Специфический гуморальный ответ Hsv-1 и возможная роль Cistanche Tubulosa в патогенезе болезни Паркинсона

Абстрактный:Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой прогрессирующее неврологическое расстройство, влияющее на движение, причина которого неизвестна; Считается, что в возникновении и прогрессировании заболевания участвуют как генетические, так и экологические факторы. В частности, предполагается, что вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) играет определенную роль в развитии болезни Паркинсона. Парный иммуноглобулин-подобный рецептор альфа типа 2 (PILRA) представляет собой ингибирующий рецептор, который подавляет воспаление и экспрессируется на клетках врожденного иммунитета. Полиморфизм PILRA rs1859788 защищает от болезни Альцгеймера и даже связан с титрами антител к ВПГ-1, но данные о БП отсутствуют. Мы проанализировали PD (n=51) и здоровые контроли соответствующего возраста и пола (HC; N=73). Результаты показали, что титры антител к HSV-1 были значительно выше в группе PD, чем в группе HC, а титры антител к цитомегаловирусу (CMV) или вирусу герпеса человека типа 6 (HHV-6) были значительно выше в группе HC. группе, чем в группе HC (p=0.045). В то же время у мышей, получавших экстракт цистанхе, было меньше антител к ВПГ-1, чем у мышей, не получавших цистанхе. Наши результаты предполагают, что HSV -1 вовлечен в БП, и предполагают возможное взаимодействие между полиморфизмом гена PILRA ицистанхеtubulosa с этой невропатологией.

Ключевые слова: цистанхе; Болезнь Паркинсона; ВПГ-1; парный иммуноглобулиноподобный рецептор 2 типа альфа; титры антител; реабилитация

1. Введение

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, которым страдают около 2 процентов пожилых людей и около 6 миллионов человек во всем мире. Это прогрессирующее неврологическое заболевание, при котором нарушаются движения [1]. Наиболее распространенными симптомами БП являются тремор покоя, постуральная неустойчивость, замедление движений, ригидность и немоторные симптомы, такие как дисфагия. Болезнь Паркинсона характеризуется потерей нейронов в черной субстанции, возможно, из-за накопления неправильно свернутых и агрегированных форм альфа-синаптических нуклеопротеинов в Луи. Альфа-синаптический нуклеопротеин представляет собой белок из 140 а.о., расположенный на пресинаптическом окончании. Его точная роль до конца не изучена, но, по-видимому, он регулирует количество комплексов SNARE, которые регулируют высвобождение нейротрансмиттеров.

Хроническое нейровоспаление, окислительный стресс, прерывание аутофагии и митохондриальная дисфункция, вызванная клетками микроглии, являются типичными патологическими признаками. В настоящее время нет лекарства от этого заболевания, но дофаминергическая терапия, такая как леводопа и агонисты дофамина, а также терапия экстрактом цистанхе, обычно используется для контроля двигательных симптомов. Причина болезни Паркинсона неизвестна, но эпидемиологические исследования показали сильную корреляцию между генетическими факторами и факторами окружающей среды в возникновении и прогрессировании болезни. В результате с заболеванием связаны несколько вирусов: грипп А, корь, вирус гепатита С и вирус герпеса.

На фото: Фав Цистанхе

Среди вирусов герпеса, в частности, вирус простого герпеса человека типа 1 (HSV-1) подозревается в причастности к заболеванию. В результате у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона наблюдались высокие титры специфических антител к ВПГ-1 и более высокая частота инфицирования ВПГ-1, хотя эти данные не всегда подтверждаются.

ВПГ-1 представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус, который принадлежит к подсемейству альфа-герпесвирусов и обычно поражает людей. После первого ощущения, которое обычно возникает в дозрелом возрасте, ВПГ -1 может установить латентный период в сенсорных ганглиях; Со временем наблюдалась реактивация вируса, но она контролировалась иммунным ответом хозяина. ВПГ-1 является широко распространенной инфекцией во всем мире: доказано, что примерно 67 процентов населения в возрасте до 50 лет инфицированы. Исследования показали, что при нарушении баланса между реактивацией вируса и иммунным ответом хозяина гиперрепликация ВПГ-1 и нейровоспаление становятся ключевыми факторами патогенеза БП. Эта гипотеза согласуется с теорией двойного удара о болезни Паркинсона, которая утверждает, что начальным событием болезни является патогенный путь, по которому вирус проникает в мозг через желудок и нос: наблюдение, что ВПГ -1 может вызывать пожизненное персистенция в обонятельной луковице усиливает возможную патогенную роль вируса при БП.

