Пневмония хозяина с ослабленным иммунитетом: определения и критерии диагностики

Абстрактный

Пневмония налагает значительное клиническое бремя на людей с иммунодефицитными состояниями. Миллионы людей живут с ослабленным иммунитетом из-за цитотоксических методов лечения рака, биологической терапии, трансплантации органов, наследственных и приобретенных иммунодефицитов и других иммунных нарушений. Несмотря на широкую осведомленность врачей о том, что эти пациенты подвергаются повышенному риску развития инфекционной пневмонии, люди с ослабленным иммунитетом часто исключаются из клинических руководств по пневмонии и испытаний лечения. Отсутствие общепринятого определения пневмонии у хозяина с ослабленным иммунитетом представляет собой значительный пробел в знаниях, который затрудняет последовательное клиническое лечение и исследования инфекционной пневмонии в этих уязвимых группах населения. Чтобы восполнить этот пробел, Американское торакальное общество организовало семинар, участники которого имели опыт в области легочных заболеваний, инфекционных заболеваний, иммунологии, генетики и лабораторной медицины, чтобы определить сущность пневмонии у хозяина с ослабленным иммунитетом и ее диагностические критерии.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ключевые слова: пневмония; хозяин с ослабленным иммунитетом; иммуносупрессия; диагноз

Обзор

Пневмония налагает значительное клиническое бремя на людей с иммунодефицитными состояниями из-за цитотоксического лечения, биологической терапии, трансплантации органов, наследственных и приобретенных иммунодефицитов и других иммунных нарушений. Отсутствие общепринятого определения пневмонии хозяина с ослабленным иммунитетом (ICHP) является существенным пробелом в знаниях, который затрудняет последовательное клиническое лечение и исследования инфекционной пневмонии в этих уязвимых группах населения. Чтобы устранить этот пробел, ATS (Американское торакальное общество) организовало семинар, участники которого имели опыт в области легочных заболеваний, инфекционных заболеваний, иммунологии, генетики и лабораторной медицины, чтобы определить сущность ICHP и его диагностические критерии. Наши выводы включают следующее:

ИКГП определяется как инфекционная пневмония, возникающая у человека с количественным или функциональным нарушением иммунной защиты хозяина.

Диагностические критерии ИКГП включают клиническое подозрение на легочную инфекцию с соответствующими клиническими признаками и симптомами или без них, а также рентгенологические признаки нового или ухудшающегося легочного инфильтрата.

Введение

Пневмония является важной причиной заболеваемости и смертности для всех групп населения, но она непропорционально поражает людей с нарушенным иммунитетом различной этиологии. Помимо пациентов, проходящих терапию, подавляющую костный мозг, для лечения злокачественных новообразований, миллионы людей принимают иммунодепрессанты и таргетные биологические препараты для контроля аутоиммунных и воспалительных заболеваний (1). Почти всем реципиентам трансплантатов твердых органов (SOT) требуется пожизненная иммуносупрессия для предотвращения отторжения аллотрансплантата (2). В 2020 году более 37 миллионов человек во всем мире жили с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), при этом ежегодно диагностировалось 1,5 миллиона новых ВИЧ-инфекций (3). Наследственные иммунодефициты, хотя и менее распространены, чем нарушения иммунитета, связанные с лечением, также подвергают пациентов риску инфекций. У хозяев с ослабленным иммунитетом (ICH) может развиться пневмония из-за необычных патогенов, которые трудно лечить, а также из-за распространенных патогенов, таких как Streptococcus pneumoniae или коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), которые могут привести к более тяжелому заболеванию. результаты (4–7). Несмотря на общее признание бремени пневмонии при ВМК, сущность ИКГП остается плохо определенной. Рекомендации по лечению внебольничной пневмонии (ВП) явно исключают пациентов с ослабленным иммунитетом из-за гетерогенности основных иммунодефицитных состояний, трудностей в диагностике из-за атипичных проявлений, а также широкого спектра условно-патогенных микроорганизмов, которые затрудняют эмпирические подходы к лечению (8). Только недавно был рассмотрен подход к лечению ВП при ВМК, признав, что не существует единого мнения относительно того, кого следует считать человеком с ослабленным иммунитетом (9). Часто ВМК рассматриваются в широком смысле без признания гетерогенности и степени иммунных нарушений. На сегодняшний день не существует официально одобренного определения ICHP, которое могло бы служить руководством для оказания клинической помощи или служить основой для планирования интервенционных исследований. Отсутствие единого определения является существенным ограничением последовательной клинической помощи и стандартизированной идентификации пациентов для целевых интервенционных исследований. Для решения этих проблем был проведен семинар ATS с целью определения ICHP и разработки диагностических критериев для этого субъекта.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Формат и методы семинара

Участники семинара были приглашены на основе опыта в области легочных инфекций и групп населения с ослабленным иммунитетом, представляющих области легочной медицины, лабораторной медицины, инфекционных заболеваний, иммунологии, генетики и методологии исследований. Все участники были проверены на предмет конфликта интересов в соответствии с политикой ATS. Чтобы сфокусировать обсуждения на семинаре, за несколько недель до живого семинара всем участникам были проведены два раунда опроса Delphi, созданного сопредседателями (SEE, G.-SC и KC) в электронном виде (см. Приложение к данным). Это позволило сопредседателям определить, какие темы вызвали консенсус, а какие – разногласия. Первый раунд состоял из 34 вопросов, касающихся определения ICHP, включая группы пациентов и категории риска, диагностические критерии, включающие микробиологию и радиологию, а также аспекты клинических исследований. Участники ответили на каждое утверждение Дельфи по шкале Лайкерта (полностью согласен/согласен/нейтрально/не согласен/полностью не согласен), при этом консенсус определялся как минимум 70% согласия ответов участников. Второй набор заявлений Delphi был создан на основе ответов на первый набор, что позволило уточнить области консенсуса. Области сильного консенсуса были сохранены в качестве начальных элементов формулировок определений, а области менее четкого согласия были включены в повестку дня живого семинара для обсуждения всей группой экспертов.

Живой семинар проводился 6–7 мая 2021 г. в форме видеоконференции, состоящей из двух частей. Первый день состоял из кратких презентаций, посвященных конкретным популяциям ICH, с целью концептуальной формулировки определения ICHP. Второй день был посвящен методам обнаружения патогенов для разработки диагностического алгоритма ИКГП. После живого семинара были проведены две последующие видеоконференции для достижения консенсуса по предложенным формулировкам определений. Эти заявления представляют собой не научно обоснованное руководство, а скорее консенсус экспертов. Краткое изложение презентаций семинара и консенсусные заявления представлены здесь.

Определение ИЧП

Чтобы получить определение ICHP, мы рассмотрели спектр популяций хозяев с ослабленным иммунитетом. Дискуссия сосредоточилась вокруг общих характеристик популяций пациентов, которые традиционно считаются иммунодефицитными, каких пациентов следует учитывать в этой рубрике и при каких клинических сценариях следует подозревать ИКГП. Дискуссию сформировали три ключевых вопроса: Каков дефект иммунной защиты хозяина? В отношении каких патогенов население с ослабленным иммунитетом подвергается повышенному риску? Существует ли количественный биомаркер, который коррелирует со степенью риска?

