Иммуногенность адъювантной вакцины с тримерной субъединицей S-белка против SARS-CoV-2 (SCB-2019) у лиц,-2- ранее не подвергавшихся воздействию SARS-CoV, и лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV, в фазе 2/3, двойное слепое исследование, Рандомизированное исследование

абстрактный

Справочная информация: Мы оценили иммуногенность SCB-2019, субъединичной вакцины-кандидата, содержащей префузионную тримерную форму шипового (S)-белка SARS-CoV-2 с адъювантом CpG-1018/квасцы. Методы. Двойное слепое рандомизированное исследование SPECTRA фазы 2/3 проводилось в пяти странах с участием участников в возрасте 18 лет, либо ранее не зараженных SARS-CoV, либо ранее подвергавшихся воздействию. Участники были случайным образом распределены на получение двух доз SCB-2019 или плацебо, вводимых внутримышечно с интервалом в 21 день. В рамках фазы 2 исследования, на 1-й, 22-й и 36-й дни, с помощью анализов нейтрализации псевдовирусов и вирусов дикого типа измеряли нейтрализующие антитела к прототипу и вариантам SARS-CoV-2, а также АПФ{{20} } Антитела, связывающие рецептор, и антитела, связывающие SCB-2019, измеряли с помощью ELISA. Клеточно-опосредованный иммунитет измеряли путем окрашивания внутриклеточных цитокинов с помощью проточной цитометрии. Результаты: в период с 24 марта по 13 сентября 2021 года был включен 1601 человек, получивший хотя бы одну дозу вакцины. Анализ иммуногенности был проведен на подгруппе 2 фазы из 691 участника, в том числе 428 лиц, ранее не инфицированных SARS-CoV-2-(381 вакцина и 47 получателей плацебо) и 263 человека, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2- (235 получателей вакцины и 28 получателей плацебо). ). У участников, -2- ранее не инфицированных SARS-CoV, GMT нейтрализующих антител против вируса-прототипа увеличилась через 2 недели после второй дозы (36-й день) по сравнению с исходным уровнем (224 против 12,7 МЕ/мл). Уровень сероконверсии составил 82,5%. У участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV, одна доза SCB-2019 увеличивала GMT нейтрализующих антител в 48,3- раз (1276,1 МЕ/мл на 22-й день) по сравнению с исходным уровнем. Уровень сероконверсии составил 92,4%. Увеличение было незначительным после второй дозы. SCB-2019 также продемонстрировал способность к перекрестной нейтрализации против девяти вариантов, включая Omicron, у участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-на 36-й день. SCB-2019 стимулировал Th1-клеточный опосредованный иммунитет к S-белку как у наивных, так и у подвергшихся воздействию участников. Вакцина хорошо переносилась, и в ходе исследования не было выявлено никаких проблем с безопасностью. Выводы: Одна доза SCB-2019 была иммуногенной у лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, тогда как две дозы требовались для индукции иммунного ответа у лиц,-2- ранее не подвергавшихся воздействию SARS-CoV. SCB-2019 вызвал перекрестно-нейтрализующую реакцию против новых вариантов SARS-CoV-2 на уровнях антител, связанных с клинической защитой, что подчеркивает его потенциал в качестве ревакцинатора.

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

1. Введение

Оценка эффективности и иммуногенности вакцин против COVID-19 первоначально была сосредоточена на наивной популяции, ранее не болевшей коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Однако во время пандемии общая серологическая распространенность быстро возросла из-за бессимптомной инфекции SARS-CoV-2 и заболевания COVID-19, а также вакцинации [1]. Таким образом, оценка иммуногенности и эффективности вакцин против COVID-19 как у лиц,-2-ранее не инфицированных SARS-CoV, так и у лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, имеет важное значение для понимания масштаба иммунного ответа и различий в перекрестная нейтрализация новых возникающих вариантов SARS-CoV-2. Компания Clover Biopharmaceuticals разработала кандидатную субъединичную вакцину SCB-2019, используя свою инновационную технологию Trimer-TagTM [2]. SCB-2019 содержит гликопротеин спайка (S) SARS-CoV-2 (штамм Wuhan-Hu-1) в нативной тримерной конформации, подобной префузионному, с адъювантом агониста Toll-подобного рецептора. CpG-1018 и квасцы [3]. Эффективность, иммуногенность и безопасность вакцины SCB-2019 оценивались в рамках глобального клинического исследования фазы 2/3 (SPECTRA) с участием более 30000 участников исследования из пяти стран. У субъектов,-2-не инфицированных SARS-CoV, вакцина продемонстрировала 100 % эффективность против тяжелых случаев COVID-19 и госпитализаций, связанных с COVID-19-, 67 % эффективность против COVID-19 любой степени тяжести для всех штаммов и 79 % эффективности против преобладающего варианта Дельта [4]. Поскольку примерно половина участников исследования ранее подвергались воздействию SARS-CoV-2, в исследовании также оценивалась эффективность, иммуногенность и безопасность SCB-2019 в этой популяции [5]. Помимо 83,2 % защиты, обеспечиваемой предыдущим воздействием SARS-CoV-2, одна доза вакцины SCB-2019 имела эффективность 49,9 % против COVID-19 любой степени тяжести, тогда как две дозы имели дополнительную эффективность 64,2 % [5]. Совокупный эффект вакцинации участников с признаками предыдущего контакта с SARS-CoV-2 составил 89,7% после одной дозы и 93,8% после двух доз [5]. Вакцина, как правило, хорошо переносилась людьми, -2- ранее не зараженными SARS-CoV, и лицами, ранее подвергшимися воздействию. Частота ожидаемых нежелательных явлений была одинаковой в группах вакцины и плацебо, за исключением более высокой частоты кратковременных, легких или умеренных болей в месте инъекции, зарегистрированных в группе вакцины. Сообщалось о небольшом количестве тяжелых или серьезных нежелательных явлений, и никаких проблем с безопасностью не возникало [4,5]. Здесь мы описываем результаты иммуногенности вакцины SCB-2019 как у лиц, не инфицированных SARS-CoV-2-, так и у лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV в ходе исследования SPECTRA, включая уровни перекрестно-нейтрализующих антител против нескольких SARS-CoV{{76 }} варианты, которые циркулировали во время и после периода исследования, а также клеточно-опосредованный иммунный ответ, индуцированный вакциной.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

