Перед лицом опасной для жизни реперфузионной травмы инновационные лекарства от инсульта открывают новый способ лечения!
Apr 21, 2023
В мае 2019 года данные о глобальном бремени инсульта, опубликованные поджурналом The Lancet Neurology, показали, что в 2016 году во всем мире было зарегистрировано 13,7 миллиона новых инсультов, из которых 40 процентов приходилось на Китай, что составляет 5,51 миллиона человек; 5,50 миллиона человек умерли от инсульта во всем мире. На Китай приходилось 1/3, 1,79 млн; глобальный год жизни с поправкой на инвалидность (DALY), вызванный инсультом, составил 116,4 миллиона, а на Китай пришлась 1/3 (38,62 миллиона лет) [1,2].
Видно, что Китай является одной из стран с самым тяжелым бременем инсульта в мире. Очень важно принимать эффективные меры по предупреждению возникновения инсульта и своевременно и правильно лечить больных, перенесших инсульт, чтобы снизить нагрузку на общество и семьи.
Частота и лечебный эффект тромболитической терапии ниже, чем ожидалось.
На сегодняшний день наиболее идеальным методом лечения ишемического инсульта по-прежнему является реперфузионная терапия, то есть как можно более раннее открытие окклюзированных кровеносных сосудов и восстановление перфузии крови для сохранения большего количества ишемизированной ткани полутени и улучшения неврологического дефицита. Реперфузионная терапия включает внутривенный тромболизис, артериальный тромболизис и эндоваскулярную механическую тромбэктомию [3].
Однако эффективность реперфузии инсульта в действительности не оптимистична. Из-за строгого временного окна частота внутривенной тромболитической терапии у пациентов с острым ишемическим инсультом в Китае очень низкая, всего 2,4% [4]. Более того, метаанализ 1287 пациентов с острым ишемическим инсультом показал, что только 46% пациентов, получавших эндоваскулярную терапию, достигли функциональной независимости через 90 дней, и только 10% пациентов восстановили нормальную неврологическую функцию [5].
Кроме того, при стандартном вмешательстве внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (тАП) в сочетании с эндоваскулярной тромбэктомией у большого числа больных сохраняется тяжелая инвалидизация, которая может сопровождаться такими осложнениями, как внутричерепное кровоизлияние после тромболизиса. Мета-исследование проанализировало 5 испытаний успешного эндоваскулярного лечения инсульта и показало, что 18,5% -32,5% пациентов с инсультом достигли успешной реперфузии в течение 3-8 часов после начала, но все еще имели тяжелую инвалидность или инвалидность в течение 90 дней. Наступает смерть [6].
ВЫВОДЫ. Даже при эндоваскулярной терапии у больных с острым ишемическим инсультом сохраняются неврологические нарушения. Возможная причина заключается в том, что после реперфузии резко возрастают уровни свободных радикалов и воспалительных цитокинов, что приводит к апоптозу нервных клеток, вызывая необратимый ишемический некроз мозговой ткани в ишемической полутени, то есть возникновение реперфузионного повреждения [6,7]. .
Изучение механизма реперфузионного повреждения для повышения эффективности лечения инсульта
Церебральная ишемия-реперфузионное повреждение было впервые предложено Дженнингсом в 1960 году. Оно относится к явлению повреждения клеток головного мозга после церебральной ишемии. К специфическим проявлениям относятся нарушение сознания, ухудшение состояния парализованных конечностей, повышение внутричерепного давления, эпилептиформные судороги, недержание кала и др. [7,8].
Церебральное ишемически-реперфузионное повреждение представляет собой сложный патофизиологический процесс, включающий множество механизмов, в основном включающих избыточное образование свободных радикалов, токсическое действие возбуждающих аминокислот, перегрузку внутриклеточным кальцием и воспалительные реакции. Эти факторы взаимодействуют друг с другом, что еще больше способствует неврологическому повреждению после церебральной ишемии-реперфузии [9].
Многие исследования подтвердили, что воспалительная реакция играет ключевую роль в церебральной ишемии-реперфузии. После реперфузии нейтрофилы и другие воспалительные клетки крови попадают в зону ишемии и секретируют большое количество медиаторов воспаления, таких как интерлейкин и ядерный фактор-кВ и др.
Эти вещества играют важную роль в каскадной иммуновоспалительной реакции ЦНС, могут способствовать разрыву и некрозу эндотелиоцитов за счет адгезии с эндотелиоцитами, разрушать гематоэнцефалический барьер, усугублять повреждение при ишемии-реперфузии. площадь[11,12].