Популяции ICH

Реципиенты рака и трансплантации гемопоэтических клеток (HCT)

В исследованиях эффективности вакцин и острой дыхательной недостаточности (9–11) больных раком разделяют на общие категории, независимо от типа злокачественного новообразования или стадии заболевания. Однако, несмотря на то, что заболеваемость и смертность от ВП в целом повышены у онкологических больных, заболеваемость варьируется в зависимости от типа злокачественного новообразования и фазы лечения: у пациентов с раком легких наблюдается 21-кратное увеличение пневмонии по сравнению с 1.{{ В 4} раза больше людей с раком молочной железы по сравнению с населением в целом (12). Пациенты с миелодиспластическими синдромами имеют больший риск развития пневмонии после индукционной химиотерапии, чем пациенты с острыми лейкозами, в основном из-за глубоких и стойких цитопений (13). Наиболее легко поддающимся количественной оценке иммунным дефектом в клинической практике у больных раком и получающих HCT является нейтропения, которая возникает на разных этапах цитотоксической химиотерапии при различных видах рака. Нейтропения также свойственна инфильтрирующим костный мозг болезненным процессам, таким как гематологические злокачественные новообразования. Глубина и продолжительность нейтропении определяют разную степень уязвимости к инфекциям в этих группах населения (14). Период нейтропении у большинства пациентов с солидными опухолями, получающих химиотерапию, короткий, часто менее 7 дней. Пациенты с острыми лейкозами и реципиенты HCT до приживления часто имеют нейтропению в течение более 10 дней, что подвергает их существенному риску ICHP. Выраженная нейтропения может возникать вместе или независимо от лимфопении, моноцитопении и гипогаммаглобулинемии, что еще больше увеличивает риск. Эти иммунные дефекты зависят от механизма действия применяемого лечения рака. Лимфопения также распространена у пациентов, проходящих цитотоксическое лечение рака. Хотя использование абсолютного количества лимфоцитов для стратификации риска заражения четко не определено, его можно использовать для определения необходимости профилактики пневмоцистной пневмонии (15) или для определения вероятности вирусной пневмонии (16–19).

Новые методы лечения рака, особенно те, которые используют внутреннюю иммунную активность против раковых клеток, привели к появлению новых ятрогенных иммунных нарушений. У пациентов, получающих Т-клеточную терапию химерными антигенными рецепторами, первоначальная кондиционирующая нейтропения является кратковременной, тогда как внеопухолевая гипогаммаглобулинемия может быть хронической, увеличивая риск рецидивирующих синопульмональных инфекций (20). Пациенты с лимфоидными злокачественными новообразованиями (а также аутоиммунными заболеваниями и другими состояниями), получающие анти-CD20-терапию, такую ​​как ритуксимаб, имеют особенно плохой ответ В-клеток на вакцинацию даже спустя более 12 месяцев после получения терапии (21). Другие механизмы нарушения иммунитета у пациентов с раком включают воздействие кортикостероидов и другой иммуносупрессивной терапии для лечения реакции «трансплантат против хозяина» или пневмонита, вызванного ингибитором контрольной точки. Пациенты с раком, у которых количество нейтрофилов восстанавливается после цитотоксической терапии, не относятся к группе высокого риска инфекций (14); в результате кумулятивной миелосупрессивной терапии все еще могут сохраняться стойкие лейкоцитарно-опосредованные дефекты, а риск пневмонии часто остается повышенным из-за других состояний, таких как нарушение эпителиального барьера (например, мукозит), плохое питание и структурное заболевание легких (22).

ВИЧ в эпоху антиретровирусной терапии (АРТ)

В 1997 году появление АРТ превратило ВИЧ в хроническое заболевание и резко снизило смертность от оппортунистических легочных инфекций, таких как пневмоцистная пневмония (23, 24). Люди с ВИЧ (ЛЖВ) (особенно те, кто не получает эффективной АРТ) остаются уязвимыми к различным оппортунистическим инфекциям легких в зависимости от количества Т-клеток CD41 (25). Количество клеток CD4 является наиболее легко поддающимся количественной оценке иммунным дефектом у ЛЖВ, при этом риск развития многих оппортунистических инфекций резко возрастает, как только количество клеток CD4 падает ниже 200 клеток/мкл. Риск бактериальной пневмонии также увеличивается при уменьшении количества клеток CD4. Однако даже пациенты, получающие АРТ, с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией и нормальным количеством CD4, имеют значительные нарушения иммунной системы (26) и повышенный риск развития неоппортунистической бактериальной пневмонии, вызванной такими микроорганизмами, как Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus и Klebsiella. пневмонии (27). У ЛЖВ с количеством CD4 выше 500 клеток/мкл риск развития пневмонии, вызванной S. pneumoniae, и инвазивной пневмококковой инфекции увеличивается в пять раз по сравнению с населением в целом (28, 29). Кроме того, эпидемия ВИЧ способствовала значительному возобновлению глобальной заболеваемости микобактериями туберкулеза, а ЛЖВ по-прежнему подвергаются высокому риску заболевания туберкулезом даже при наличии соответствующей АРТ и сохраненном количестве клеток CD4 (30). Таким образом, хотя количество клеток CD4 является признанным маркером иммунодефицита, ряд других иммунных дефектов, включая количественные и качественные аномалии B-клеток, которые приводят к нарушению выработки патоген-специфических антител, аномалиям функции или количества нейтрофилов, аномалиям альвеолярных макрофагов функции, а также изменения мукоцилиарной функции и растворимых защитных молекул в респираторных секретах также повышают риск легочных инфекций у ЛЖВ (31).

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Хроническая иммуносупрессия и новые биологические препараты

Хроническое применение кортикостероидов, пожалуй, является наиболее распространенной причиной ятрогенного подавления иммунитета. Кортикостероиды остаются терапией первой линии при различных аутоиммунных заболеваниях, воспалительных состояниях, раке, отторжении SOT и реакции «трансплантат против хозяина». Механизмы иммуносупрессии включают подавление провоспалительных цитокинов и хемокинов и ослабление функции нескольких типов иммунных клеток, особенно макрофагов и Т-клеток (32). Это подвергает пациентов повышенному риску ряда инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, инвазивный аспергиллез, а также типичные причины ВП (33–35), хотя этот риск зависит от дозы. Повышенный риск обычно возникает при приеме как минимум 20 мг эквивалента преднизолона ежедневно в течение более 2–4 недель (36); более низкие дозы (т.е. 10 мг/сут), принимаемые в течение длительного времени, также могут повышать риск (5). Лица, принимающие новые биологические препараты для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, предсказуемо восприимчивы к пневмонии из-за нарушения как миелоидного, так и Т- и В-клеточного ответвлений иммунного ответа (37). Блокада TNFα (фактора некроза опухоли-а), который регулирует реакцию макрофагов и Т-клеток на образование микобактерий и гранулем, увеличивает восприимчивость к туберкулезу (ТБ) (38, 39) и, реже, к другим гранулематозным инфекциям, включая эндемические грибковые инфекции (38, 39) 40). Растет использование блокаторов TNFα, включая этанерцепт и инфликсимаб (41); следовательно, число случаев туберкулеза, зарегистрированных при их использовании, может увеличиваться в эндемичных районах даже при наличии скрининга на латентную туберкулезную инфекцию (42, 43). Ингибиторы IL-6 (интерлейкина 6) и таргетные низкомолекулярные ингибиторы, такие как ингибиторы киназы JAK, связаны с более высоким риском туберкулеза (44–48). Агенты, истощающие В-клетки, и костимуляторная терапия Т-клеток (абатацепт) несут меньший риск. Другие блокаторы цитокинов (анти-IL-12/IL-23, анти-IL-23 и анти-IL-17) также предупреждают о туберкулезе, но повышенный риск туберкулеза на сегодняшний день не продемонстрирован (49, 50 ). Однако можно ожидать увеличения заболеваемости туберкулезом по мере накопления опыта применения новых препаратов. Дополнительный риск возрастает при использовании биологических препаратов на фоне других факторов риска, включая диабет, курение сигарет, пожилой возраст и одновременное применение других иммунодепрессантов (51).

