Как выбрать правильное лечение мембранозной нефропатииⅢ

7. Ритуксимаб

Последним препаратом в KDIGO для лечения ЗН является RTX, химерное моноклональное антитело IgG1, которое оказывает эффект истощения B-клеток путем связывания с CD20. На сегодняшний день проведено множество исследований по оценке эффективности монотерапии и комбинированной терапии уже применяемыми препаратами.

Нажмите, чтобы цистанхе при заболевании почек

В рандомизированном исследовании GEMRITUX, опубликованном в 2017 г., оценивалась 6-месячная неиммуносупрессивная медикаментозная терапия (НИАТ) в сочетании с внутривенным введением РТХ в дозе 375 мг/м2 в дни 1 и 8 (n=37) или только неиммуносупрессивная терапия (n {{ 9}}). Через 6 мес у 13 пациентов в группе НИАТ-РТХ и у 8 пациентов в группе НИАТ достигнута ремиссия. При расширенном наблюдении медиана времени наблюдения составила 17 месяцев, и разница была статистически значимой. Частота ответа составила 64,9% в группе NIAT-RTX и только 34,2% в группе NIAT (p<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Затем сравниваются различные варианты комбинированного лечения, чтобы определить, какие пациенты лучше всего подходят для лечения конкретной схемой лечения. В исследовании STARMEN, проведенном в Испании и опубликованном в 2020 году, сравнивалось 6-месячное циклическое лечение кортикостероидами и циклофосфамидом с такролимусом (полная доза в течение 6 месяцев с последующим постепенным снижением в течение 3 месяцев) и последовательное лечение RTX (1 г в месяц в течение 6 месяцев). 86 пациенты с первичным МН были случайным образом разделены на две группы по 43 пациента в каждой группе. Из этих пациентов 83,7% (n=36) достигли полного или частичного ответа в группе глюкокортикоидов и циклофосфамида и 58,1% (n=25) в группе такролимуса RTX, причем 60% достигли полного или частичного ответа. частичный ответ через два года. Полный ответ был достигнут у 26% (n=26) пациентов в подгруппе глюкокортикоидов и циклофосфамида и у 26% (n=11) в подгруппе такролимуса RTX. Через три месяца (77% против 45%) и шесть месяцев (92% против 70%) у пациентов в группе глюкокортикоидов и циклофосфамида иммунный ответ (т.е. потеря антител против PLA2R) наблюдался значительно чаще, чем у пациентов, принимавших глюкокортикоиды и циклофосфамид. те, кто его получил. Пациенты, принимающие кролимус и ритуксимаб. У трех пациентов случился рецидив в подгруппе, принимавшей такролимус-РТК, и только у одного пациента в подгруппе, принимавшей кортикостероид-циклофосфамид. Частота серьезных нежелательных явлений не различалась между двумя подгруппами.

В 2019 году в исследовании MENTOR сравнивали лечение RTX и циклоспорином в индукции и поддержании полной или частичной ремиссии протеинурии. Кривые эффективности полного ответа через 12 месяцев оказались сопоставимыми (60% против 52%), при этом RTX достиг большего ответа через 24 месяца (60% против 20%).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 г/день, сравнение РТХ (1 г) в 1-й и 15-й дни с ежемесячным применением кортикостероидов. Эффективность чередующейся терапии гормонами и циклофосфамидом в течение 6 месяцев. Случайным образом разделены на две группы, по 37 случаев в каждой группе. Через 12 месяцев 16% пациентов, получавших РТК, и 32% пациентов, получавших циклический режим, достигли полной ремиссии. Полный или частичный ответ был достигнут у 62% (23/37) пациентов, получавших РТК, и у 73% (27/37) пациентов, получавших циклический режим. В течение 24 месяцев наблюдения шансы полного ответа и полного или частичного ответа на РТК составляли 0,42 (95% ДИ, от 0,26 до 0,62) и 0,83 (95% ДИ, от 0,65 до {{30}},95) соответственно. 0.28-0.61) и 0.82 (95% ДИ, 0.68-0.93). Не было различий в частоте нежелательных явлений между двумя подгруппами (19% против 14%).