Clover's SPECTRA — это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2/3, проведенное с участием участников в возрасте 12 лет в пяти странах (Бельгия, Бразилия, Колумбия, Филиппины и Южная Африка) [4]. Здесь мы представляем анализ данных иммуногенности, полученных в период с 24 марта 2021 г. по 13 сентября 2021 г. (точка блокировки данных) у участников в возрасте 18 лет, зарегистрированных во второй фазе SPECTRA в Бельгии, Колумбии и на Филиппинах. Исследование было двойным слепым; участники исследования, сотрудники исследовательского центра, участвовавшие в проведении и мониторинге исследования, а также сотрудники лаборатории, проводившие тестирование на иммуногенность, были ослеплены. Лица, имеющие право на участие в этом исследовании, были здоровыми людьми или имели ранее существовавшее стабильное заболевание, были в возрасте 12 лет и были готовы соблюдать требования и процедуры исследования. Полные критерии включения и исключения были описаны ранее [4]. Основными критериями исключения были беременность; грудное вскармливание; история тяжелых побочных реакций или анафилаксии на любой компонент вакцины; любое хроническое состояние или терапия, которая может повлиять на иммунные реакции; и предварительное получение какой-либо вакцины против коронавируса. Лица, перенесшие инфекцию SARS-CoV-2, были допущены к участию (за исключением случаев COVID, подтвержденных RTPCR-19 при скрининге или в течение 14 дней до регистрации). Первичные и вторичные результаты эффективности и безопасности исследования SPECTRA были описаны ранее [4,5]. Иммуногенность SCB-2019 должна была быть оценена на подгруппе участников фазы 2. Цели исследования иммуногенности заключались в оценке клеточно-опосредованного иммунитета (CMI), вызываемого SCB-2019 у подгруппы взрослых участников, и в изучении перекрестной нейтрализации новых возникающих вызывающих беспокойство вариантов SARS-CoV-2. (ЛОС) антителами, полученными в результате двух доз вакцинации SCB-2019. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, рекомендациями надлежащей клинической практики и местными правилами. Протокол был одобрен всеми институциональными наблюдательными советами на объекте и соответствующими национальными органами власти. Перед включением все участники предоставили письменное информированное согласие.

2.2. Вакцина

Вакцина SCB{{0}} поставлялась в виде 720 мкг SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) в 1 мл (20 дозы) раствора для инъекций. Адъювант CpG-1018 (Dynavax Technologies) поставлялся во флаконе 2-мл, содержащем 12 мг/мл 22-мерного фосфотиоат-олигодезоксинуклеотида в трис-буферном физиологическом растворе (24 мг на флакон) и квасцы были предоставлены в виде флакона, содержащего 10 мг/мл гидроксида алюминия (Алгидрогель, Croda Health Care). Все компоненты вакцины, за исключением гидроксида алюминия, хранили при температуре 2–8°С и смешивали так, чтобы каждая доза вакцины содержала 30 lg SCB- 2019, 1,5 мг CpG-1018 и 0,75 мг квасцов. Затем вакцину или плацебо (0,9% хлорид натрия) вводили внутримышечно (0,5 мл на дозу) в дельтовидную область недоминантной руки. Шприцы с вакциной были затемнены, чтобы избежать раскрытия информации, а введение вакцины осуществлялось группой дозировщиков, не принимавшей участия в какой-либо оценке исследования. Все взрослые должны были получить две дозы вакцины или плацебо с интервалом в 21 день (в дни 1 и 22) в соответствии с рандомизацией, стратифицированной по месту, возрастной группе (от 18 до <65 лет против 65 лет), отсутствию/наличию вакцины. наличие сопутствующих заболеваний, связанных с высоким риском тяжелого течения COVID-19, и известная история заболевания COVID-19.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Оценка гуморальных иммунных ответов