СОТ

С увеличением количества процедур SOT, выполняемых во всем мире, популяция трансплантатов, подверженных риску пневмонии, продолжает расширяться. Риск пневмонии является динамичным и зависит от времени, прошедшего после трансплантации, и общего состояния иммуносупрессии, которое зависит от характера индукционного и поддерживающего иммуносупрессивного режима, сопутствующих заболеваний и эпидемиологического воздействия (52). Поскольку реципиенты SOT обычно принимают несколько иммунодепрессантов одновременно, они подвергаются повышенному риску развития пневмонии из-за условно-патогенных микроорганизмов, а также тех, которые обычно выявляются у иммунокомпетентных хозяев. У реципиентов СОТ наблюдаются непропорциональные дефекты клеточного иммунитета, что предрасполагает их к вирусным, грибковым и микобактериальным легочным инфекциям. Реципиенты трансплантата легких подвергаются наибольшему риску пневмонии среди реципиентов SOT с высокой смертностью, особенно в первый год после трансплантации (53). Некоторые респираторные патогены, а именно внебольничные респираторные вирусы, связаны с повышенным риском дисфункции легочного аллотрансплантата и хронического отторжения (54).

Врожденные ошибки иммунитета

Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой гетерогенную группу заболеваний, вызванных врожденными нарушениями иммунитета (ИЭИ) или специфическими генетическими мутациями, которые приводят к восприимчивости к инфекциям, аутоиммунным заболеваниям, аллергиям, недостаточности костного мозга и злокачественным новообразованиям (55). Грибковая пневмония, возникающая у внешне здоровых людей, привела к открытию одногенного ИЭИ и пониманию механизмов защиты хозяина (56). Зародышевые варианты генов, участвующих в окислительном взрыве при полимеризации цитоскелета/актина, передаче сигналов цитокинов, передаче сигналов рецепторов лектина С-типа или других факторах транскрипции, лежат в основе многих синдромов ПИД, таких как хроническая гранулематозная болезнь (например, CYBB/gp91phox [X-связанный] и NCF1/p47phox [аутосомно-рецессивный, AR]), синдром Вискотта-Олдрича (WAS/WASP [X-связанный]), синдром гипер-IgE (например, IL6ST/gp130 [аутосомно-рецессивный (AR) или аутосомно-доминантный ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), и это лишь некоторые из них (57). Эти варианты генов с потерей или усилением функции приводят к нарушению функции иммунных клеток и/или функции эпителиальных клеток легких, предрасполагая людей к тяжелым вирусным, бактериальным, диссеминированным микобактериальным и грибковым инфекциям. Кроме того, приобретенные антицитокиновые аутоантитела представляют собой важный и расширяющийся набор имитаторов ПИД, которые направлены против таких мишеней, как IFNg (интерферон g) (чувствительность микобактерий), IFNa (чувствительность к тяжелому коронавирусному заболеванию [COVID-19]), и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) (чувствительность к криптококкам и Nocardia) (58, 59).

Краткое содержание

Был достигнут широкий консенсус в отношении того, что ICH — это человек с количественным или функциональным иммунным нарушением, и поэтому определение ICHP должно быть привязано к хозяину с идентифицируемым иммунным дефектом. Комиссия признала, что клиническая характеристика реакции хозяина и его функциональных нарушений ограничивается неточными показателями (например, количеством лейкоцитов и воздействием иммунодепрессантов). Поддающийся количественной оценке иммунный дефект может быть возможен при некоторых состояниях, таких как ВИЧ, при которых иммунный статус хотя бы частично отражается количеством клеток CD4. Однако экстраполяция этих маркеров на другие болезненные состояния не обязательно является оправданной, точной или прогностической. У некоторых людей может отсутствовать поддающийся количественной оценке иммунный дефект с помощью доступных в настоящее время лабораторных анализов, но при этом иметь функциональный иммунодефицит, например, у людей, постоянно принимающих кортикостероиды, или у людей с хронической гранулематозной болезнью. Другие люди, такие как реципиенты SOT и HCT, подвергаются воздействию различных иммунодепрессантов и иммуномодулирующих агентов, которые вызывают различные и перекрывающиеся эффекты на врожденные, клеточные и гуморальные ветви иммунной системы, которые меняются со временем (60). Метод измерения общего состояния иммуносупрессии, предложенный для SOT (61), должен быть исследован и проверен на других популяциях ICH. Доступные косвенные маркеры иммунного состояния могут включать концентрации лекарств в сыворотке, количество циркулирующих иммунных клеток (CD3, CD4, CD8 и естественных киллеров), растворимые маркеры (Ig, C3, MLB и sCD30) и маркеры функции Т-клеток. . В отсутствие уникальных биомаркеров риск пневмонии при ВМК лучше всего оценивать с помощью многофакторного подхода, который учитывает различные иммунные и клинические факторы в динамическом режиме (62). Учитывая все эти элементы, группа экспертов одобрила следующие заявления.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Консенсусное определение

ИКГП — это инфекционная пневмония, возникающая у человека с количественным или функциональным нарушением иммунной защиты хозяина.

Поясняющее заявление 1. Нарушение иммунной защиты хозяина представляет собой системный процесс, который приводит к нарушению обнаружения, уничтожения и/или уничтожения патогенов. Таким образом, определение ICHP основано на хозяине, а не на идентификации патогена. Нарушения иммунной защиты хозяина включают врожденные, клеточные и гуморальные иммунные механизмы (таблица 1).

Поясняющее заявление 2: На момент заражения наблюдается нарушение иммунной защиты хозяина. Временное нарушение иммунной функции, которое может возникнуть при тяжелом сепсисе, недостаточно для того, чтобы считать пациента изначально иммунодефицитом. Пациентов, у которых в анамнезе имеются иммунодефицитные состояния, которые разрешились, не следует рассматривать как ВМК. Например, пациенты с раком без продолжающейся лейкопении, лимфопении, дефектов иммуноглобулина или недавнего приема иммунодепрессантов больше не имеют ослабленного иммунитета. Сюда входят пациенты с солидными злокачественными новообразованиями, которые получали только местную терапию, такую ​​как хирургическая резекция или органоспецифическая лучевая терапия.

Уточняющее заявление 3: Системные состояния с известными метаболическими эффектами на иммунную функцию следует рассматривать как сопутствующие заболевания, а не состояния, определяющие иммунодефицит. Эти состояния включают диабет и хроническую дисфункцию печени. Лица пожилого возраста, хотя и имеют повышенный риск развития пневмонии, не будут считаться ВМК в соответствии с предлагаемым определением, поскольку повышенная восприимчивость к пневмонии не является синонимом иммунодефицита.

Поясняющее положение 4. Механические и структурные заболевания легких, повышающие риск развития пневмонии, не включены в данное определение ICHP. К ним относятся состояния, приводящие к рецидивирующей аспирации, обширной обструкции дыхательных путей, несистемным причинам бронхоэктазов, хронической обструктивной болезни легких или другим хроническим заболеваниям легких. Хотя эти состояния добавляют дополнительный риск развития пневмонии, они не являются системными иммунными дефектами.

Уточняющее заявление 5: Нарушение иммунной защиты хозяина увеличивает риск возникновения у человека более частых или тяжелых заболеваний, вызванных распространенными в обществе патогенами. В этом заявлении признается, что ВП при ВМК с типичными микроорганизмами, такими как S. pneumoniae, может проявляться более частыми, тяжелыми, длительными или рецидивирующими проявлениями по сравнению с иммунокомпетентными людьми.

Уточняющее заявление 6: Нарушение иммунной защиты хозяина увеличивает риск развития пневмонии из-за необычных или условно-патогенных микроорганизмов. ВМК восприимчивы к более широкому спектру легочных инфекций, чем население в целом.

Уточняющее заявление 7: ВМК с пневмонией требует рассмотрения дополнительных диагностических и/или альтернативных терапевтических стратегий помимо тех, которые рекомендованы в руководствах по пневмонии, ориентированных на общую популяцию пациентов. Оппортунистические и мультиорганные инфекции могут возникать при нарушении иммунной защиты хозяина; следовательно, выявление конкретной этиологии важно при рассмотрении эмпирического охвата пациентов с ВМК на основании основного иммунного нарушения.

