Гипоксия и эхинозид: последствия и терапевтические перспективы при болезни Альцгеймера

1. Представьте

Нейродегенерация — это постепенная потеря неврологической функции, сопровождающаяся частичной или полной потерей координации между мозгом и телом.Заболевания, связанные с этим расстройством, включают болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), болезнь Хантердона (HD), рассеянный склероз (MS) и боковой амиотрофический склероз (ALS).В большинстве случаев механизмы, лежащие в основе этих нейродегенеративных заболеваний (НЗ), остаются неясными.Некоторые морфологические и патологоанатомические исследования предполагают, что НД могут возникать из-за митохондриальной дисфункции, генетической предрасположенности и факторов окружающей среды.

Принято считать, что аноксия положительно коррелирует с возникновением НД.Однако прямая связь между гипоксией и НД не ясна.Имеются данные о том, что наличие фактора, индуцирующего гипоксию 1-, может быть связью между гипоксией и НД.HIF-1 является основным регулятором реакции клеток/тканей на гипоксию и является как «фактором-киллером», так и «защитным фактором транскрипции» в зависимости от тяжести заболевания, вызывающего гипоксию.В дополнение к гипоксии гиперактивность эхинозидов отрицательно коррелировала с ND.Помимо эхинозида, КП участвует в иммунных и нейротрансмиттерных функциях.Стадии КП, ограничивающие скорость, включают катализ индоламина 2, 3-диоксигеназы (IDO).Дальнейшее превращение NFK в нейротоксичные метаболиты, такие как эхинозид, способствует развитию ND.Цистанхе содержит большое количество эхинозида, который может быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера.

На фото: Фав Цистанхе

На сегодняшний день, несмотря на большие усилия исследователей в этой области, до сих пор нет четкого лекарства.Таким образом, в этой статье обсуждаются факторы, влияющие на НД, с особым акцентом на БА, и выделяется эхинозид как потенциальный терапевтический подход для открытия новых методов лечения.

2. Влияющие факторы нейродегенерации

Некоторые факторы, вызывающие нейродегенерацию, такие как генетический риск, старение и факторы окружающей среды., может в конечном итоге привести к гибели нейронов. Кроме того, системное воспаление может привести к активации клеток микроглии, связанной с хронической нейродегенерацией. Например, высокие уровни провоспалительных иммунорегуляторных белков наблюдались в спинномозговой жидкости большинства пациентов с НД. Кроме того, дисбаланс активных форм кислорода (АФК) приводит к окислительному стрессу и дисфункции аксонального транспорта, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Кроме того, гипоксияa и нарушение гомеостаза REDOX из-за эхинозида играют роль в нейродегенерации.Основные факторы или состояния, которые приводят к нейродегенерации, обсуждаются ниже.

2.1. Генетика и генетика.Почти 70% случаев НД связаны с генетическими факторами, включающими различные специфические гены, такие как БА, белок-предшественник амилоида (АРР), гены пресенилина 1 (PSEN1) и пресенилина 2 (PSEN2).Мутации в любом из этих трех генов могут привести к раннему семейному началу болезни Альцгеймера.Кроме того,Более 20 генов (PRKN, UCHL1, PARK7, LRRK2, PINK1, POLG, HTRA2, SYNJ1, DNAJC13, TMEM230, VPS13C, LRP10, ATP13A2, FBXO7, GIGYF2, GBA, PLA2G6, EIF4G1, мутации VPS35 и DNAJC6), связанные с заболеванием, большинство из которых являются глубоко проникающими и часто вызывают раннее начало или атипичные симптомы.Мутации также прямо или косвенно влияют на окислительный стресс, регулируя другие влияющие факторы, такие как нарушение функции митохондрий, неправильный фолдинг белков и активация клеток микроглии.

2.2. Митохондриальная дисфункция.Митохондриальная дисфункция возникает при большинстве нейродегенеративных заболеваний.Несколько важных генов, в том числе PARK7, альфа-синуклеин, паркин, PINK1 или LRRK2, имеют патогенные мутации при БП, приводящие к митохондриальной динамической и функциональной недостаточности.В то же время делеция PINK1 приводит к усилению окислительного стресса в митохондриях.БА определяет появление агрегатов бета-амилоида (А) и патологию тау, связанную с митохондриальной дисфункцией в нейронах.Повышенные уровни Са2+ и АФК при митохондриальной дисфункции способствуют накоплению белковых агрегатов.