Кроме того, образование свободных радикалов и окислительный стресс во время реперфузии не только участвуют в патофизиологическом процессе повреждения гематоэнцефалического барьера, но и могут дополнительно способствовать возникновению воспалительных реакций. С одной стороны, свободные радикалы кислорода могут изменять реакцию сокращения кровеносных сосудов на углекислый газ, стимулировать высвобождение факторов вазодилатации, способствовать агрегации тромбоцитов, повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера и вызывать повреждение нервов; с другой стороны, они могут вызывать липиды, белки и т. д. Перекисное окисление приводит к деградации фосфолипидных мембран и повреждает мембранную структуру клеточных мембран, вызывая утечку альбумина и других макромолекулярных белков, что приводит к отеку мозга и способствует воспалительным реакциям. 9,11].
Один препарат с двумя мишенями, предоставляющий новый опыт лечения пациентов, перенесших инсульт
Как упоминалось выше, механизм церебральной ишемии-реперфузии сложен и включает несколько аспектов. Повышенное образование активных форм кислорода, медиаторов воспаления и Ca2 плюс перегрузка играют важную роль. Следовательно, блокирование одного пути не может эффективно предотвратить повреждение. В последние годы все больше и больше исследователей постепенно обращают свое внимание на программы, которые могут блокировать множественные пути повреждения нервов.
Основываясь на том факте, что эдаравон является антиоксидантом и поглотителем свободных радикалов, большое количество исследований подтвердило, что он может улучшить функциональный исход острого церебрального инфаркта; и декс борнеол оказывает противовоспалительное действие, которое может ингибировать экспрессию воспалительных цитокинов, что может снижать апоптоз, некроз; более того, эти два компонента защищают гематоэнцефалический барьер и обладают высоким потенциалом снижения ишемически-реперфузионного повреждения. Поэтому некоторые исследователи оценили синергетический терапевтический эффект эдаравона и дексборнеола на животной модели транзиторной церебральной ишемии-реперфузии [13].
Результаты этого доклинического исследования показали, что при комбинировании эдаравона и дексборнеола в оптимальном соотношении 4:1 повреждение нерва в реперфузионной животной модели значительно уменьшалось, а время лечения увеличивалось до 6 часов. Кроме того, комбинированное использование двух препаратов также может давать лучшие долгосрочные эффекты, включая улучшение показателей жизнедеятельности, двигательной функции и пространственного познания.
Эти захватывающие данные также укрепили решимость исследователей продолжать исследования. Таким образом, Эдаравон и дексборнеол, концентрированный раствор для инъекций, появились на свет. Simcere Pharmaceuticals научно смешала два активных ингредиента, эдаравон и дексборнеол, в соотношении 4:1. Эти два компонента работают вместе, синергетически, и могут играть роль в нацеливании на несколько механизмов в процессе реперфузионного повреждения, тем самым задерживая развитие повреждения, что, как ожидается, позволит выиграть время для последующего лечения и улучшить результаты лечения пациента.
Концентрированный раствор для инъекций Эдаравон Дексборнеол является национальным инновационным препаратом класса 1, который был официально одобрен в Китае в конце июля. Клинические исследования показали, что по сравнению с препаратом Эдаравон для инъекций, концентрированный раствор для инъекций Эдаравон Дексборнеол имеет больше преимуществ в улучшении оценки по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) [14]. Считается, что в будущем данные исследований и клинический опыт концентрированного раствора эдаравона декс борнеола для инъекций будут продолжать накапливаться, что обеспечит больше преимуществ для пациентов, перенесших инсульт.
Эпилог
Для больных, перенесших инсульт, очень важно своевременное и эффективное лечение после возникновения заболевания для предотвращения серьезных осложнений и последствий. Однако из-за ограничений временного окна и реперфузионного повреждения тромболитическая терапия «золотого стандарта» в настоящее время используется в Китае с низкой частотой, и ее эффективность не соответствует ожиданиям.
Концентрированный раствор для инъекций Edaravone Dexborneol содержит два активных ингредиента, Edaravone и Dexborneol, которые работают вместе, удаляя свободные радикалы и оказывая противовоспалительное действие. Временное окно для лечения может уменьшить ишемически-реперфузионное повреждение, повысить вероятность успеха лечения инсульта и позволить большему количеству пациентов нормально вернуться в общество!
Каков механизм лечения Цистанхе реперфузионной ишемии?н травма?
