и гиппокампальная атрофия). Сильной стороной текущего исследования является использование измерений рСКФ на основе цистатина С, которые не зависят от диеты или мышечной массы и, таким образом, являются более достоверными, чем рСКФ на основе креатинина у пожилых людей.

В противоположность отсутствию связи с патологией, связанной с болезнью Альцгеймера, предыдущая работа, проведенная нами и другими исследователями, показала связь между ХБП(Хроническое заболевание почек) и церебральные микрососудистые заболевания. Заболевание мелких сосудов головного мозга, связанное с ХБП, включает микрокровоизлияния, микроинфаркты, лакуны, белое вещество или глобальную атрофию, а также артериосклероз. В предыдущем анализе когорты The 90+ Study нижняяфункция почеккоррелирует с нарушением глобального познания, исполнительной функции и зрительно-пространственных способностей; инфратенториальные микрокровоизлияния; и меньший объем серого вещества (4). Риск развития деменции при самом высоком терциле цистатина С составил 3,81 (с поправкой на возраст, пол, образование и сопутствующие заболевания) и был снижен при включении в модель риска микрокровоизлияний, что свидетельствует о влиянии ХБП на когнитивные функции.дисфункциячастично опосредуется микрокровоизлияниями. У 2526 участников популяционного Роттердамского исследования более низкая рСКФ на основе цистатина С была связана с более высокой распространенностью лакун и большим объемом поражения белого вещества. Важно отметить, что определенные факторы риска дляБолезнь Альцгеймеравыражены при ХБП, включая сосудистыедисфункцияи повышенный уровень гомоцистеина в сыворотке. Учитывая эти общие факторы риска, исследования, которые коррелируют ХБП с рискомБолезнь Альцгеймератребуют внимательного толкования. В текущем исследовании оценка амилоида, который является патологическим субстратом для болезни Альцгеймера, не коррелировала сфункция почек. 

Мы признаем несколько ограничений исследования. Исследование 90 plus предоставляет надежные лонгитюдные данные о людях в возрасте 90 лет и старше, но, поскольку большинство участников являются белыми, высокообразованными и умеренно богатыми, результаты могут быть неприменимы к другим группам населения. Мы не можем исключить систематическую ошибку, связанную с выживаемостью, поскольку люди, живущие в сообществе в исследовании «90 плюс», имеют относительно хорошее сердечно-сосудистое здоровье и не имеют прогрессирующей ХБП. Наше исследование может быть недостаточно мощным для выявления связи между ХБП(Хроническое заболевание почек)и амилоидная нагрузка головного мозга. Наконец, хотя у большинства участников (n=94) измерение цистатина С и ПЭТ-визуализация амилоида проводились в один и тот же день, интервал между ПЭТ-визуализацией и взятием крови на цистатин С различался. Тем не менее, анализ подгрупп, ограниченный участниками, у которых в тот же день были измерены цистатин С и ПЭТ-визуализация амилоида, продемонстрировал устойчивую положительную связь между более высоким statROI с более серьезными когнитивными нарушениями, предполагая, что общий групповой анализ остается репрезентативным.

Таким образом, оценка цистатина Сфункция почекне был связан с амилоидным бременем головного мозга у взрослых старше 90 лет. Предыдущая работа, проведенная нами и другими исследователями, продемонстрировала независимую связь между ХБП с когнитивными функциями и церебральными микрососудистыми заболеваниями. Эти данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения при ХБП(Хроническое заболевание почек)населения в большей степени отражает сосудистую, а не амилоидную патологию.

Из: «Функция почек не связана с отягощением мозга амилоидами на ПЭТ-изображениях в группе старше 90 лет», авторы Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al.

Границы медицины |www.frontiersin.org. 6 сентября 2021 г.|Том 8|Статья 671945