Предыдущее воздействие вируса SARS-CoV-2 оценивалось у всех участников на исходном уровне (день 1) с использованием набора Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S для измерения уровня анти-S-иммуноглобулинов (Ig). Все участники также прошли тестирование на антитела против белка нуклеокапсида (N) с использованием набора Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 (анти-N-тест), компонента, не включенного в вакцину SCB-2019. Лица, имевшие положительный результат теста ELISA на анти-S или тест на анти-N на исходном уровне, а также лица с документально подтвержденной историей SARS-CoV-2 считались подверженными SARS-CoV-2-. Гуморальные иммунные реакции, вызванные SCB-2019 у субъектов,- 2-не подвергавшихся воздействию SARS-CoV, и субъектов, подвергшихся воздействию плацебо, сравнивались с плацебо с использованием четырех различных анализов: SCB-2019-связывающее антитело ELISA для анализа SCB{{22} }специфические антитела; два анализа нейтрализации вируса (вирус дикого типа и псевдовирус с использованием уровня биобезопасности 2-уровня рекомбинантного остова VSV, экспрессирующего белок S из SARS-CoV- 2 и зеленого флуоресцентного белка) для оценки нейтрализующих антител к прототипу SARS- CoV-2 (Ухань-Ху-1), а также SARS CoV-2 Альфа (Б.1.1.7), Бета (В1.351), Гамма (П.1) варианты , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) и Omicron BA.1, BA.2, BA.4 и BA.5 (B.1.1.529); и ACE2-конкурентный ELISA для анализа сывороточных антител IgG, связывающих рецептор ACE2. Подробная информация об анализах представлена ​​в дополнительных материалах. Средние геометрические титры (GMT) для анализов нейтрализации вируса с прототипом SARS-CoV-2 и SCB-2019-связывающим антителом ELISA выражались в МЕ/мл, тогда как GMT для анализов нейтрализации вариантов выражались в 1/разведение. 2.4. Оценка клеточно-опосредованных иммунных ответов CMI оценивалась у 150 взрослых участников (75 в группе SCB- 2019 и 75 в группе плацебо), случайно зарегистрированных в выбранных центрах (два в Бельгии и один в Колумбии), способных собирать и обрабатывать образцы мононуклеаров периферической крови (РВМС) перед отправкой в ​​испытательную лабораторию. Цельную кровь (32 мл) собирали исходно (день 1) и через 14 дней после второй вакцинации (день 36). Количество лимфоцитов и окрашивание внутриклеточных цитокинов (ICS) РВМС анализировали с помощью проточной цитометрии для оценки CD4+/CD3+ Т-клеток, экспрессирующих маркеры Т-хелперных клеток типа 1 (интерферон c [IFNc] , интерлейкин [IL]-2 и фактор некроза опухоли a [TNF a]), Т-хелперы типа 2 (IL-4, IL-5) и Т-хелперы типа 17. клетки (IL-17) после стимуляции in vitro пулами пептидов 15-mer (с 11 перекрывающимися аминокислотами), охватывающими субъединицы S1 и S2 шиповидного белка SARS-CoV-2.

2.5. Оценка безопасности

Подробные данные о реактогенности были представлены ранее Bravo et al. [4]. В течение всего периода исследования собирались нежелательные нежелательные явления, сопровождавшиеся медицинским вмешательством, нежелательные явления, представляющие особый интерес, и серьезные нежелательные явления. Подробные данные о безопасности, полученные от всех взрослых участников, получивших хотя бы одну дозу вакцины SCB-2019 или плацебо, приводятся отдельно (Husain et al., рукопись в редакции).

2.6. статистический анализ

Всего во второй фазе исследования SPECTRA планировалось привлечь 1600 участников. Подгруппа иммуногенности должна была включать всех 800 субъектов в группе SCB-2019 и 100 случайно выбранных участников в группе плацебо, которые получили хотя бы одну дозу исследуемой вакцины и имели доступные образцы крови на 36-й день для оценки иммуногенности. Из группы плацебо для тестирования иммуногенности была выбрана только часть участников, поскольку в этой группе не ожидалось увеличения титров антител. Участники, ранее не инфицированные SARS CoV-2, получившие две дозы и не имевшие серьезных отклонений от протокола, которые могли бы повлиять на иммуногенность вакцины, были включены в набор иммуногенности по протоколу (PPS). Анализ иммуногенности лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, проводился в группе лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2 для полного анализа иммуногенности (FAS), в которую вошли лица, получившие две дозы и подвергшиеся воздействию SARS-CoV-2 или история заболевания COVID-19 до вакцинации. Конечные точки иммуногенности включали GMT, среднюю геометрическую кратность повышения (GMFR после вакцинации до исходного уровня), долю участников с сероконверсией и долю участников с титром антител выше нижнего предела количественного определения (LLoQ). Среднее геометрическое рассчитывали как среднее значение титров антител после логарифмического преобразования данных с последующим возведением в степень логарифмического среднего значения для представления результатов в исходной шкале. Двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) был получен путем логарифмического преобразования результатов антител и рассчитан на основе t-распределения. GMFR рассчитывали как среднее значение разницы после логарифмического преобразования результатов (после вакцинации минус исходный уровень) и возведения среднего значения в степень; двусторонний 95% ДИ для GMFR был получен с использованием парного t-распределения. Сероконверсию определяли как четырехкратное превышение LLoQ для серонегативных участников на исходном уровне и как 4-кратное увеличение титра по сравнению со значением до вакцинации для серопозитивных участников. Метод Клоппера-Пирсона использовался для расчета CI для показателей сероконверсии и доли участников с титром антител выше LLoQ. Недостающие данные не были вменены. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (Институт SAS).