Таблица 1. Типы системных дефектов защиты организма и предлагаемая оценка

Определение диагностических критериев ICHP

Определение ИКГП основано на клиническом диагнозе пневмонии и факторах хозяина, а не на инфекционной этиологии. Однако идентификация патогена имеет центральное значение для надлежащего ведения ИКГП. Точно так же, как мы признаем, что определение ICHP ограничено отсутствием универсальных маркеров иммунной дисфункции хозяина, диагностические критерии ICHP осложняются ограничениями в диагностических инструментах. Вторая часть семинара была посвящена диагностическим критериям ИКГП. Обсуждение последних рекомендаций, клинической диагностики и доступных в настоящее время диагностических технологий идентификации возбудителей сопровождается предлагаемым диагностическим алгоритмом и поясняющими положениями.

Современные диагностические подходы

Клинический диагноз пневмонии: уроки, извлеченные из госпитальной пневмонии (ВАП)/вентиляторной пневмонии (ВАП) иРекомендации CAP

Группа, написавшая рекомендации HAP/VAP 2016 (63, 64) и CAP 2019 (8), ранее сталкивалась с проблемами, которые повлияли на наш нынешний подход к формулированию рекомендаций по диагностике ICHP. Все три клинические организации имеют общие черты: обширная тематика, гетерогенная популяция пациентов и относительная нехватка доказательств высокого качества. Эксперты по рекомендациям HAP/VAP и CAP полагали, что ранее принятое клиническое определение пневмонии, которое требует совместимости клинических признаков и симптомов с рентгенологическими признаками нового или ухудшающегося легочного инфильтрата, хотя явно не является на 100% чувствительным или специфичным, было клинически полезным на прикроватный и общепринятый. Другими словами, любые диагностические критерии или определения, основанные на результатах тестов, недоступных на момент принятия первоначального клинического решения, будут иметь ограниченное применение для клинической помощи. Поэтому мы использовали эту схему в качестве основы для определения клинического диагноза пневмонии у пациентов с ВМК, как подробно описано ниже, признавая, что в этой популяции могут отсутствовать типичные клинические признаки, такие как лихорадка или лейкоцитоз.

Таблица 2. Доступные диагностические тесты на основе образцов бронхоальвеолярного лаважа для оценки пневмонии у хозяина с ослабленным иммунитетом

Культурозависимая идентификация патогенов в ICHP

Методы, основанные на росте микробов, специфичны для обнаружения большинства клинически встречающихся патогенов, хотя чувствительность варьируется в зависимости от клинического сценария. Идентификация бактериального патогена с характером чувствительности к противомикробным препаратам может быть установлена ​​при наличии микробного роста. Тем не менее, остается несколько серьезных проблем, связанных с подходами, основанными на культуре. Отчетность ведется медленно, что требует частого применения эмпирических противомикробных препаратов при ICHP. Плесневые инфекции представляют собой особую проблему у пациентов с ВМК, когда необходимо диагностическое подтверждение для оптимизации терапии и предотвращения токсичности эмпирических противогрибковых препаратов. К сожалению, темпы роста плесени низкие, а наша способность восстанавливать плесени, такие как виды Aspergillus, Scedosporium и различные мукормицеты, составляет менее 10% (65–67). Спрос на образцы бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) растет, отчасти из-за внедрения новых диагностических методов (таблица 2), что налагает дополнительную нагрузку, риск для пациента и дополнительное время для сбора данных.

Культуронезависимая идентификация патогенов в ICHP

В последнее десятилетие наблюдался быстрый рост культурально-независимой диагностики респираторных патогенов. К ним относятся повсеместное тестирование методом обратной транскрипции и количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) на SARS-CoV-2, широкие мультиплексные панели для образцов верхних и нижних дыхательных путей, а также ДНК, не содержащая плазматических клеток, для образцов нижних дыхательных путей. Хотя это технически не молекулярные тесты, иммуноферментные тесты на антигены для Legionella pneumophilia и эндемичных грибов представляют собой независимые от культуры анализы, которые можно проводить на образцах мочи или БАЛ. Эти тесты предлагают более быстрое время выполнения и большую чувствительность, чем респираторные культуры. Их использование продемонстрировало широкий спектр патогенов, вызывающих ВМКП, включая Pneumocystis, а также отсутствие сезонности респираторных вирусов (68) и долговременное выделение вирусных нуклеиновых кислот, часто наблюдаемое при ВМК (69). До пандемии COVID-19 новые мультиплексные панели нижних дыхательных путей предлагали широкомасштабное тестирование более 24 объектов за время менее 90-минуты вместе с количественным определением обнаруженных патогенов (70); COVID-19 еще больше ускорил доступность высокопроизводительной молекулярной диагностики. Неудивительно, что эти панели часто обнаруживают больше патогенов, чем обычные культуральные подходы (71). Однако эти инструменты не охватывают грибы, цитомегаловирус и несколько важных бактериальных патогенов при ВМК, таких как Nocardia, Actinomyces и Stenotropomonas (72).

Метагеномика и будущие подходы к ICHP

Существующее клиническое определение пневмонии является синдромальным и неспецифичным. Многообещающей диагностической стратегией идентификации патогенов при ИКГП является включение метагеномных и метатранскриптомных методов, при которых ДНК или РНК из респираторных образцов извлекается, секвенируется (с ПЦР-амплификацией или без нее), классифицируется и интерпретируется. Преимущество этого подхода состоит в том, что он таксономически агностичен: он способен идентифицировать патогены независимо от их филогении (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные). Быстрое обнаружение генов устойчивости может помочь в выборе противомикробных препаратов быстрее, чем тестирование устойчивости на основе культуры. Недавние достижения в секвенировании нанопор сделали возможным секвенирование в реальном времени по требованию, а ранние исследования, подтверждающие принцип работы, продемонстрировали его потенциал для выявления респираторных патогенов в течение нескольких часов после отбора проб (73, 74). Более того, метатранскриптомика в реальном времени может предоставить клиницистам богатую и многомерную характеристику реакции хозяина и его нарушений. Однако клиническая реализация может быть сложной из-за характеристик обнаружения, требований биоинформатики и проблем с возмещением расходов (75). Более того, повышенная чувствительность методов, основанных на секвенировании, стирает различия между патогенами, колонизаторами, комменсалами и контаминантами, поскольку обнаружение типичных патогенов в образцах из дыхательных путей не обязательно означает острую инфекцию. Культуральные подходы к идентификации микробов часто слишком медленны и нечувствительны, чтобы обеспечить своевременную таргетную антимикробную терапию, что приводит к необходимости использования эмпирических схем лечения. Методы на основе ПЦР более быстрые, но требуют заранее определенной цели для идентификации; даже широкая мультиплексная панель не может охватить весь спектр патогенов в ICHP. Метагеномика может стать следующим рубежом в понимании взаимодействия патоген-хозяин, но клиническое применение требует дальнейших исследований. Принимая во внимание эти ограничения, группа экспертов разработала клинически практичный диагностический алгоритм ИКГП, который учитывает разнообразие клинических проявлений и широкую дифференциацию патогенов из-за основных механизмов нарушения реакции хозяина и доступных в настоящее время диагностических методов.