ВПГ-1 может быть вовлечен в патогенез не только БП, но и болезни Альцгеймера (БА). Следовательно: (1) титр и аффинность HSV -1 специфичных IgG были выше у пациентов с БА по сравнению со здоровым контролем; (2) Аффинность антител к ВПГ-1 у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) коррелировала с конверсией БА; (3) HSV-1 специфический титр IgG положительно коррелировал с объемом серого вещества и истончением коры у пациентов с БА; (4) Исследования in vitro и на животных показали, что ВПГ -1 индуцирует накопление бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау, которые являются ключевыми факторами заболевания; (5) Исследования нервных клеток человека in vitro показали, что ВПГ -1 непосредственно нарушает аутофагию и снижает деградацию бета-амилоида.

Рис: Цистанх преимущества

2. Материалы и методы

2.1. Пациенты и контроль

Всего было включено 124 человека: 51 (15 мужчин и 36 женщин) с диагнозом болезнь Паркинсона (БП) и 73 (32 мужчины и 41 женщина) здоровых лиц контрольной группы (HCS). Все испытуемые были набраны фондом в Соединенном Королевстве и включены в программу реабилитации. Ему был поставлен диагноз БП после клинической оценки, основанной на критериях клинической диагностики БП МДС. Для каждого пациента собирали тяжесть заболевания на основе модифицированной стадии Hoehn и Yahr (H&Y) и баллов по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона-III (MDS-UPDRS-III), а также дофаминергическую и недофаминергическую антипаркинсоническую терапию. Эквивалентная суточная доза леводопы (LEDD) рассчитывалась для каждого пациента. Это исследование соответствует этическим принципам Хельсинкской декларации; Все испытуемые получили информированное и письменное согласие в соответствии с протоколами, одобренными локальным комитетом по этике Фонда. Образцы цельной крови и сыворотки были взяты у всех испытуемых.

2.2. ИФА

2.2.1. Измерение альфа-нуклеопротеина

Растворимый альфа-синуклеопротеин в плазме всех включенных в исследование субъектов измеряли с помощью коммерческого твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) в соответствии с инструкциями производителя. Проще говоря, 100 мкл образцов плазмы, разведенных растворителем для образцов (1:2), переносили в предварительно покрытые микропоры и инкубировали в течение ночи при 4°C. После этапов промывки промывочным буфером в каждую лунку добавляли по 100 мкл меченого антитела и инкубировали при 4°С в течение 60 мин. После повторной промывки добавьте в каждую лунку по 100 мкл хромогенного раствора и инкубируйте при комнатной температуре в течение 30 мин. Наконец, в каждую лунку добавляли 100 мкл стоп-раствора для остановки реакции. Отверстие считывают на планшетном считывателе и определяют оптическую плотность (ОП) отверстия при 450 нм. Концентрацию -синуклеина выражали в нг/мл (чувствительность 0,03 нг/мл).