Преимущества добавки цистанхе – повышение иммунитета

3. Результаты

3.1. Исследуемая популяция

В общей сложности 1660 человек были проверены на участие во второй фазе исследования SPECTRA, из них 1601 был включен (рис. 1). Среди них 808 участников были рандомизированы в группу SCB-2019 и 793 в группу плацебо. Все участники получили хотя бы одну дозу вакцины. Подгруппа иммуногенности включала 759 участников в группе SCB-2019 и 95 участников в группе плацебо. Из них 248 участников группы вакцинации и 32 участника группы плацебо были серопозитивными к SARS-CoV-2. В общей сложности у 143 участников в группе вакцинации и у 20 участников в группе плацебо были отклонения от протокола (в основном отсутствие образцов крови после вакцинации, отклонения от вакцинации или графика забора крови) или сообщалось о подтвержденном RT-PCR COVID.-19 до 36-го дня. Анализ участников, ранее не инфицированных SARS-CoV-2-, проводился в исследовании Immunogenicity-PPS, в которое вошли 381 участник из группы SCB-2019 и 47 участников из группы плацебо. Анализ участников, подвергшихся воздействию SAR-CoV-2-, проводился с помощью метода иммуногенности-FAS, который включал 235 участников в группе SCB-2019 и 28 участников в группе плацебо. Демографические характеристики были одинаковыми в группах SCB- 2019 и плацебо как в проанализированной популяции, ранее не зараженной SARS-CoV, так и в группе, подвергшейся воздействию SARS-CoV (Таблица 1). Больше участников,-2-не знакомых с SARS-CoV, были женщины, но в группе плацебо в когорте,-2- подвергшейся воздействию SARS-CoV, больше участников было мужчин. Средний возраст участников в каждой группе колебался от 34,9 до 38,5 лет. В когорту, не инфицированную SARS-CoV-2-, входило пропорционально больше участников из Бельгии, назвавших себя белыми, чем в группу, подвергшуюся воздействию SARS-CoV, в которую входили в основном участники из Филиппин. Эта разница была связана с большим количеством участников, ранее не инфицированных SARS-CoV, набранных из Бельгии, чем из Филиппин [5]. В когорте, подвергшейся воздействию SARS-CoV-2-, у 7,2 % участников была известная история заболевания COVID-19, а у 99,6 % участников был положительный серологический статус на SARS-CoV-2 на исходном уровне. .

Рис. 1. Схема участников. Блок-схема участников, включенных в фазу 2 исследования SPECTRA фазы 2/3. Участники, включенные в анализ иммуногенности, выделены серым цветом. БЛ – базовый уровень; Аб – антитела.

3.2. Гуморальные иммунные реакции, индуцированные SCB-2019

У участников, -2- ранее не инфицированных SARS-CoV (381 в группе SCB-2019 и 47 в группе плацебо), через 2 недели наблюдалось значительное увеличение GMT, измеренное с помощью анализа нейтрализации вируса дикого типа. после второй дозы SCB-2019 (день 36) по сравнению с исходным уровнем (224 против 12,7 МЕ/мл соответственно) (таблица 2). GMT увеличилось в 17,5-раз (95 % ДИ: 15,1–2{{70}},2) между исходным уровнем и 36-м днем ​​у получателей SCB-2019. На 36-й день процент реципиентов SCB-2019, у которых произошла сероконверсия, составлял 82,5 % (179/217) и 96,8 % (213/220) реципиентов SCB-2019 имели титры выше LLoQ. Не было обнаружено увеличения GMT, уровня сероконверсии или доли участников с титрами выше LLoQ на 36-й день по сравнению с исходным уровнем у получателей плацебо. У участников, ранее подвергавшихся воздействию SARS-CoV-2- (235 в группе SCB- 2019 и 28 в группе плацебо), нейтрализующие антитела увеличились в 48,3 раза у реципиентов SCB-2019 на 22-й день (с от 26,4 до 1276,1 МЕ/мл) через 3 недели после первой дозы вакцины. На 36-й день, через 2 недели после второй дозы, GMT достигло 1831,4 МЕ/мл и увеличилось в 69,3- раз по сравнению с исходным уровнем (95 % ДИ: 55,9–85,8). Напротив, у получателей плацебо GMT в дни 1, 22 и 36 оставались в пределах от 32,7 до 58,3 МЕ/мл. Кроме того, 92,4 % (95 % ДИ: 86.0–96,5) участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, имели сероконверсию в группе SCB-2019 по сравнению с 5,6 % (95 % ДИ: 0,1–27,3) в группе плацебо. Большинство участников, подвергшихся воздействию SARS CoV-2-, имели титры выше LLoQ после вакцинации SCB-2019 (44,1 % в день 1, 97,5 % в день 22 и 100 % в день 36) по сравнению с 38,9 % (( день 1) и 61,1% (дни 22 и 36) в группе плацебо. Аналогичная кинетика специфических нейтрализующих антител к SARS-CoV у реципиентов SCB была выявлена ​​при тестировании с помощью анализа нейтрализации псевдовируса. Помимо нейтрализующих антител, мы также измеряли общее количество антител, связывающих SCB-2019 и рецепторов ACE2-, используя анализы ELISA для связывания SCB-2019 и конкурентного связывания ACE2- соответственно. Результаты этих анализов также соответствовали результатам анализов нейтрализации SARS-CoV-2 дикого типа (дополнительные результаты и таблица S1). Две дозы SCB-2019 были иммуногенными у участников,-2-ранее не инфицированных SARS-CoV, а однократная доза SCB-2019 продемонстрировала значительный иммунный ответ у участников,-2-экспонированных с SARS-CoV. . Перекрестно-нейтрализующие иммунные ответы против девяти вариантов SARS-CoV-2 (Альфа, Бета, Гамма, Дельта, Му и Омикрон BA.1, BA.2, BA.4 и BA.5) оценивались в Участники,-2-не инфицированные SARS-CoV, и участники,-2-инфицированные SARS-CoV, после двух доз вакцины SCB-2019 (рис. 2). Способность SCB-2019 к перекрестной нейтрализации была показана в отношении вариантов Альфа, Бета, Гамма, Дельта и Му у участников, ранее не инфицированных SARS-CoV, после второй дозы вакцины и в большей степени у SARS-CoV. Участники,-2-заразившиеся CoV. В то время как антитела против вариантов Omicron BA.1 и BA.4 и низкие перекрестно-нейтрализующие антитела против вариантов Omicron BA.2 и BA.5 не были обнаружены у участников, не инфицированных SARS-CoV, на 36-й день, высокие титры перекрестно-нейтрализующих антител против всех этих вариантов Омикрона было отмечено у участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV, через 2 недели после второй дозы вакцины (MN50 [1/разведение], 208 для BA.1, 442 для BA.2, 153 для ВА.4 и 984 для ВА.5). GMT нейтрализующих антител против всех вариантов Омикрона в этой когорте был сопоставим с GMT против исходного штамма Wuhan-Hu-1, наблюдаемого у участников, ранее не инфицированных SARS-CoV-2-, на 36-й день (MN50, 157).