В рекомендациях KDIGO 2021 года перечислено несколько стратегий и рекомендовано использовать фиксированную дозу 2 г/1 г в течение 2 недель, как при ревматоидном артрите, или 375 мг/м2, применяемую один-четыре раза в неделю, в качестве альтернативного варианта первой линии для начального лечения. лечение у пациентов с умеренным или высоким риском прогрессирования заболевания. В исследование были включены 12 пациентов с идиопатическим ЗН и НС, которые получали титруемую В-клеточную терапию для определения идеальной дозы, по сравнению с 24 пациентами, получавшими стандартную схему 375 мг/м2 четыре раза в неделю. Результаты показали, что только одному пациенту потребовалась вторая доза для полного истощения клеток CD20. Через 12 мес прогрессирование проявлений НС и частота ремиссии заболевания (25%) были одинаковыми в обеих группах. У всех пациентов было достигнуто устойчивое истощение клеток CD20.

В другом исследовании сравнивались две схемы лечения: NICE, при которой пациенты получали две инфузии 1- грамма RTX каждые 2 недели, и GEMRITUX, при которой две инфузии 375- мг вводились с интервалом в одну неделю. Через 6 месяцев ремиссия наступила в 18 случаях (64%) и 8 случаях (30%) в группах NICE и GEMRITUX соответственно. Для двух групп пациентов, получавших разные схемы лечения, среднее время достижения ремиссии составило 3 месяца. Субъекты в когорте NICE имели более высокие уровни циркулирующего RTX, более низкое количество CD19 и более низкие антитела против PLA2R1 через 6 месяцев, что указывает на большую эффективность препарата при более высоких дозах. Для подтверждения этих данных Морони и др. сравнили две разные дозы RTX. Одна группа из 18 пациентов получила однократную дозу 375 мг/м2, а другая группа из 16 пациентов получила две дозы. Лечение РТК первой линии составило 56% (19 случаев), лечение второй линии — 44% (15 случаев). Последующее наблюдение продолжалось 12 месяцев; У 14,7% (n=5) был полный ответ, у 29,4% (n=10) был частичный ответ и у 55,8% (n=19) не было ответа. Реакция наступает примерно через 6 месяцев после введения дозы. Результаты были схожими для РТК, получавших одну и две дозы: 55,5% и 56% пациентов, не ответивших на лечение, соответственно.

С точки зрения переносимости и безопасности первые исследования были проведены у больных ревматоидным артритом (РА). Исследование ван Волленховена и соавторов показало, что РТХ в целом хорошо переносится, несмотря на несколько циклов лечения в течение более длительного периода. В одном исследовании 3194 пациента получали до 17 циклов РТК в течение 9,5 лет по сравнению с 818 пациентами, получавшими плацебо + метотрексат. Частота серьезных нежелательных явлений и инфекций в целом оставалась стабильной во времени и цикле, у пациентов с большей вероятностью развивался низкий уровень иммуноглобулина, а серьезные оппортунистические инфекции встречались редко. В общей сложности у 717 пациентов, получавших РТХ, развились низкие уровни иммуноглобулинов IgM, а у 3,5% (n=112) были низкие уровни IgG в течение более или равного 4 месяцам после более чем одного цикла. Предыдущее исследование Ронала ван Волленховена и др. показало, что большинство нежелательных явлений возникает во время инфузии препарата. Среди 2578 пациентов с РА, получивших хотя бы один курс лечения РТХ, у 25% пациентов наблюдались реакции во время приема дозы, но менее 1% реакций были серьезными; со временем количество побочных эффектов, серьезных инфекций и злокачественных новообразований увеличилось. Частота риска возникновения опухолей оставалась стабильной после каждого цикла. Недавно в исследовании MENTOR серьезные побочные реакции возникли у 17% (11 случаев) в группе RTX и у 31% (20 случаев) в группе CNI (p=0.06). Хотя циклизационная терапия стероидами и циклофосфамидом рекомендуется для пациентов с прогрессирующим заболеванием высокого риска, RTX может быть более безопасным вариантом. Это было подтверждено в ретроспективном обсервационном когортном исследовании, в котором сравнивались два различных метода лечения и оценивались несколько конечных точек, включая все возможные нежелательные явления, частичный и полный ответ на НС, а также удвоение уровня креатинина в сыворотке, ТХБП или смерть. При медиане наблюдения в 40 месяцев РТХ имел значительно меньше побочных эффектов, чем стероид-циклофосфамид (63 против 172, р.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Однако некоторые вопросы остаются нерешенными, особенно в отношении более эффективных режимов дозирования, долгосрочной безопасности и эффективности или стратегий для пациентов, которые не реагируют на РТК. Мониторинг антител к PLA2R может позволить обеспечить более персонализированное лечение и схемы с более низкими дозами, при этом RTX будет вводиться на основе количества B-клеток и уровней антител к PLA2R, чтобы уменьшить побочные эффекты и затраты. В настоящее время наиболее разумным вариантом является индивидуализация лечения РТК в зависимости от течения заболевания каждого пациента. К сожалению, до 40% пациентов не реагируют на ритуксимаб; кроме того, могут возникнуть реакции гиперчувствительности или синдром сывороточной болезни. Поэтому были разработаны новые анти-CD20-препараты, а именно офатумумаб (OFA) и обинутузумаб (OBI). Первое представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с CD20 в другом сайте, чем ритуксимаб, а также способно связываться с C1q посредством цитотоксичности, опосредованной комплементом. OBI, с другой стороны, представляет собой еще одно моноклональное антитело, которое, как и OFA, распознает эпитоп, отличный от RTX, но в дополнение к механизмам, опосредованным комплементом, оно также использует лизосомо-зависимый, антитело-опосредованный и фагоцитоз-зависимый механизм цитотоксичности. Наконец, ИОБ также может вызвать массовое истощение В-клеток в селезенке и лимфатических узлах. Хотя текущие данные об использовании OFA получены из отчетов о клинических случаях, в двух исследованиях OFA оценивается его использование при ЗН.