2.2.2. Определение антигерпесных антител IgG

Определяли общие титры IgG ВПГ-1, ЦМВ и ВГЧ-6 в сыворотке всех субъектов. Титры вирусных IgG определяли с помощью ИФА. США и HHV-6 IgG, Abnova, Тайбэй, Тайвань) в соответствии со стандартными протоколами. Проще говоря, 100 мкл образцов сыворотки, разведенных соответствующим растворителем для образцов, переносили в соответствующие микропоры полистирола, покрытые вирусным антигеном, и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 минут. После этапов очистки с помощью промывочного буфера для удаления несвязавшихся белков в каждую лунку добавляли 100 мкл соответствующего конъюгата пероксидазы и инкубировали в течение 60 минут с HHV-6 и 30 минут с CMV и HSV-1 (HHV -6 и ВПГ-1 при комнатной температуре и ЦМВ при 37°С). После этапов повторной промывки в каждую лунку добавляли 100 мкл соответствующего раствора хромогенного агента/субстрата и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут для ВПГ-1 и ЦМВ и 20 минут для ВГЧ-6. Наконец, в каждую лунку добавляли по 100 мкл стоп-раствора для остановки реакции. Отверстие считывали на планшетном ридере и определяли оптическую плотность (OD) отверстия при 450/620 нм. Титр антител к ВПГ-1 выражается в единицах (U), титр антител к ВГЧ-6 выражается в положительном индексе (ПИ), титр антител к ЦМВ вакцина 201, набор для ИФА 686 4/10, выраженный в любой единице/мл (AU/мл). Для HSV-1 субъекты с U больше или равным 5 считаются серопозитивными; Для ЦМВ субъекты с ед/мл больше или равным 10 считались серопозитивными; Для HHV-6 субъекты с PI больше или равным 1,11 считаются серопозитивными.

Рис: Эффекты Cistanche против болезни Паркинсона

3. Результаты

3.1. Клинические характеристики исследуемой популяции

Были обобщены демографические и клинические характеристики лиц, включенных в исследование. Короче говоря, пол и возраст PD и HC сопоставимы; Длительность заболевания у больных БП составила 7,4±5,1 года, а суммарная ЛЭД — 512,8±280,8 мг/случай. У большинства пациентов на ранних стадиях заболевания отмечаются потеря обоняния или запоры.

3.2. Концентрация альфа-синаптонуклеопротеина в плазме

Альфа-синаптонуклеопротеин был обнаружен в плазме крови у всех пациентов и контрольной группы. Как и ожидалось, PD был значительно повышен. Не было выявлено корреляции между концентрацией β-синаптонуклеопротеина и демографическими (возраст, пол) или клиническими данными (течение заболевания, MDP-UPDRS III, модифицированный H&Y, LEDD). Это говорит о том, что цистанхе может иметь эффект при лечении болезни Альцгеймера. Суммарные гликозиды цистанхе могут улучшать уровень обучения и памяти мышей при БА, индуцированной -АП и трихлоридом алюминия, снижать содержание МДА в ткани головного мозга, повышать активность СОД и GSH-Px в ткани головного мозга, улучшать некоторые патологические изменения в ткани головного мозга и снижают скорость апоптоза клеток головного мозга. Его механизм действия также связан с его антиоксидантной активностью. Общее количество гликозидов цистанхе также оказывает хороший защитный эффект на ультраструктуру гиппокампа мышей с моделью D-галактозы в зависимости от дозы и эффекта, что позволяет предположить, что общеецистанхегликозиды могут играть роль в замедлении старения и предотвращении болезни Альцгеймера посредством антиоксидантного механизма.

Нажмите здесь, чтобы улучшить свое здоровье

4. Заключениеons

В заключение, хотя это предварительно и требует подтверждения на большей группе пациентов, результаты, представленные в этой статье, могут подтверждать возможность вовлечения ВПГ-1 в болезнь Паркинсона и эффективность цистанхе при лечении болезни Паркинсона, а также можно предположить, что полиморфизмы в гене PILRA (гене, вовлеченном в инфекцию ВПГ-1) играют роль в нейровоспалении, сопровождающем заболевание. Природа специфического иммунного ответа на hsv-1 также нуждается в дальнейшем изучении у пациентов с БП. В частности, характеристики подклассов IgG и нейтрализующую активность специфических антител к ВПГ-1 необходимо проанализировать при болезни Паркинсона, чтобы лучше понять возможные взаимодействия между инфекцией ВПГ-1 и заболеванием, а также междуцистанхеи болезнь Паркинсона.