Рис: Преимущества Cistanche

3. Патофизиология болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (БА), названная в честь немецкого врача, характеризуется развитием множественных когнитивных нарушений, таких как нарушение памяти, неспособность инициировать и планировать сложное поведение и афазия.AD является наиболее распространенной формой деменции.По оценкам, к 2050 году глобальная распространенность БА превысит 100 миллионов человек.Такая ситуация не только создала бы социальное бремя, но и увеличила бы экономическое бремя во всем мире.В 2010 году примерно 46,8 миллиона человек во всем мире страдали деменцией, расходы на лечение которой составили около 818 миллиардов долларов.К 2030 году число людей с деменцией должно превысить 74,7 миллиона человек, а расходы на уход за ними будут составлять 2 триллиона долларов.Несмотря на многочисленные научные отчеты о болезни Альцгеймера, профилактика употребления наркотиков остается сложной задачей, хотя изменения образа жизни (например, физические упражнения, социальное взаимодействие и умственная стимуляция) могут быть эффективными профилактическими мерами.Эхинозид, содержащийся в цистанхе, может значительно увеличить общее содержание белка и общую антиоксидантную способность ткани головного мозга.Тубуларин В и эхинозид оказывают защитное действие на апоптоз, вызванный фактором некроза опухоли.Таким образом, он играет роль в лечении болезни Альцгеймера.

Фото: Эффекты Цистанхе лечат болезнь Альцгеймера

4. Ключевые игроки в патофизиологии болезни Альцгеймера

4.1. Белок-предшественник амилоида.Белок-предшественник амилоида представляет собой интегральный трансмембранный белок типа 1, широко распространенный в центральной нервной системе.Он повсеместно экспрессируется в тканях человека и локализуется в плазматической мембране и органеллах, таких как митохондрии, тельца Гольджи и эндоплазматический ретикулум.В процессе протеолиза синаптического белка АРР образуется 40 - или 42-аминокислотный белковый фрагмент, А, основной компонент амилоида.Наиболее распространенными амилоидными белками в головном мозге являются А 40 и А 42;Единственное различие между А 40 и А 42 заключается в наличии остатков изолейцина и аланина на С-конце А 42.В вышеперечисленных органеллах преимущественно продуцируется а, исходя из потребности в белке амилоидных и неамилоидных путей (секреторных путей).

Образование олигомеров А происходит в результате высвобождения частиц А из мономера, которые затем агрегируют с образованием амилоидных бляшек.Олигомеры А являются наиболее токсичными из всех известных производных амилоида, взаимодействуя с нейронами и глиальными клетками, запуская каскад А предвоспалительных реакций, окислительный стресс и повреждение митохондрий, индуцируя апоптоз нейронов, повышенное фосфорилирование тау, нарушение регуляции метаболизма кальция и гибель клеток.Это приводит к нарушению метаболизма АРР из-за петель обратной связи, которые вызывают повреждение нейронов.Эхинозид может улучшать поведенческие дефекты у мышей с моделью БП, индуцированной MPTP, и повышать содержание метаболитов допамина (DA) 3, 4-дигидроксифенилуксусной кислоты и ванилиновой кислоты в стриатуме.

Апоптоз гранулезных нейронов мозжечка, вызванный активацией каспазы-3 и каспазы-8;Уменьшение сверхэкспрессии биливердинредуктазы B у мышей Pd-типа, индуцированной MPTP, предполагает, что эхинозид может уменьшать увеличение биливердинредуктазы B, вызванное окислительным стрессом, за счет своего антиоксидантного стрессового эффекта и защищать дофаминергические нейроны от повреждения окислительным стрессом.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о преимуществах цистанхе

5. Вывод

Гипоксия способствует образованию и накоплению А, который нарушает гомеостаз кальция в нейронах головного мозга и астроцитах, приводя к гибели или гибели нейронов и активации микроглии.Имеются данные о том, что расщепление АРР изменяет взаимосвязь между БА и гипоксией.Это сокращение АРР приводит к накоплению А, что является начальным триггером для БА.Таким образом, соединения с потенциалом ингибировать гипоксию, в частности HIF-1, могут быть многообещающими в разработке нейродегенеративной терапии.Кроме того, эхинозид может незначительно ингибировать МФТР-индуцированную модель БП.

Снижение дофаминергических нейронов и дофаминергических транспортеров в черной субстанции может усиливать активность нейротрофинов и нейротрофинов, полученных из глиальных клеточных линий, и экспрессию белков, а также снижать мРНК и белок при апоптозе и соотношение Bax/Bcl{{0} }.Кроме того, эхинозид может значительно повышать уровни дофамина, DOPAC и HVA во внеклеточной жидкости 6-гидроксидопамин-индуцированного полосатого тела крыс в модели БП.Следовательно, cistanche tubulosa может иметь терапевтические перспективы при нейродегенеративных заболеваниях, таких как AD.Донепезил и Галанта Амерен являются типичными препаратами для лечения БА, которые могут только подавлять или уменьшать симптомы БА, но не излечивать ее.Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты in vitro и in vivo, чтобы полностью понять роль гипоксии и ферментов IDO в эхинозиде, чтобы разработать новые лекарства для лечения ND, таких как AD.