Наследственные и приобретенные нарушения иммунитета к интерферону I типа, регулирующие восприимчивость к COVID-19 и мультисистемному воспалительному синдрому у детей

С начала пандемии тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2)/коронавирусной болезнью 2019 года (COVID- 19), глобальные усилия по секвенированию стали лидерами в области врожденных ошибок иммунитета и вдохновили в частности, предыдущие исследования опасного для жизни гриппа показали, что известные и новые врожденные ошибки, влияющие на иммунитет к интерферону I типа, лежат в основе критического состояния COVID-19 почти в 5% случаев. Кроме того, нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа были выявлены почти у 20% пациентов с критическим состоянием COVID-19 старше 80 лет и в 20% случаев со смертельным исходом, причем более высокая распространенность наблюдалась у мужчин и лиц старше 70 лет. Кроме того, врожденные ошибки, нарушающие регуляцию ответов интерферона I типа и деградацию РНК, были обнаружены как причины мультисистемного воспалительного синдрома у детей, опасного для жизни гипервоспалительного состояния, осложняющего в других случаях легкую начальную инфекцию SARS-CoV-2 у детей и молодых людей. Взрослые. Лучшее понимание этих иммунологических механизмов может помочь в разработке методов лечения тяжелого COVID-19, мультисистемного воспалительного синдрома у детей, затяжного COVID и нейро-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, мультисистемный воспалительный синдром у детей, интерферон I типа.

2 декабря019 года появился коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) как новый человеческий патоген, вызывающий заболевание, вызванное коронавирусом 2019 года (COVID-19), инфекцию, характеризующуюся пневмонией и острой дыхательной недостаточностью в значительной части случаев (5%-15%).1-3 Как и другие респираторные вирусы, SARS-CoV-2 проникает и инфицирует эпителиальные клетки дыхательных путей, преимущественно связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), где он реплицируется. Затем он может распространиться на другие органы, главным образом через фазу виремии. Обнаружение вирусных компонентов с помощью рецепторов распознавания образов (включая Toll-подобные рецепторы [TLR], рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой гена I [RIG-I] и нуклеотид-связывающие домены олигомеризации [NOD]-подобные рецепторы [NLR]) и цитозольные сенсоры (такие как циклический гуанозинмонофосфат-АМФ-синтаза) активируют противовирусный ответ в инфицированных эпителиальных клетках, а также в лейкоцитах, регулирующих врожденный иммунный ответ, таких как макрофаги, моноциты, дендритные клетки, нейтрофилы и врожденные лимфоидные клетки.4 ,5 Сигнал интерферона типа I и типа III через рецепторы интерферона (IFNAR1/2 для интерферона типа I и IFNLR1/IL10RB для интерферона типа III) и преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) 1 и 2, которые сочетаются с регуляторным фактором интерферона. 9 (IRF9), чтобы индуцировать экспрессию стимулируемых интерфероном генов, ответственных за противовирусную защиту. Реакция интерферона должна быть точно настроена, чтобы найти баланс между клиренсом вируса и предотвращением чрезмерного воспаления, которое может еще больше усугубляться вызванной вирусом активацией воспалительной сомы и вызывать цитокиновый шторм, опосредованный гибелью воспалительных клеток.5 С самого начала В результате пандемии во всем мире от 0,5% до 1% пациентов умерли и от 2% до 4% перенесли критическое заболевание.6,7 Факторами риска критического течения COVID-19 являются возраст (риск удваивается каждые 5 лет). возраст), мужской пол и сопутствующие заболевания, такие как ожирение, диабет 2 типа и хронические заболевания легких.7,8 Однако влияние сопутствующих заболеваний с точки зрения отношения шансов в лучшем случае ограничено и не объясняет поразительную межиндивидуальную вариабельность тяжесть заболевания после заражения SARS-CoV-2. Пытаясь объяснить эту изменчивость, несколько международных консорциумов провели масштабный поиск редких или распространенных генетических вариантов человека, которые могли бы изменить риск заражения или тяжелого течения COVID.-19.9-14, В частности, Организация по генетике человека, работающая с COVID (www.COVIDHGE.com), сделала важные открытия, объясняющие критическую ситуацию с COVID-19. Следовательно, лучшее понимание ключевых игроков в защите человека от SARS-CoV-2 привело к обнаружению других приобретенных иммунологических факторов риска. Наконец, исследования также были сосредоточены на загадочных осложнениях COVID-19, таких как мультисистемное воспалительное заболевание у детей (MIS-C), длительное течение COVID и «пальцы на ногах при COVID». Здесь мы рассматриваем результаты, которые позволили выявить дефекты врожденного иммунитета, вызывающие восприимчивость к COVID-19 и MIS-C (подведены в таблицах IIII14-36 и на рисунке 1). Влияние этих результатов на реализацию таргетного лечения пациентов с врожденными нарушениями иммунитета или их фенокопиями выходит за рамки данного обзора, и мы отсылаем читателей к предыдущему обзору по этой теме.37