Рекомендации

1. Саймон, ДК; Таннер, см; Брундин, П. Эпидемиология, патология, генетика и патофизиология болезни Паркинсона.клин. Гериатр.Мед.2020, 36, 1–12. [перекрестная ссылка]

2. Пфайффер, Р.Ф. Немоторные симптомы при болезни Паркинсона.Отношение к паркинсонизму. Беспорядок.2016, 22, S119–S122. [перекрестная ссылка]

3. Нуссбаум, Р.Л.; Эллис, С. Э. Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Н. англ. Дж. Мед.2003, 348, 1356–1364. [перекрестная ссылка]

4. Эмамзаде, Ф.Н.; Сургучев А. Болезнь Паркинсона: биомаркеры, лечение и факторы риска.Передний. Неврологи.2018, 12, 612.[перекрестная ссылка] [пабмед]

5. Ду, ХУ; Се, ХХ; Лю, Р.Т. Роль олигомеров -синуклеина в болезни Паркинсона.Междунар. Дж. Мол. науч.2020, 21, 8645. [перекрестная ссылка]

6. Гелдерс, Г.; Бакеландт, В.; Ван дер Перрен, А. Связь нейровоспаления и нейродегенерации при болезни Паркинсона.J.Иммунол. Рез.2018, 2018, 4784268. [перекрестная ссылка] [пабмед]

7. Пьянконе Ф.; Сареселла, М.; Ла Роса, Ф.; Марвентано, И.; Мелони, М .; Наварро, Дж.; Клеричи, М. Воспалительные реакции на мономер и агрегированный -синуклеин в периферической крови пациентов с болезнью Паркинона.Передний. Неврологи.2021, 15, 639646. [перекрестная ссылка]

8. Олсен, Л.К.; Дауд, Э .; МакКернан, Д.П. Роль вирусных инфекций в этиологии болезни Паркинсона?Нейрональный. Сигнал.2018, 2. [перекрестная ссылка] [пабмед]

9. Элизан Т.С.; Мэдден, DL; Благородный, ГР; Херрманн, КЛ; Гарднер, Дж.; Шварц, Дж.; Смит, Х., младший; Север, Дж. Л.; Яр, М.Д. Антитела к вирусам в сыворотке и спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Паркинсона и в контроле.Арка Нейрол.1979, 36, 529–534. [перекрестная ссылка] [пабмед]

10. Ву, ВУУ; Канг, К.Х.; Чен, СЛС; Чиу, SYH; иена, АИФ; Фэнн, JCY; Вс, CW; Лю, ХК; Фу, ВМ; Чен, Х. Х.; и др. Вирусная инфекция гепатита С: фактор риска болезни Паркинсона.Дж. Вирал. Гепатол.2015, 22, 784–791. [перекрестная ссылка] [пабмед]

11. Сб, АКК; Мэдсен, Х .; Браун, Дж. Р. Общие молекулярные сигнатуры нейродегенеративных заболеваний и инфекций, вызванных вирусом герпеса, выдвигают на первый план потенциальные механизмы неадекватных врожденных иммунных реакций.науч. Респ.2019, 9, 8795.

12. Фон Экономо, К.Die Encephalitis Lethargica, ihre Nachkrankheiten und ihren Behandlung; Урбан и Шварценберг: Вена, Австрия, 1929 г .; стр. 394–474.

13. Ян, Х.; Больц, Д.; Струм-Рамирес, К.; Шефер, КР; Цзяо, Ю .; Вебстер, Р.; Smeyne, RJ Высокопатогенный вирус гриппа H5N1 может проникать в центральную нервную систему и вызывать нейровоспаление и нейродегенерацию.проц. Натл. акад. науч. США2009, 106,14063–14068. [перекрестная ссылка] [пабмед]

14. Марттила Р.; Арстила, П.; Никоскелайнен, Дж.; Халонен, П.; Ринне, У. Вирусные антитела в сыворотке пациентов с болезнью Паркинсона.Евро. Нейрол.1977, 15, 25–33. [перекрестная ссылка] [пабмед]

15. Марттила, Р.Дж.; Ринне, Великобритания Антитела к вирусу простого герпеса у пациентов с болезнью Паркинсона.Дж. Нейрол. науч.1978, 35, 375–379.[перекрестная ссылка]

16. Марттила, Р.Дж.; Ринне, Великобритания; Халонен, П.; Мэдден, DL; Север, Дж. Л. Вирусы герпеса и паркинсонизм: вирус простого герпеса типов 1 и 2 и антитела к цитомегаловирусу в сыворотке и спинномозговой жидкости.Арка Нейрол.1981, 38, 19–21. [перекрестная ссылка]