Цистанхе — это традиционная лекарственная трава, которая веками использовалась в Китае. Он содержит несколько биологически активных соединений, в том числе эхинакозид, актеозид и вербаскозид, которые, как было показано, обладают антиоксидантными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами.
Исследования показали, что Cistanche может защищать от ишемически-реперфузионного повреждения, подавляя окислительный стресс, воспаление и апоптоз. Это достигается за счет повышения активности антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, при одновременном снижении производства активных форм кислорода (АФК) и перекисного окисления липидов.
Более того, Цистанхе может подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-, IL-1 и IL-6, и уменьшать привлечение нейтрофилов и макрофагов к месту повреждения. Модулируя иммунный ответ, Cistanche может предотвратить дальнейшее повреждение тканей и способствовать их восстановлению. В целом, Цистанхе оказывает благотворное влияние на ишемически-реперфузионное повреждение с помощью множества механизмов, что делает его многообещающим кандидатом для разработки новых терапевтических средств для этого состояния.
Ссылка
[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Глобальное, региональное и национальное бремя инсульта, 1990–2016 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2016 г. Lancet Neurol. Ланцет Нейрол. 2019 мая; 18 (5): 459-480.
[2] Глобальный отчет об инсульте: в 2016 году в Китае у 5,51 миллиона человек был диагностирован инсульт, что составляет 40 процентов всего мира, но уровень смертности значительно снизился. Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html.
[3] Ян Летянь, Ян Фулин. Окклюзия сосудов после реперфузионной терапии при остром ишемическом инсульте [J]. Международный журнал цереброваскулярных заболеваний. 2017; 25(3): 275-280.
[4] Лю Л., Ван Д., ВонгКС и др. Инсульт и лечение инсульта в Китае: огромное бремя, значительная рабочая нагрузка и национальный приоритет[J]. Гладить. 2011 г., декабрь 42(12):3651-4.
[5] Гоял М., Менон Б.К., ван Цвам В.Х. и др. Эндоваскулярная тромбэктомия после ишемического инсульта крупных сосудов: метаанализ данных отдельных пациентов из пяти рандомизированных исследований[J].Lancet. 23 апреля 2016 г.; 387 (10029): 1723-31.
[6] Сунь Цзюнь, Лу Цихуэй, Чжан Луйонг и др. Прогресс исследований церебральной ишемии-реперфузии в сочетании с нейропротекторными средствами при лечении инсульта [J]. Достижения в фармации. 2019; 43(8): 593-602.
[7] Чанг Баолин. Клиническое понимание реперфузионного повреждения при ишемическом инсульте [J]. Информация о традиционной китайской медицине Китая. 2011 г.; 3(6): 133.
[8] Хоу Кун, Дай Хайлун, Сяо Чжичэн. Ход исследований церебральной ишемии-реперфузии [J]. Китайский журнал исследований сердечно-сосудистых заболеваний. 2016 г.; 14(1): 10-14.
[9] Чжан Ди, Рен Чанхун, Цзи Сюньмин и др. Ход исследования процесса и механизма воспалительной реакции после ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга [J]. Китайский журнал цереброваскулярных заболеваний. 2013; 10(7): 383-387.
[10] Кратцер И., Чип С., Векслер З.С. Барьерные механизмы при неонатальном инсульте. Фронтальные нейроски. 2014; 8: 359.
[11] У Цзиньхуа, Ма Хуйпин, Мэн Пин и др. Прогресс исследований церебральной ишемии и реперфузионного повреждения, а также механизмов ее профилактики и лечения [J]. Журнал фармацевтической практики. 20114; 32(6): 401-404, 447.
[12] Ван Хунмей, Хэ Юнгуй, И Хунли и др. Механизм и ход лечения церебральной ишемии-реперфузии [J]. Журнал Университета Хэбэй Юнион (медицинское издание). 2014; 16(2): 186-188.
[13] Wu HY, Tang Y, Gao LY и др. Синергетический эффект эдаравона и борнеола в модели ишемического инсульта у крыс [J]. Евр Дж Фармакол. 2014 г., 5 октября 740:522-31.
[14] Сюй Дж., Ван И, Ван А и др. Безопасность и эффективность эдаравона дексборнеола по сравнению с эдаравоном у пациентов с острым ишемическим инсультом: фаза II, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое многодозовое активно-контролируемое клиническое исследование [J]. Инсульт VascNeurol. 22 апреля 2019 г.; 4(3):109-114.