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

ДЕФЕКТЫ МОНОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА I ТИПА И ТЯЖЕЛАЯ КОВИДАЦИЯ-19

Первоначальное внимание в рамках усилий по генетике человека, связанных с COVID, было сосредоточено на врожденных ошибках иммунитета к интерферону I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 и грипп оба РНК-вируса поражают дыхательные пути и вызывают опасную для жизни пневмонию. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что предрасположенность к критическим заболеваниям COVID-19 и гриппу может быть аллельной. Поэтому Чжан и др. проанализировали 3 генетических локуса, лежащих в основе восприимчивости к гриппу (TLR3, IRF7 и IRF9) и 10 дополнительных тесно связанных локусов, участвующих в противовирусных ответах (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, и NEMO) у 659 пациентов всех возрастов с критическим течением COVID-19 и контрольной группы из 534 человек с легким или бессимптомным течением COVID-19.15 Они обнаружили обогащение моноаллельными и биаллельными патогенными вариантами в 8 генах (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 и IFNAR2) у пациентов, но не в контрольной группе. В клетках с полным дефицитом IRF7 и IFNAR1 был продемонстрирован дефект TLR3- и IRF7-зависимого иммунитета к интерферону I типа, а также нарушенный внутриклеточный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 у vitro и значительно более низкие уровни интерферона I типа в сыворотке in vivo. 15 Эти результаты были подтверждены несколькими дополнительными сообщениями об аутосомно-рецессивном дефиците IRF7, IFNAR1, TBK1 и TYK2 у пациентов с критической пневмонией, вызванной COVID, в том числе у детей.16,18-20,25 Впоследствии гипотеза о том, что обогащение вредных вариантов в Х-хромосоме может объяснить более высокую долю мужчин, пораженных тяжелой формой COVID.-19 было проверено с использованием объективного подхода.21 Это привело к открытию Х-сцепленного рецессивного дефицита TLR7 примерно у 2% мужчин с критическим состоянием COVID. -19 пневмония, в том числе у детей.20-23 Пенетрантность тяжелой инфекции SARS-CoV-2 оказывается высокой, но не полной для описанных рецессивных дефектов и меньшей для доминантных дефектов. Интересно, что у пациентов с аутосомно-рецессивным дефицитом IFNAR1 или IRF7 ранее не развивалось тяжелое заболевание после введения живой вирусной вакцины, заражения вирусом гриппа или других вирусных инфекций, 40-45 как было описано для более ранних случаев у людей с патогенными биаллельными вариантами в эти гены. Это наблюдение иллюстрирует вариабельную экспрессию фенотипа, а также избыточность ответов интерферона типа I для защиты человека от большинства вирусов. Наконец, также сообщалось о некоторых случаях критической пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов с дефицитом миелоидного фактора дифференцировки 88 (MyD88) или IRAK4.26,46,47 MyD88 и IRAK4 являются важными медиаторами передачи сигналов ниже TLR7, ранее была показана роль MyD88 в контроле репликации SARS-CoV-1 в легких у мышей. дендритные клетки пациента с дефицитом IRAK4.49 Актуальность интерферон-опосредованного иммунитета в контексте COVID-19 также была подтверждена результатами нескольких популяционных полногеномных ассоциативных исследований. Например, недавний полногеномный анализ ассоциации редких вариантов на основе генов подтвердил наличие редких вариантов с потерей функции в TLR7, TYK2 и некоторых IRF7- и TLR3-зависимых иммунитетах к интерферону I типа. локусы50; кроме того, другие полногеномные исследования ассоциации продемонстрировали значительную связь критической инфекции с вариантами, участвующими в передаче сигналов интерферона (IFNAR2, TYK2, CCR2 и IL10RB) и чувствительности цитозольной двухцепочечной РНК (дсРНК) (2'-5 Ген '-олигоаденилатсинтетазы 1 [OAS1], OAS2 и OAS3).11,51 Другие существенные эффекты были обнаружены для локусов, связанных с группой крови и в пределах области 3p21.31 (возможно, влияющих на экспрессию ACE2), в отношении восприимчивости к инфекции SARS. -CoV-2 и несколько локусов, связанных с заболеваниями легких, в отношении риска тяжелой инфекции.10,11