8. Новые способы лечения мембранозной нефропатии

Иммуносупрессивное лечение может быть связано с серьезными и потенциально смертельными побочными эффектами. Кроме того, 20–30% пациентов не отвечают полностью или частично на лечение. Если эффективность не может быть достигнута после двух или более линий лечения, можно рассмотреть альтернативные методы лечения.

Результаты исследований относительно использования адренокортикотропного гормона (АКТГ) противоречивы. В 2005 году Берг и Арнадоттир опубликовали результаты 15 пациентов с ЗН и НС, у которых была достигнута полная ремиссия, и 14 из них сохранили ремиссию в течение периода наблюдения в 14-30 месяцев. В 2006 году Понтичелли и др. обнаружили, что не было существенной разницы между пациентами с НС и МН, получавшими схему Понтичелли и АКТГ соответственно. С другой стороны, проспективное открытое когортное исследование, опубликованное Ван де Логтом в 2015 году, показало, что по сравнению с циклофосфамидом его эффективность была ниже и наблюдались некоторые нежелательные явления. В 2019 году Каундал и др. опубликовали исследование 11 пациентов, которые ранее не реагировали на иммуносупрессивную терапию и/или РТК. Среди 11 пациентов у 4 была полная ремиссия, а у 2 — частичная ремиссия, которая сохранялась в течение 16 месяцев. Среди нежелательных явлений, которые привели к прекращению лечения, у 2 пациентов отмечалось скопление жидкости и одышка. В каждом случае побочные эффекты АКТГ считаются такими же, как и у стероидов, только в меньшей степени. Однако из-за недостаточности доказательств использования АКТГ необходимы дополнительные данные. Кроме того, механизм его действия неясен, но он может быть связан с рецептором меланокортина 1 (MCR-1), который локализуется совместно с синаптофизином в подоцитах.

Белимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое ингибирует фактор активации B-клеток (BAFF) и в настоящее время используется для лечения волчаночного нефрита. В 2020 году Barret и соавт. опубликовали открытое проспективное индивидуальное исследование с участием 14 пациентов, в котором 11 пациентов прекратили исследование, 8 пациентов достигли частичного ответа и 1 пациент достиг полного ответа. Поскольку РТХ повышает уровень BAFF, было запланировано исследование комбинированной терапии; в частности, в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании РТХ сравнится с РТХ + белимумаб у 124 пациентов с НМ.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ плазматические клетки обычно обнаруживаются в костном мозге и почках во время воспаления и играют важную роль у пациентов, не реагирующих на лечение. к CD19- и агентам, истощающим CD20-, таким как RTX. Бортезомиб вызывает истощение плазматических клеток и в настоящее время используется при лечении множественной миеломы. На сегодняшний день данные о применении бортезомиба для лечения ЗН поступают только из отчетов о клинических случаях, но результаты обнадеживают. Другие препараты, нацеленные на CD38-, которые могут играть роль в лечении ЗН, включают даратумумаб и фелзартамаб. Первый еще не изучался в таких условиях, и данные получены только из одного отчета о случае, а второй, как ожидается, покажет результаты испытаний в 2024 году.