Таблица 3. Условно-патогенные микроорганизмы в легких, которые должны указывать на иммунный дефект хозяина (если еще не известно, что это хозяин с ослабленным иммунитетом)

Таблица 3. (Продолжение)

Заявление о консенсусе

Диагноз ИКГП требует клинического подозрения на легочную инфекцию с соответствующими клиническими признаками и симптомами или без них, а также с рентгенологическими признаками нового или ухудшающегося легочного инфильтрата. Из-за многочисленных потенциальных дефектов хозяина и патогенов, которые могут проявляться как ICHP, комиссия решила, что формальные диагностические критерии ICHP лучше всего представить в виде алгоритма. Как показано на рисунке 1, у хозяина с известным иммунным дефектом диагноз ИКГП дополнительно определяется совместимой клинической картиной, возможной идентификацией возбудителя и исключением конкурирующих причин клинических, микробиологических и рентгенологических проявлений. На рисунке 2 представлен альтернативный диагностический алгоритм ИКГП, направленный на пациентов без ранее известных иммунных дефектов, у которых имеются признаки пневмонии, вызванной необычным или условно-патогенным патогеном, что повышает вероятность ИКГП.

Уточняющее заявление 1. Клинические проявления пневмонии при ВМК часто атипичны; поэтому признаки и симптомы пневмонии не требуются. Однако для постановки диагноза ИКГП необходимо наличие рентгенологических данных об инфекции нижних дыхательных путей. Классические признаки и симптомы, характерные для инфекции легких, включают впервые возникший кашель, лихорадку, лейкоцитоз, гипоксемию, одышку, плевритную боль в груди и шумы бронхиального дыхания. Эти признаки и симптомы не всегда присутствуют при ВМК, даже если присутствуют рентгенологические помутнения, указывающие на пневмонию. Например, инвазивный аспергиллез легких у реципиента HCT, принимающего кортикостероиды по поводу реакции «трансплантат против хозяина», может протекать бессимптомно, при этом заболевание легких выявляется случайно при компьютерной томографии органов грудной клетки. И наоборот, у человека с ВМК с сопоставимыми симптомами может быть высокая клиническая подозрительность на пневмонию, но при рутинной рентгенографии грудной клетки может быть мало данных. Это должно побудить к дополнительному обследованию с помощью компьютерной томографии грудной клетки. Учитывая множественные нелегочные причины инфекции и воспаления в ВМК, для диагностики ВЧГ должны присутствовать данные, соответствующие инфекции при визуализации.

Уточняющее положение 2. Хотя рентгенологические отклонения необходимы для диагностики инфекционной пневмонии, не все рентгенологические данные свидетельствуют об инфекции. Популяции ВМК также подвержены риску возникновения различных неинфекционных легочных заболеваний, которые необходимо отличать от инфекционной пневмонии. Например, дифференциальный диагноз узлов в легких у пациента с ревматоидным артритом, принимающего этанерцепт, включает ревматоидные узелки и злокачественные новообразования, а также туберкулез и эндемические грибковые заболевания.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Уточняющее положение 3: Диагностика ВГП не требует выявления возбудителя, особенно если нет совместимого альтернативного неинфекционного диагноза. Своевременное выявление этиологии ИКГП не всегда возможно, но не должно откладывать эмпирическую терапию, если срочное лечение диктуется клинической ситуацией. Хотя был достигнут широкий консенсус в отношении того, что диагноз ИКГП не требует обнаружения причинного микроорганизма, необходимо предпринять согласованные усилия для идентификации конкретного патогена с помощью доступных культурально-зависимых и независимых методов, учитывая широкую дифференциацию ИКГП и последствия для лечения. Это часто включает бронхоскопию с БАЛ и/или трансбронхиальную биопсию для оценки типичных и условно-патогенных микроорганизмов, а также альтернативных неинфекционных диагнозов (Таблица 2). Уточняющее заявление 4: Идентификация условно-патогенного микроорганизма в легких должна побудить к оценке основного иммунного дефекта хозяина (рис. 2 и таблица 3). Обнаружение необычного патогена у внешне нормального хозяина может указывать на основной иммунный дефект. Примеры включают случай инвазивного аспергиллеза без очевидных факторов риска, который может побудить к расследованию ВЗОМТ из-за врожденных ошибок иммунитета. Пневмоцистная пневмония у человека без ятрогенной иммуносупрессии должна стать поводом для обследования на ВИЧ-инфекцию или ВЗОМТ. Если на фоне такой пневмонии обнаруживается иммунный дефект, то диагностируют ИХП.

Рисунок 1. Диагностические критерии и алгоритм пневмонии у хозяина с известным иммунным дефектом. Клинические признаки и симптомы включают лихорадку, кашель, выделение мокроты, а также гипоксемию, что требует проведения обследования с помощью визуализации органов грудной клетки. У человека с ослабленным иммунитетом инфильтраты легких могут быть не выявлены при рентгенологическом исследовании грудной клетки, и для их обнаружения может потребоваться компьютерная томография. Следует отметить, что у людей с ослабленным иммунитетом могут быть сопутствующие и множественные инфекционные и неинфекционные этиологии легочных инфильтратов (например, вирусная пневмония, инвазивный аспергиллез и застойная сердечная недостаточность). ICH=хозяева с ослабленным иммунитетом.

Рисунок 2. Диагностические критерии и алгоритм пневмонии у хозяина без известного иммунного дефекта. В этом случае у пациента с рентгенологическими инфильтратами выявляют условно-патогенный возбудитель. Нарушение иммунитета также можно заподозрить при необычной рентгенологической картине, указывающей на оппортунистическую инфекцию (например, кистозные поражения как проявление пневмоцистной пневмонии). ICH=хозяева с ослабленным иммунитетом.

Выводы

Использование предлагаемого определения ВМКП и диагностических алгоритмов имеет двоякую задачу: во-первых, предоставить клиницистам концептуальную основу для распознавания и диагностики пневмонии при ВМК; во-вторых, обеспечить согласованные критерии для включения ВМК в клинические исследования и интервенционные исследования. По общему мнению, мы привязываем определение ICHP к наличию нарушения иммунной защиты хозяина, которое предшествует инфекционной пневмонии. Определения ICH и ICHP будут развиваться по мере дальнейшего понимания иммунитета. Мы подчеркнули необходимость выявления дополнительных количественных биомаркеров и составных показателей иммунных нарушений, которые более точно отражают состояние иммунодефицита человека. Иммунофенотипирование популяций ICHP и корреляция с проявлениями заболевания и бременем патогенов позволят провести стратификацию риска ICHP, которую можно будет применить в клинике. Разработка более чувствительных методов обнаружения патогенов, таких как метагеномика, наряду с клиническим иммунофенотипированием, улучшит диагностические и терапевтические подходы и поможет улучшить наше понимание ИКГП. ICH представляют собой уязвимую и недостаточно обслуживаемую группу населения, помощь которой выиграет от более четких определений и дальнейших исследований.

Рекомендации

1 Харпас Р., Даль Р.М., Дулинг К.Л. Распространенность иммуносупрессии среди взрослых в США, 2013 г. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Пилч Н.А., Боуман Л.Дж., Табер Дж.Д. Тенденции иммуносупрессии при трансплантации твердых органов: будущее индивидуализации, мониторинга и управления. Фармакотерапия 2021;41:119–131.

3 ЮНЭЙДС. Информационный бюллетень по глобальной статистике ВИЧ и СПИДа. 2022 г. [по состоянию на 29 сентября 2022 г.]. Доступно по адресу: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Йок Л.Х., Ли Дж.М., Кранц Э.М., Моррис Дж., Маркиз С., Бхаттачария П. и др. Клинико-вирусологическая характеристика и исходы коронавирусной болезни 2019 года в онкологическом центре. Открытый форум Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Уорд Д., Горц С., Томсон Эрнст М., Андерсен Н.Н., Кьер С.К., Халлас Дж. и др. Влияние иммунодепрессантов на прогноз инфекции SARS CoV-2. Эур Респир J 2022;59:2100769.

6 Соуза Д., Хусто И., Домингес А., Манзур А., Искьердо С., Руис Л. и др. Внебольничная пневмония у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом: заболеваемость, возбудители и исход. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 187–192.