3.3. Клеточные иммунные реакции, индуцированные SCB-2019

Клеточные иммунные реакции измерялись с помощью ICS у подгруппы участников, -2- ранее не зараженных SARS-CoV, и участников, подвергшихся воздействию SARS (рис. 3). Всего в анализ CMI были включены 137 субъектов: 70 из группы SCB-2019 и 67 из группы плацебо. Между исходным уровнем и Через 2 недели после второй дозы вакцины (день 36) в CD4+/CD3+ Т-лимфоцитах как от SARS-CoV,-2-наивных, так и от участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV, вакцинированных SCB-2019, после стимуляции in vitro пулами пептидов из субъединиц S1 и S2 шипового белка SARS-CoV-2. Степень иммунного ответа была выше у лиц, ранее подвергавшихся воздействию SARS-CoV-2-. Нет увеличения Th2 (CD4+/CD3 + Т-клеток, продуцирующих IL-4 или IL-5) или Th17 (CD4+/CD{{33}) } Т-клетки, продуцирующие IL-17), наблюдали клеточные иммунные ответы (данные не показаны), что позволяет предположить, что Th1-клеточно-опосредованный иммунный ответ, специфичный к SARS-CoV-2 S- белок индуцировался после вакцинации двумя дозами SCB-2019. У реципиентов плацебо, как и ожидалось, не удалось обнаружить ни ответа Th1, ни ответа Th2.

Таблица 1. Исходные характеристики групп населения,-2-наивных и подвергшихся воздействию SARS-CoV

3.4. Общий профиль безопасности SCB-2019

Подробные данные о безопасности, полученные от всех 30 137 взрослых участников, получивших хотя бы одну дозу SCB-2019 (N=15070) или плацебо (N=15067) в период с 24 марта 2021 г. по 1 декабря 2021 г. сообщается отдельно (Хусейн и др., рукопись в доработке). SCB-2019 имеет приемлемый профиль безопасности. В целом, нежелательные нежелательные явления, нежелательные явления, требующие медицинского вмешательства, нежелательные явления, представляющие особый интерес, и серьезные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой в группах вакцинации и плацебо в течение 6-месячного периода наблюдения.