Лектины и другие сигнальные пути играют важную роль в патогенезе МН, а комплемент-таргетная терапия станет частью лечения МН. В настоящее время существует только одно исследование ингибирования комплемента MN, а именно ингибитора расщепления C5 экулизумаба. Однако это исследование так и не было опубликовано из-за отрицательных результатов, хотя, как многие отмечали, доза и продолжительность этого лечения были ниже, чем те, которые использовались при других заболеваниях. Другие молекулы, которые могут дать важные результаты в будущем, включают ингибиторы фактора B иптакопан и пегцетакоплан, которые нацелены на C3 и C3b соответственно, и ингибитор MASP нарсоплимаб. Поскольку ингибирование комплемента связано с серьезными инфекциями, вызванными инкапсулированными микроорганизмами, во всех случаях необходимы вакцинация и профилактика против менингококков и пневмококков. Наконец, данные об использовании плазмафереза ​​и иммуноадсорбции получены из серий случаев или отчетов о случаях у пациентов в критическом состоянии.

Как цистанхе лечит заболевание почек?

Цистанхе— это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения различных заболеваний, в том числепочкаболезнь. Его получают из высушенных стеблейЦистанхепустыня, растение, произрастающее в пустынях Китая и Монголии. Основными активными компонентами цистанхе являютсяфенилэтаноидгликозиды, эхинакозид, иактеозид, которые, как было обнаружено, оказывают благотворное влияние на здоровье почек.

Заболевание почек, также известное как заболевание почек, относится к состоянию, при котором почки не функционируют должным образом. Это может привести к накоплению отходов и токсинов в организме, что приводит к различным симптомам и осложнениям. Цистанхе может помочь в лечении заболеваний почек посредством нескольких механизмов.

Во-первых, было обнаружено, что цистанхе обладает мочегонными свойствами, что означает, что она может увеличить выработку мочи и помочь выводить отходы из организма. Это может помочь снизить нагрузку на почки и предотвратить накопление токсинов. Способствуя диурезу, цистанхе может также помочь снизить высокое кровяное давление, частое осложнение заболеваний почек.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает антиоксидантным действием. Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между выработкой свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в прогрессировании заболевания почек. Они помогают нейтрализовать свободные радикалы и уменьшить окислительный стресс, тем самым защищая почки от повреждения. Фенилэтаноидные гликозиды, обнаруженные в цистанхе, особенно эффективны в удалении свободных радикалов и ингибировании перекисного окисления липидов.

Кроме того, было обнаружено, что цистанхе оказывает противовоспалительное действие. Воспаление является еще одним ключевым фактором в развитии и прогрессировании заболевания почек. Противовоспалительные свойства цистанхе помогают снизить выработку провоспалительных цитокинов и ингибировать активацию обязательных путей воспаления, тем самым облегчая воспаление в почках.

Кроме того, было показано, что цистанхе обладает иммуномодулирующим действием. При заболевании почек иммунная система может быть нарушена, что приводит к чрезмерному воспалению и повреждению тканей. Цистанхе помогает регулировать иммунный ответ, модулируя выработку и активность иммунных клеток, таких как Т-клетки и макрофаги. Эта иммунная регуляция помогает уменьшить воспаление и предотвратить дальнейшее повреждение почек.

Более того, было обнаружено, что цистанхе улучшает функцию почек, способствуя регенерации клеток почечных трубок. Эпителиальные клетки почечных канальцев играют решающую роль в фильтрации и реабсорбции продуктов жизнедеятельности и электролитов. При заболевании почек эти клетки могут быть повреждены, что приводит к нарушению функции почек. Способность цистанхе способствовать регенерации этих клеток помогает восстановить правильную функцию почек и улучшить общее состояние почек.

Помимо прямого воздействия на почки, было обнаружено, что цистанхе оказывает благотворное влияние на другие органы и системы организма. Такой целостный подход к здоровью особенно важен при заболевании почек, поскольку это заболевание часто поражает несколько органов и систем. Было доказано, что че оказывает защитное действие на печень, сердце и кровеносные сосуды, которые обычно страдают от заболеваний почек. Способствуя здоровью этих органов, цистанхе помогает улучшить общую функцию почек и предотвратить дальнейшие осложнения.

В заключение отметим, что цистанхе — это традиционное китайское растительное лекарственное средство, которое веками использовалось для лечения заболеваний почек. Его активные компоненты обладают мочегонным, антиоксидантным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и регенеративным действием, что способствует улучшению функции почек и защите почек от дальнейшего повреждения. , цистанхе благотворно влияет на другие органы и системы, что делает его целостным подходом к лечению заболеваний почек.