7 Ди Паскуале М.Ф., Сотджиу Г., Граменья А., Радованович Д., Терранео С., Рейес Л.Ф. и др.; Следователи ГЛИМПа. Распространенность и этиология внебольничной пневмонии у пациентов с ослабленным иммунитетом. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Метлей Дж.П., Уотерер Г.В., Лонг А.С., Ансуэто А., Брозек Дж., Крозерс К. и др. Диагностика и лечение взрослых с внебольничной пневмонией. Официальное руководство по клинической практике Американского торакального общества и Американского общества инфекционистов. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Рамирес Дж.А., Мушер Д.М., Эванс С.Е., Дела Круз С., Кротерс К.А., Хейдж К.А. и др. Лечение внебольничной пневмонии у взрослых с ослабленным иммунитетом: консенсусное заявление относительно первоначальных стратегий. Сундук 2020;158:1896–1911.

10 Хьюз К., Миддлтон Д.Б., Новолк М.П., ​​Баласубрамани Г.К., Мартин Э.Т., Гаглани М. и др.; Исследователи исследования HAIVEN. Эффективность вакцины против гриппа для предотвращения лабораторно подтвержденных госпитализаций по поводу гриппа у взрослых с ослабленным иммунитетом. Клин Infect Dis 2021; 73:е4353–е4360.

11 Азулай Э., Рассел Л., Ван де Лоу А., Метакса В., Бауэр П., Повоа П. и др.; Девять-я следователи. Диагностика тяжелых респираторных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Медицина интенсивной терапии 2020;46:298–314.

12 Шмедт Н., Хойер О.Д., Хакл Д., Сато Р., Тейлакер К. Бремя внебольничной пневмонии, предрасполагающие факторы и затраты на здравоохранение у больных раком. BMC Health Serv Res 2019; 19:30.

13 Гарсия Дж.Б., Лей Х., Вирда В., Кортес Дж.Э., Дики Б.Ф., Эванс С.Е. и др. Пневмония во время индукционной химиотерапии ремиссии у больных острым лейкозом. Энн Ам Торак Soc 2013; 10: 432–440.

14 Национальная комплексная онкологическая сеть. Рекомендации Национальной комплексной онкологической сети, версия 2.0.2020. 2020 г. [по состоянию на 29 сентября 2022 г.]. Доступно по адресу: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines Detail?category=3&id=1457.

15 Уильямс К.М., Ан К.В., Чен М., Алжурф М.Д., Агву А.Л., Чен А.Р. и др. Заболеваемость, смертность и сроки пневмонии Pneumocystis jiroveci после трансплантации гемопоэтических клеток: анализ CIBMTR. Трансплантация костного мозга 2016; 51: 573–580.

16 Шах Д.П., Гантоджи С.С., Ариза-Эредиа Э.Дж., Шах Дж.Н., Эль Таум К.К., Шах П.К. и др. Индекс оценки иммунодефицита для прогнозирования плохих результатов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток с инфекциями RSV. Кровь 2014;123:3263–3268.

17 Чемали Р.Ф., Ханмод С.С., Ратод Д.Б., Гантоджи С.С., Цзян Й., Доши А. и др. Характеристика и исходы инфекций, вызванных вирусом парагриппа, у 200 больных лейкемией или реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 2012;119:2738–2745. [Викторина, с. 2969.]

18 Мартино Р., Поррас Р.П., Рабелла Н., Уильямс Дж.В., Рамила Э., Маргалл Н. и др. Проспективное изучение частоты, клинических особенностей и исходов симптоматических инфекций верхних и нижних дыхательных путей, вызванных респираторными вирусами, у взрослых реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток при гематологических злокачественных новообразованиях. Биол. Трансплантация костного мозга 2005; 11: 781–796.

19 Сео С., Гули Т.А., Кайперс Дж.М., Стедник З., Джером К.Р., Энглунд Дж.А. и др. Метапневмовирусные инфекции человека после трансплантации гемопоэтических клеток: факторы, связанные с прогрессированием заболевания. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Кампури Э., Валти К.С., Готье Дж., Хилл Дж.А. Управление гипогаммаглобулинемией у пациентов, получающих CAR-T-клеточную терапию: ключевые моменты для клиницистов. Эксперт преподобный Гематол 2022; 15: 305–320.

21 Ито И., Хонда А., Курокава М. Вакцина мРНК COVID-19 у пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями или терапией антителами против CD20: систематический обзор и метаанализ. Clin Лимфома Миелома Лейк 2022;22:e691–e707.

22 Вонг Дж.Л., Эванс С.Э. Бактериальная пневмония у больных раком: новые факторы риска и лечение. Clin Chest Med 2017; 38: 263–277.

23 Афесса Б., Грин В., Цзяо Дж., Фредерик В. Легочные осложнения ВИЧ-инфекции: результаты вскрытия. Чест 1998; 113: 1225–1229.

24 Грабб Дж.Р., Мурман А.С., Бейкер Р.К., Мазур Х. Меняющийся спектр легочных заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию. СПИД 2006;20:1095–1107.

25 Криббс С.К., Кротерс К., Моррис А. Патогенез заболеваний легких, связанных с ВИЧ: иммунитет, инфекция и воспаление. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Стайтие Б.С., Эгеа Э.Э., Гвидо Д.М. Легочная врожденная иммунная дисфункция при вирусе иммунодефицита человека. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563–567.

27 Зифодья Дж.С., Кротерс К. Лечение бактериальной пневмонии у людей, живущих с ВИЧ. Эксперт преподобный Respir Med 2019; 13: 771–786.

28 Гарг С., Ким Л., Уитакер М., О'Халлоран А., Каммингс С., Холстейн Р. и др. Уровень госпитализации и характеристики пациентов, госпитализированных с лабораторно подтвержденным коронавирусным заболеванием 2019-COVID-19, 14 штатов, март 1-30, 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Гарсия Гарридо Х.М., Мак АМР, Вит ФВНМ, Вонг ГВМ, Кнол М.Дж., Воллаард А. и др. Заболеваемость и факторы риска инвазивной пневмококковой инфекции и внебольничной пневмонии у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, в странах с высоким уровнем дохода. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. «Установочная точка» ВИЧ и туберкулеза: как ВИЧ ухудшает реакцию альвеолярных макрофагов на туберкулез и создает основу для прогрессирования заболевания. Ретровирусология 2020;17:32.

31 Чарльз Т.П., Шеллито Дж.Е. Инфекция вируса иммунодефицита человека и защита организма хозяина в легких. Semin Respir Crit Care Med 2016; 37: 147–156. 32 Каин Д.В., Цидловски Дж.А. Иммунная регуляция глюкокортикоидами. Nat Rev Immunol 2017; 17: 233–247.

33 Леду М.П., ​​Гаффрой Б., Нивуа И., Симанд С., Хербрехт Р. Инвазивный легочный аспергиллез. Семин Респир Критический уход Med 2020; 41: 80–98.

34 Дельер С., Дюдуаньон Е., Фодиль С., Войку С., Колле М., Ойлик П.А. и др. Факторы риска, связанные с аспергиллезом легких,-19-ассоциированным с COVID, у пациентов отделения интенсивной терапии: французская многоцентровая ретроспективная когорта. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Алмирал Дж., Серра-Прат М., Болибар И., Балассо В. Факторы риска внебольничной пневмонии у взрослых: систематический обзор наблюдательных исследований. Дыхание 2017;94:299–311.

36 Юсеф Дж., Новосад С.А., Уинтроп К.Л. Риск заражения и безопасность применения кортикостероидов. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42: 157–76, ix–x.

37 Кин Дж., Бреснихан Б. Реактивация туберкулеза во время иммуносупрессивной терапии при ревматических заболеваниях: диагностические и терапевтические стратегии. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 443–449.