4. Дискуссия

Все одобренные вакцины против COVID{{0}} были разработаны для вызова нейтрализующего иммунного ответа против шиповидного белка SARS-CoV-2 уханьского штамма и первоначально были протестированы на людях,-2-наивных к SARS-CoV. лица. Основной популяцией для оценки защитной эффективности всех одобренных вакцин против COVID-19 были люди без признаков предшествующей инфекции SARS-CoV-2. Однако во время пандемии значительная часть любой исследуемой популяции естественным образом оказалась в стартовом состоянии из-за бессимптомной или симптоматической инфекции SARS-CoV-2. Систематический обзор и метаанализ глобальной серологической распространенности антител к SARS-CoV-2, проведенный за период с 01 января 2020 г. по 31 декабря 2020 г., показал, что глобальная серологическая распространенность среди населения составляет 4,5 %. [6]. В апреле 2021 года ВОЗ оценила серологическую распространенность SARS-CoV-2 в целом как 26 %, варьируясь от 0,3 % в Западно-Тихоокеанском регионе ВОЗ до 57 % в странах Америки с высоким уровнем дохода [7]. Согласно недавним данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), серологическая распространенность индуцированных инфекцией антител к SARS-CoV-2 увеличилась с 33,5 % (95 % ДИ: 33,1–34,0) до 57,7 % (95 % ДИ: 57,1–58,3) для период с декабря 2021 г. по февраль 2022 г. [1]. В нашем исследовании примерно половина участников подвергалась воздействию SARS-CoV-2 на момент включения в исследование [5]. Эта доля варьировалась в зависимости от страны: от 12,6% в Бельгии до 64,9% на Филиппинах [5]. Таким образом, оценка иммунного ответа, вызванного вакциной, и защиты от COVID-19 у лиц, ранее не зараженных SARS-CoV, и ранее подвергшихся воздействию SARS-CoV, теперь имеет важное значение для понимания преимуществ кампаний вакцинации и оптимальной стратегии повторной вакцинации. Представленные здесь результаты были получены в рамках фазы 2 клинического исследования Clover SPECTRA фазы 2/3, которое проводилось для оценки гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных ответов, индуцированных SCB-2019 как у SARS-CoV{{ 68}}наивные и открытые участники. По данным анализов нейтрализации SARS-CoV-2, SCB-SCB-2019-связывающего ELISA и ACE2-конкурентного ELISA, мы показали, что две дозы SCB-2019 были иммуногенны в -SARS-CoV-2-неизвестные участники. Кроме того, у участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, однократная доза SCB-2019 вызывает быстрый и значительный иммунный ответ, что согласуется с предыдущими наблюдениями о том, что однократная доза SARS-CoV{{82} } Вакцина (мРНК или аденовирусный вектор) вызывает сильный иммунный ответ у лиц, ранее инфицированных SARS-CoV-2 [8–10]. Эти результаты подтверждают данные об эффективности, полученные в ходе исследования. Через 2 недели после второй вакцинации для всех оцененных ЛОС SCB-2019 продемонстрировал 100 % эффективность против тяжелого заболевания COVID-19, 83,7 % эффективность против умеренного и тяжелого заболевания и 67,2 % эффективность против COVID{ {97}} любой степени тяжести у лиц, -2- ранее не инфицированных SARS-CoV [4]. После только одной вакцинации у участников, подвергшихся воздействию SARS-CoV, дополнительная эффективность вакцины против всех ЛОС по сравнению с естественной инфекцией составила 49,9 %, а после второй вакцинации она увеличилась до 64,2 %. Иммунный ответ против новых появившихся ЛОС оказался ниже, чем против гомологичного прототипа вируса Ухань-Ху-1. Однако, несмотря на низкие титры нейтрализующих антител, индуцированные SCB-2019 против вариантов Дельта (45 МЕ/мл), Гамма (86 МЕ/мл) и Мю (37 МЕ/мл) у у наивных субъектов была клиническая защита от COVID-19 любой степени тяжести (78,7%, 91,8% и 58,6% соответственно) [4]. Голдблатт и др. применили популяционный подход для определения иммунологического коррелята защиты вакцин против COVID-19 на основе антиспайковых антител IgG. Авторы предложили защитный порог в 60 единиц связывающих антител (BAU)/мл (95% ДИ: 35–102), предполагая, что относительно низкие уровни связывающих антител могут быть достаточными для защиты от COVID-19 [11]. Они также продемонстрировали высокую корреляцию между связывающими и нейтрализующими антителами и клинической защитой от симптоматического заболевания COVID-19. Голдблатт и др. также оценили ответы с помощью ELISA у подгруппы наивных реципиентов вакцины SCB-2019 и обнаружили сопоставимые концентрации связывающих антител к мРНК-вакцинам [12]. Эти результаты подтверждают наше наблюдение о значительной эффективности против вызывающих беспокойство вариантов у участников, ранее не инфицированных SARS-CoV, с относительно низкими титрами перекрестно-нейтрализующих антител, измеренными в анализах нейтрализации. У лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, первичная вакцинация двумя дозами SCB-2019 была связана со значительным увеличением титров антител против всех протестированных ЛОС, включая Omicron BA.1 BA.2, BA.4 и BA.5. Вариант Omicron BA.1 содержит более 59 мутаций по всему геному, из них более 36 происходят в белке S, включая 15 мутаций в области связывания рецептора [13]. Затем BA.1 развился в несколько подвариантов [14]. Наличие этих мутаций в областях, доступных для антител, делает варианты Омикрона заметно отличающимися от прототипа вируса Ухань-Ху-1 и может объяснить низкие титры перекрестной нейтрализации у участников,-2-наивных к SARS-CoV. Однако участники, подвергшиеся воздействию SARS-CoV-2-, достигли более высоких титров перекрестной нейтрализации против вариантов Омикрона после получения двух доз SCB-2019, чем участники,-2- ранее не подвергавшиеся воздействию SARS-CoV. Таким образом, SCB-2019 вызывал устойчивую перекрестно-нейтрализующую реакцию против всех девяти ЛОС на уровнях антител, что ассоциировалось с клинической защитой у участников с признаками предшествующей инфекции SARS-CoV-2, подчеркивая дополнительную ценность SCB{{ 164}} в качестве потенциальной бустерной вакцины.

Таблица 2. Нейтрализующие антитела, индуцированные SCB-2019.

Рис. 2. Перекрестная нейтрализация новых возникших вариантов SARS-CoV-2 сывороткой SCB-2019, вызванной вакциной. Средние геометрические титры (GMT) перекрестно-нейтрализующих антител против различных вариантов SARS-CoV-2 показаны в образцах сыворотки, собранных в дни 1 и 36 от SARS-CoV-2-наивных (вверху) и подвергавшихся воздействию (внизу). ) участники, вакцинированные SCB-2019, по данным анализа микронейтрализации вируса (VNA).