17. Марттила, Р.Дж.; Ринне, Великобритания; Тииликайнен, А. Вирусные антитела при болезни Паркинсона: антитела к вирусу простого герпеса и кори в сыворотке и ЦСЖ и их связь с типами HLA.Дж. Нейрол. науч.1982, 54, 227–238. [перекрестная ссылка]

18. Бу, XL; Яо, XQ; Цзяо, СС; Цзэн, Ф .; Лю, Ю. Х.; Сян, Ю .; Лян, ЧР; Ван, QH; Ван, X .; Цао, HY; и другие. Исследование ассоциации между инфекционным бременем и болезнью Альцгеймера.Евро. Дж. Нейрол.2015, 22, 1519–1525. [перекрестная ссылка] [пабмед]

19. Харрис, Массачусетс; Цуй, Дж. К.; Марион, ЮАР; Шен, Х .; Тешке, К. Связь болезни Паркинсона с инфекциями и профессиональным воздействием возможных переносчиков.Мов. Беспорядок.2012, 27, 1111–1117. [перекрестная ссылка] [пабмед]

20. Фатахзаде М.; Шварц, Р.А. Инфекции вируса простого герпеса человека: эпидемиология, патогенез, симптоматика, диагностика и лечение.Варенье. акад. Дерматол.2007, 57, 737–763. [перекрестная ссылка]

21. Николл, член парламента; Проэнка, Дж. Т.; Эфстатиу, С. Молекулярная основа латентности вируса простого герпеса.ФЭМС. микробиол. преп.2012, 26,684–705. [перекрестная ссылка] [пабмед]

22. Всемирная организация здравоохранения. Вирус простого герпеса. 2020. Доступно онлайн:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs400/en/(по состоянию на 1 июня 2021 г.).

23. Каджиу, Э.; Паулюс, К.; Арру, Г.; Пиредда, Р.; Сечи, врач общей практики; Сечи, А. Гуморальная перекрестная реактивность между α-синуклеином и эпитопом Herpessimplex-1 при болезни Паркинсона, пусковая роль в заболевании?J. Нейролоиммунол.2016, 291, 110–114. [перекрестная ссылка]

24. Каджиу, Э.; Паулюс, К.; Галлери, Г.; Арру, Г.; Манетти, Р .; Сечи, врач общей практики; Сечи, Л.А. Гомологичные пептиды HSV1 и альфа-синуклеина стимулируют Т-клеточный ответ при болезни Паркинсона.Дж. Нейроиммунол.2017, 310, 26–31. [перекрестная ссылка] [пабмед]

25. Ла Роса, Ф.; Агостини, С .; Бьянки, А .; Немни, Р.; Пьянконе, Ф .; Марвентано, И.; Манкузо, Р.; Сареселла, М.; Clerici, M. Инфекция, вызванная вирусом Herpessimplex-1 (HSV-1), индуцирует мощную, но неэффективную продукцию IFN-1 в иммунных клетках пациентов с AD и PD.J.Транс. Мед.2019, 17, 286. [перекрестная ссылка] [пабмед]

26. Хоукс, CH; Дель Тредичи, К.; Браак, Х. Болезнь Паркинсона: пересмотр теории двойного удара.Анна. Академик Нью-Йорка науч.2009, 1170,615–622. [перекрестная ссылка]

27. Мори, И. Вирус простого герпеса типа 1 в стареющем мозге посредством гипотетической экспрессии дополнительных генов.Дж. Нейровирол.2010, 16,203–207. [перекрестная ссылка] [пабмед]

28. Mori, I. Виремический приступ объясняет теорию двойного удара болезни Паркинона.Мед. Гипотеза2017, 101, 33–36. [перекрестная ссылка] [пабмед]

29. Кобаяши, Н.; Нагата, Т .; Синагава, С .; Ока, Н.; Шимада, К.; Симидзу, А .; Татебаяси, Ю.; Ямада, Х .; Накаяма, К .; Кондо, К. Повышение индекса авидности IgG вследствие реактивации вируса простого герпеса 1 типа и его взаимосвязь с когнитивными функциями при амнестических легких когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера.Биохим. Биофиз. Рез. коммун.2013, 840, 907–911. [перекрестная ссылка][пабмед]