38 Гардам М.А., Кистоун Э.К., Мензис Р., Маннерс С., Скамен Э., Лонг Р. и др. Агенты против фактора некроза опухоли и риск туберкулеза: механизмы действия и клиническое лечение. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Кин Дж., Гершон С., Уайз Р.П., Мирабиле-Левенс Е., Кашница Дж., Швитерман В.Д. и др. Туберкулез связан с инфликсимабом, агентом, нейтрализующим фактор некроза опухоли альфа. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Бэддли Дж.В., Кантини Ф., Голетти Д., Гомес-Рейно Дж.Дж., Милонакис Э., Сан-Хуан Р. и др. Консенсусный документ исследовательской группы ESCMID по инфекциям у скомпрометированных хозяев (ESGICH) о безопасности таргетной и биологической терапии: взгляд на инфекционные заболевания (растворимые иммунные эффекторные молекулы [I]: агенты против фактора некроза опухоли-a). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Хэнли Дж.Г., Летбридж Л. Использование модифицирующих заболевание противоревматических препаратов, биологических препаратов и кортикостероидов у пожилых пациентов с ревматоидным артритом старше 20 лет. J Rheumatol 2021; 48: 977–984.

42 Миноцци С., Боновас С., Литрас Т., Пекораро В., Гонсалес-Лоренцо М., Бастиампиллай А.Дж. и др. Риск инфекций при использовании препаратов против TNF при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите: систематический обзор и метаанализ. Экспертное мнение Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Кантини Ф., Наннини С., Никколи Л., Янноне Ф., Делогу Г., Гарласки Г. и др.; САФЕБИО (Итальянская междисциплинарная рабочая группа по скринингу туберкулеза до и во время биологической терапии). Руководство по ведению больных латентной туберкулезной инфекцией, нуждающихся в биологической терапии, в клинической практике ревматологов и дерматологов. Аутоиммунная ред. 2015; 14: 503–509.

44 Уинтроп К.Л., Мариетт Х., Сильва Дж.Т., Бенаму Э., Калабрезе Л.Х., Думуск А. и др. Консенсусный документ исследовательской группы ESCMID по инфекциям у зараженных хозяев (ESGICH) о безопасности таргетной и биологической терапии: взгляд на инфекционные заболевания (растворимые иммунные эффекторные молекулы [II]: агенты, нацеленные на интерлейкины, иммуноглобулины и факторы комплемента). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Уинтроп К.Л., Харигай М., Дженовезе М.С., Линдси С., Такеучи Т., Флейшманн Р. и др. Инфекции в клинических исследованиях барицитиниба у пациентов с активным ревматоидным артритом. Энн Реум Дис 2020;79:1290–1297.

46 Уинтроп К.Л., Парк Ш., Гул А., Кардиель М.Х., Гомес-Рейно Дж.Дж., Танака Ю. и др. Туберкулез и другие оппортунистические инфекции у пациентов с ревматоидным артритом, получавших тофацитиниб. Энн Реум Дис 2016;75:1133–1138.

47 Койке Т., Харигай М., Инокума С., Исигуро Н., Рю Дж., Такеучи Т. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба: постмаркетинговое наблюдение за 7901 пациентом с ревматоидным артритом в Японии. J Rheumatol 2014; 41: 15–23.

48 Шифф М.Х., Кремер Дж.М., Ярайс А., Вернон Э., Айзекс Дж.Д., ван Волленховен Р.Ф. Комплексная безопасность в клинических исследованиях тоцилизумаба. Артрит Рес Тер 2011;13: R141.

49 Евангелатос Г., Кулури В., Илиопулос А., Фрагулис Г.Е. Туберкулез и таргетные синтетические или биологические БПВП, помимо ингибиторов фактора некроза опухоли. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Ногейра М., Уоррен Р.Б., Торрес Т. Риск реактивации туберкулеза при применении ингибиторов интерлейкина (IL)-17 и IL-23 во время псориаза для смены парадигмы. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35: 824–834.

51 Харигай М., Койке Р., Миясака Н.; Пневмоцистная пневмония в условиях терапии противоопухолевым фактором некроза (PAT). Пневмоцистная пневмония, связанная с инфликсимабом в Японии. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Робертс МБ, Фишман Дж.А. Иммунодепрессанты и инфекционный риск при трансплантации: управление «чистым состоянием иммуносупрессии». Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Дулек Д.Е., Мюллер, Нью-Джерси; Практикующее сообщество AST по инфекционным заболеваниям. Пневмония при трансплантации твердых органов: рекомендации Американского общества специалистов по трансплантационным инфекционным заболеваниям. Клин Трансплантация 2019;33:e13545.

54 Фишер С.Э., Прейксайтис С.М., Лиз ЭД, Эдельман Дж., Кирби К.А., Лейзенринг В.М. и др. Симптоматическая респираторная вирусная инфекция и хроническая дисфункция легочного аллотрансплантата. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Танье С.Г., Аль-Херц В., Бусфиха А., Каннингем-Рандлс С., Франко Дж.Л., Холланд С.М. и др. Врожденные ошибки иммунитета человека: обновленная классификация 2022 года от экспертного комитета Международного союза иммунологических обществ. J Clin Immunol 2022;42:1473–1507.

56 Ли Дж., Винь Д.К., Казанова Дж.Л., Пуэль А. Врожденные нарушения иммунитета, лежащие в основе грибковых заболеваний у здоровых людей. Curr Opin Microbiol 2017; 40: 46–57.

57 Танье С.Г., Аль-Херц В., Бусфиха А., Каннингем-Рандлс С., Франко Дж.Л., Холланд С.М. и др. Постоянно растущее количество новых врожденных ошибок иммунитета: промежуточная информация комитета IUIS. J Clin Immunol 2021; 41: 666–679.

58 Ченг А, Холланд С.М. Антицитокиновые аутоантитела: аутоиммунитет нарушает антимикробный иммунитет. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Пуэль А, Бастард П, Бустаманте Х, Казанова ХЛ. Человеческие аутоантитела, лежащие в основе инфекционных заболеваний. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 ван Кессель Д.А., Хоффман Т.В., Кваккель-ван Эрп Дж.М., Оудейк Э.Д., Занен П., Рийкерс Г.Т. и др. Долгосрочное наблюдение за гуморальным иммунным статусом у взрослых реципиентов легких. Трансплантация 2017;101:2477–2483.

61 Лин Х, Сюн Дж, Лян В, Шредер П.М., Ву Л, Джу В и др. Может ли анализ функции иммунных клеток выявить пациентов с риском заражения или отторжения? Метаанализ. Трансплантация 2012;93:737–743.

62 Фишман Дж.А. Инфекция у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Калил А.С., Метерский М.Л., Кломпас М., Мускедер Дж., Суини Д.А., Палмер Л.Б. и др. Ведение взрослых с внутрибольничной и вентилятор-ассоциированной пневмонией: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов и Американского торакального общества, 2016 г. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Калил А.С., Метерский М.Л., Кломпас М., Мускедер Дж., Суини Д.А., Палмер Л.Б. и др. Краткое изложение: Ведение взрослых с внутрибольничной и вентилятор-ассоциированной пневмонией: рекомендации по клинической практике Американского общества инфекционистов и Американского торакального общества, 2016 г. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Тарранд Дж.Дж., Лихтерфельд М., Варрайх И., Луна М., Хан XY, Мэй Г.С. и др. Диагностика инвазивных инфекций, вызванных плесенью. Соотношение микробиологического посева и гистологического или цитологического исследования. Ам Дж. Клин Патол 2003; 119: 854–858.

66 Тарранд Дж.Дж., Хан XY, Контойяннис Д.П., Мэй Г.С. Гифы Aspergillus в инфицированной ткани: свидетельства физиологической адаптации и влияние на восстановление культуры. J Clin Microbiol 2005;43:382–386.