Нейтрализующие антитела могут предотвращать проникновение вируса в клетки-хозяева и играть центральную роль в защите от инфекции [15]. Кроме того, было предложено, что вирус-специфические CD4+ иммунные ответы Т-клеток и CD8+ цитотоксические Т-клеточные ответы снижают тяжесть заболевания [16–22]. SCB-2019 индуцировал не только высокие титры нейтрализующих антител, но также стимулировал Th1-клеточно-опосредованный иммунный ответ как у лиц, не инфицированных SARS-CoV, так и у людей, подвергшихся воздействию SARS-CoV, что позволяет предположить, что этот рекомбинантный SCB{{ 13}}, при доставке с адъювантом CpG-1018/квасцами, может вызвать как правильный В-, так и Т-клеточный иммунный ответ на S-белок и, следовательно, обеспечить защиту от инфекции SARS-CoV-2. Клеточные иммунные реакции Th1 и Th2 соответствовали реакциям, описанным в исследовании SCB-2019 фазы 1, и соответствовали ответам, вызванным другими вакцинами против COVID-19 [3,16,23–25]. Это исследование имеет несколько ограничений. Из-за наличия разрешенных вакцин против COVID-19 для групп населения с высоким риском тяжелой формы заболевания COVID-19 в это исследование было включено несколько участников старшего возраста. Исследуемая популяция состоит в основном из молодых людей. Другим ограничением является то, что иммуногенность анализировалась только через 14 дней после второй дозы вакцины и, таким образом, не позволяет оценить долгосрочную устойчивость ответов, вызванных SCB-2019. Однако предыдущее исследование фазы 1 показало, что 25–35 % наблюдаемого пикового значения нейтрализующих и связывающих антител сохраняются в течение 6 месяцев после вакцинации SCB-2019 [26]. Оценка долгосрочной устойчивости ответов, вызванных SCB- 2019, представляет интерес, поскольку продолжительность защиты, обеспечиваемой одобренными вакцинами COVID-19 против заболеваний, вызванных циркулирующими вариантами, по-видимому, ограничена [ 27,28]. В этом исследовании не проводится сравнительная оценка иммуногенности SCB-2019 с другими разрешенными вакцинами против COVID-19. Кроме того, недавнее исследование показало, что титры антител, индуцированные SCB-2019 против оригинального прототипа вариантов Ухань-Ху-1 и Альфа, сопоставимы или превосходят титры, индуцированные четырьмя одобренными вакцинами против COVID-19. [12].

Рис. 3. Клеточно-опосредованный иммунитет вакцины SCB-2019. Клеточно-опосредованный иммунитет измеряли путем окрашивания внутриклеточных цитокинов и проточной цитометрии в образцах сыворотки от подгруппы участников, вакцинированных SCB-2019 (N=70) или плацебо (N=67). Результаты представляют собой среднее геометрическое (GM) цитокинов, экспрессируемых в CD4+/CD3+ Т-клетках (т.е. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ и TNF a +/CD4+/CD3+) с доверительными интервалами 95 % (обозначены черными линиями вверху столбцов). ). Верхняя панель: ГМ в образцах, собранных в дни 1 и 36 от участников,-2-наивных и подвергшихся воздействию SARS-CoV, вакцинированных SCB-2019 или плацебо. Нижняя панель: ГМ в образцах, собранных в дни 1 и 36 у участников, вакцинированных SCB-2019 или плацебо (независимо от истории воздействия SARS-CoV-2), после стимуляции in vitro пулами пептидов, охватывающими S1 или S1 или Субъединица S2 шипового белка SARS-CoV- 2.

5. Выводы

В этом исследовании мы показали, что рекомбинантная вакцина SCB-2019 с адъювантным тримерным белком SCB-2019 вызывает сильный иммунный ответ как у лиц, ранее не подвергавшихся воздействию SARS-CoV, так и у лиц, ранее подвергшихся воздействию SARS-CoV, что коррелирует с эффективностью вакцины, продемонстрированной против SARS. -CoV-2 описан ранее. Однократная доза SCB- 2019 была иммуногенной у естественно примированных лиц, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-, и более высокий гуморальный иммунный ответ был получен у лиц, ранее подвергшихся воздействию SARS-CoV,-2-наивных. SCB-2019 индуцировал перекрестно-реактивные нейтрализующие антитела к нескольким новым вариантам SARS-CoV-2 и устойчивый Th1-клеточно-опосредованный иммунный ответ, специфичный к SARS-CoV{{17} } Белок S и соответствует другим вакцинам против COVID-19.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Рекомендации

[1] Кларк КЕН, М. Дж. Дж., Денг Ю., Ныч Э., Ли А., Иачан Р. и др. Серораспространенность антител к SARS-CoV-2, вызванных инфекцией — США, сентябрь 2021 г. – февраль 2022 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Лю Х, Су Д, Чжан Дж, Ге С, Ли Ю, Ван Ф и др. Улучшение фармакокинетического профиля TRAIL с помощью тример-метки усиливает его противоопухолевую активность in vivo. Научный представитель 2017;7(1):8953.

[3] Ричмонд П., Хатчуэль Л., Донг М., Ма Б., Ху Б., Смоленов И. и др. Безопасность и иммуногенность S-тримера (SCB-2019), кандидатной белковой субъединичной вакцины против COVID-19 у здоровых взрослых: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет 2021;397(10275):682–94.

[4] Браво Л., Смоленов И., Хан Х.Х., Ли П., Хосейн Р., Рокхолд Ф. и др. Эффективность адъювантной субъединичной белковой вакцины против COVID-19, SCB-2019: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 и 3. Ланцет 2022;399(10323):461–72.

[5] Смоленов И., Хан Х.Х., Ли П., Баккарини С., Верховен С., Рокхолд Ф. и др. Влияние предыдущего контакта с SARS-CoV-2 и вакцинацией против S-тримера (SCB-2019) COVID-19 на риск повторного заражения: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 и 3 фазы испытаний. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990–1001.

[6] Бобровиц Н., Арора Р.К., Цао С., Баучер Э., Лю М., Донничи С. и др. Глобальная серологическая распространенность антител к SARS-CoV-2: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Всемирная организация здравоохранения. Истинный масштаб заражения SARS-CoV-2 на основе исследований серологической распространенности. 2022 год; Доступно по адресу: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-throughseroprevalence-studies#::text{{12} }Ключевые результаты%20%20от%20%20мета до %20инфицирования%20 в %20это%20время.

[8] Хавервалл С., Маркинг У., Грейлерт-Норин Н., Нг Х., Гордон М., Саломонссон А.С. и др. Реакция антител после однократной дозы вакцины ChAdOx1 nCoV-19 у медицинских работников, ранее инфицированных SARS-CoV-2. ЭБиоМедицина 2021;70:103523.

[9] Брэдли Т., Грундберг Э., Сельваранган Р., ЛеМастер С., Фрэли Э., Банерджи Д. и др. Реакция антител после однократной дозы мРНК-вакцины SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.

[10] Краммер Ф., Шривастава К., Альшаммари Х., Амоако А.А., Авауда М.Х., Бич К.Ф. и др. Реакция антител у серопозитивных людей после однократной дозы мРНК-вакцины SARS CoV-2. N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Голдблатт Д., Фиоре-Гартланд А., Джонсон М., Хант А., Бенгт С., Завадска Д. и др. К популяционному порогу защиты для вакцин против COVID-19. Вакцина 2022;40(2):306–15.

[12] Амбросино Д., Хан Х.Х., Ху Б., Лян Дж., Клеменс Р., Джонсон М. и др. Иммуногенность вакцины SCB-2019 от коронавирусной болезни 2019 г. по сравнению с четырьмя одобренными вакцинами. J Infect Dis 2022;225(2):327–31.

[13] Всемирная организация здравоохранения. Классификация Омикрона (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Вариант, вызывающий беспокойство. 2021 год; Доступно по адресу: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-вариант-вызова.

[14] Шреста Л.Б., Фостер С., Роулинсон В., Тедла Н., Булл Р.А. Эволюция вариантов омикрон SARS CoV-2 от BA.1 до BA.5: последствия для иммунного ускользания и передачи. Преподобный Мед Вирол 2022: e2381.

[15] Тейлор П.С., Адамс А.С., Хаффорд М.М., де ла Торре И., Уинтроп К., Готлиб Р.Л. Нейтрализующие моноклональные антитела для лечения COVID-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382–93.

[16] Шахин У., Муик А., Фоглер И., Дерхованессян Э., Кранц Л.М., Формер М. и др. Вакцина BNT162b2 индуцирует нейтрализующие антитела и полиспецифические Т-клетки у людей. Природа 2021;595(7868):572–7.

[17] Сетте А., Кротти С. Адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2 и COVID-19. Ячейка 2021;184(4):861–80.

[18] Ансари А., Арья Р., Сачан С., Джа С.Н., Калия А., Лалл А. и др. Иммунная память у пациентов с легкой формой COVID-19 и неэкспонированных доноров демонстрирует стойкие Т-клеточные реакции после заражения SARS-CoV-2. Фронт Иммунол 2021;12:636768.

[19] Дэн Дж. М., Матеус Дж., Като Ю., Хасти К. М., Ю Э. Д., Фалити CE и др. Иммунологическая память к SARS-CoV-2 оценивается в течение 8 месяцев после заражения. Наука 2021;371(6529).

[20] Го Л., Ван Г., Ван Ю., Чжан Ц., Жэнь Л., Гу Икс и др. SARS-CoV-2-специфические антитела и Т-клеточные реакции через 1 год после заражения у людей, выздоровевших от COVID-19: продольное когортное исследование. Ланцет. Микроб 2022;3:348–56.

[21] Мосс П. Т-клеточный иммунный ответ против SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186–93.

[22] Голдблатт Д., Галит А., Кротти Ш., Хейн С., Плоткин С. Корреляты защиты от инфекции SARS CoV-2 и болезни Covid 19. 2022.

[23] Джексон Л.А., Андерсон Э.Дж., Руфаэль Н.Г., Робертс П.С., Махене М., Колер Р.Н. и др. мРНК-вакцина против SARS-CoV-2 -, предварительный отчет. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Кич С., Альберт Г., Чо И., Робертсон А., Рид П., Нил С. и др. Фаза 1–2 испытания вакцины на основе рекомбинантного шипованного белка на основе SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Солфорози Л., Койперс Х., Йонгенелен М., Розендаль Хубер С.К., ван дер Люббе Дж.Э.М., Деккинг Л. и др. Иммуногенность и эффективность одной и двух доз Ad26. Вакцина против COVID-19 COV2.S для взрослых и пожилых людей. J Exp Med 2021;218(7).

[26] Ричмонд П.С., Хатчуэль Л., Паччарини Ф., Ху Б., Смоленов И., Ли П., Лян П., Хань Х.Х., Лян Дж., Клеменс Р. Стойкость иммунных ответов и перекрестная нейтрализующая активность с вызывающими беспокойство вариантами после 2 доз Адъювантная вакцина SCB-2019 от коронавирусной инфекции 2019 г. J Заразить Дис. 2021;224(10):1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Пегу А., О'Коннелл С.Э., Шмидт С.Д., О'Делл С., Талана К.А., Лай Л. и др. Устойчивость мРНК-1273 антител, индуцированных вакциной, против вариантов SARS-CoV-2. Наука 2021;373(6561):1372–7.

[28] Милн Г., Хамес Т., Скоттон С., Гент Н., Джонсен А., Андерсон Р.М. и др. Приводит ли заражение или вакцинация против SARS-CoV-2 к стойкому иммунитету? Ланцет Респир Мед 2021;9(12):1450–66.