67 Контояннис Д.П., Чамилос Г., Хасан С.А., Льюис Р.Э., Альберт Н.Д., Тарранд Дж.Дж. Увеличение выхода культуры зигомицетов в физиологических температурных условиях. Ам Дж. Клин Патол 2007; 127: 208–212.

68 Милано Ф., Кэмпбелл А.П., Гатри К.А., Кайперс Дж., Энглунд Дж.А., Кори Л. и др. Выявление риновируса человека и коронавируса среди реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 2010;115: 2088–2094.

69 де Лима CR, Мирандолли TB, Карнейро LC, Туссет C, Ромер CM, Андреолла HF и др. Длительное выделение респираторного вируса у пациентов, перенесших трансплантацию. Transpl Infect Dis 2014; 16: 165–169.

70 Бьюкен Б.В., Арманд-Лефевр Л., Андерсон Н. Молекулярная диагностика пневмонии (включая мультиплексные панели). Клин Чем 2021;68:59–68.

71 Бьюкен Б.В., Виндхэм С., Балада-Лласат Дж.М., Лебер А., Харрингтон А., Релич Р. и др. Практическое сравнение панели пневмонии BioFire FilmArray с рутинными методами диагностики и потенциальное влияние на управление антимикробной терапией у взрослых госпитализированных пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Мерфи К.Н., Фаулер Р., Балада-Лласат Дж.М., Кэрролл А., Стоун Х., Акереле О. и др. Многоцентровая оценка панели BioFire FilmArray pneumonia/pneumonia plus для обнаружения и количественного определения возбудителей инфекций нижних дыхательных путей. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Пендлтон К.М., Эрб-Даунвард Дж.Р., Бао Ю., Брэнтон В.Р., Фальковски Н.Р., Ньютон Д.В. и др. Быстрая идентификация возбудителя бактериальной пневмонии с использованием метагеномики в реальном времени. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 1610–1612.

74 Харалампус Т., Кей Г.Л., Ричардсон Х., Айдин А., Балдан Р., Джинс С. и др. Метагеномика нанопор обеспечивает быструю клиническую диагностику бактериальных инфекций нижних дыхательных путей. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Гренингер А.Л. Задача диагностической метагеномики. Эксперт преп. Мол Диагн 2018; 18: 605–615.

76 Чжан Х., Хе Ф., Ли П., Хардвидж П.Р., Ли Н., Пэн Ю. Роль врожденного иммунитета при легочных инфекциях. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Бонанни П., Граццини М., Николаи Г., Паолини Д., Вароне О., Бартолони А. и др. Рекомендуемые прививки взрослым пациентам с асплезой и гипоселезенкой. Hum Vaccin Immunother 2017; 13: 359–368.

78 Нонас С. Легочные проявления первичных иммунодефицитных состояний. Immunol Allergy Clin North Am 2015; 35: 753–766.

79 Чинетто Ф., Скарпа Р., Раттацци М., Агостини К. Широкий спектр заболеваний легких при первичном дефиците антител. Евро Респир Ред. 2018;27: 180019.

80 Скаттум Л., ван Деурен М., ван дер Полл Т., Трудссон Л. Состояния дефицита комплемента и связанные с ними инфекции. Мол Иммунол 2011;48: 1643–1655.

81 Ломбарди А., Вилла С., Кастелли В., Бандера А., Гори А. Истощение Т-клеток при микобактериях туберкулеза и нетуберкулезной микобактериальной инфекции: патофизиология и терапевтические перспективы. Микроорганизмы 2021;9:2460.

82 Левинсон Д.М., Левинсон Д.А. Новые концепции защиты организма от туберкулеза. Clin Chest Med 2019; 40: 703–719.

83 Ву Уи, Холланд С.М. Восприимчивость хозяина к нетуберкулезным микобактериальным инфекциям. Lancet Infect Dis 2015; 15: 968–980.

84 Линч Дж.П. III, Рид Дж., Кларк Н.М. Nocardia spp.: редкая причина пневмонии во всем мире. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 538–554.

85 Шлоссберг Д., Боноан Дж. Легионелла и иммуносупрессия. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Джеллинг М.Э., Хансен Ф., Койа Дж.Э., Сонг З. Пневмония, вызванная вирусом простого герпеса 1 типа, — обзор. J Intensiv Care Med 2021; 36: 1398–1402.

87 Фонсека Брито Л, Брюн В, Шталь ФР. Цитомегаловирусная (ЦМВ) пневмонит: клеточный тропизм, воспаление и иммунитет. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Хилл Дж.А., Ванде Вуссе Л.К., Се Х, Чунг Э.Л., Юнг CCS, Со С. и др. Вирус герпеса человека 6b и заболевания нижних дыхательных путей после трансплантации гемопоэтических клеток. J Clin Oncol 2019; 37: 2670–2681.

89 Сео С., Рено С., Кайперс Дж.М., Чиу С.И., Хуанг М.Л., Самайоа Э. и др. Синдром идиопатической пневмонии после трансплантации гемопоэтических клеток: свидетельства скрытой инфекционной этиологии. Кровь 2015; 125:3789–3797.

90 Люнг Дж., Бродер К.Р., Марин М. Тяжелая форма ветряной оспы у лиц, вакцинированных вакциной против ветряной оспы (прорывная ветряная оспа): систематический обзор литературы. Expert Rev Vaccines 2017; 16: 391–400.

91 Пиньяна Х.Л., Перес А., Монторо Дж., Эрнани Р., Лоренцо И., Хименес Е. и др. Влияние времени на смертность от внебольничных респираторных вирусных инфекций в течение первого года после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: проспективное эпидемиологическое исследование. Трансплантация костного мозга 2020;55:431–440.

92 Почон С., Фойгт С. Респираторные вирусные инфекции у реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток. Фронт Микробиол 2019;9:3294.

93 Чемали Р.Ф., Шах Д.П., Бёк М.Ю. Лечение респираторных вирусных инфекций у реципиентов трансплантатов гемопоэтических клеток и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Чжан Ц., Бастард П., Лю З., Ле Пен Дж., Монкада-Велес М., Чен Дж. и др.; Клиницисты COVID-STORM; КОВИД-клиницисты; Представьте себе COVID Group; Французская когортная группа по изучению COVID; Когорта контактов с CoV; Амстердамский биобанк UMC Covid-19; Усилия по генетике человека в связи с COVID; Группа NIAID-USUHS/TAGC по иммунитету от COVID. Врожденные нарушения иммунитета к ИФН I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука 2020;370:eabd4570.

95 Мунтинг А., Мануэль О. Вирусные инфекции при трансплантации легких. Дж. Торак Дис 2021; 13: 6673–6694.

96 Боярский Б.Дж., Вербель В.А., Эйвери Р.К., Тобиан А.Р., Мэсси А.Б., Сегев Д.Л. и др. Реакция антител на 2-дозу мРНК-вакцины SARS-CoV-2 у реципиентов трансплантатов паренхиматозных органов. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Смит Дж.А., Кауфман К.А. Легочные грибковые инфекции. Респирология 2012; 17:913–926.

98 Пергам С.А. Грибковая пневмония у больных гематологическими злокачественными новообразованиями и трансплантацией гемопоэтических клеток. Clin Chest Med 2017; 38: 279–294.

99 Томпсон ГР III, Янг Дж. Х. Аспергиллезные инфекции. N Engl J Med 2021; 385: 1496–1509.

100 Шарпантье Э., Менар С., Маркес С., Берри А., Ириарт Х. Иммунный ответ при пневмоцистных инфекциях в зависимости от состояния иммунной системы хозяина. J Fungi (Базель) 2021;7:625.

101 Фишман Дж.А. Пневмоцистис джировеци. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Кунст Х., Мак Д., Кон О.М., Банерджи А.К., Чиодини П., Грант А. Паразитарные инфекции легких: руководство для врачей-респираторов. Торакс 2011;66:528–536.