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

АУТОИММУННЫЕ ФЕНОКОПИИ ДЕФЕКТОВ ИНТЕРФЕРОНА I ТИПА

Моногенные дефекты противовирусного иммунитета объясняют лишь незначительную долю пациентов с критическим состоянием COVID-19 в популяции моложе 60 лет (по оценкам, 1%-5%).52 Гипотеза о том, что наличие сывороточного Затем был поднят вопрос о том, что нейтрализация аутоантител против интерферонов типа I может имитировать эти врожденные ошибки у большей части пациентов с тяжелыми заболеваниями. Этот механизм фенокопии хорошо известен в области иммунодефицитов. Действительно, аутоиммунные фенокопии менделевской восприимчивости к микобактериальным заболеваниям, инвазивным пневмококковым заболеваниям и хроническому кожно-слизистому кандидозу объясняются нейтрализацией аутоантител против цитокинов IFN-g, IL-6 и IL-17A/F, соответственно.53-57 Наличие аутоантител против интерферона I типа у пациентов с различными заболеваниями, врожденными и приобретенными, известно уже несколько десятилетий. К ним относятся пациенты с повышенным уровнем интерферона I типа, например, те, кто получает терапию интерфероном-а или интерфероном-b по поводу рассеянного склероза, или пациенты с СКВ, пациенты с широким спектром аутоиммунных заболеваний (таких как тимома и миастения), а также пациенты с иммунными заболеваниями. дефекты центральной или периферической толерантности (такие как синдром аутоиммунной полиэндокринопатии 1, комбинированный иммунодефицит с аутоиммунитетом из-за мутаций в RAG1 или RAG2 и иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром).58-64 Клиническая значимость интерферона анти-типа I. аутоантитела были неясны в течение нескольких десятилетий, и не было обнаружено никакой связи с вирусными инфекциями, за исключением пациента с ветряной оспой и некоторых пациентов с дефицитом RAG1 или RAG2 и тяжелой ветряной оспой. Аутоантитела к интерферону I использовались в качестве диагностического критерия синдрома аутоиммунной полиэндокринопатии 1 (APS-1), и была описана обратная корреляция между высокими титрами этих антител и диабетом 1 типа, клинический коррелят с повышенной восприимчивостью к инфекции был отсутствует.67 В начале пандемии ранний отчет иллюстрировал критическое течение COVID-19 пневмонии у итальянского пациента с АФС-1.68 Бастард и др. затем проверили гипотезу о том, что аутоантитела против типа I интерфероны могли лежать в основе тяжелой формы COVID-19 и первоначально обнаружили, что по крайней мере у 10% пациентов всех возрастов с критической пневмонией были нейтрализующие аутоантитела против IFN-a, IFN-v или обоих, и что частота развития тяжелой или критической пневмонии увеличивалась. до 86% у пациентов с АФС-1 с этими нейтрализующими антителами.27,28 Исследовательская группа также подтвердила, что это приводило к низким или неопределяемым уровням IFN-a в сыворотке во время острого SARS CoV-2 инфекция у всех пациентов.27 Поразительно, но 94% этих пациентов были мужчинами, что могло способствовать более высокой распространенности тяжелой формы COVID-19 у мужчин.27 Связь нейтрализующих аутоантител против интерферонов типа I и критического состояния COVID{{45 }} было подтверждено многими независимыми исследованиями.28,29,69-76 Было показано, что нейтрализующие аутоантитела против IFN-a или IFN-v редки в общей популяции (они присутствуют менее чем у 1% людей между 20 и 70 лет), что их распространенность увеличивается с возрастом (достигая 4% людей старше 70 лет) и что они присутствуют примерно у 20% пациентов с критическим течением COVID-19 старше 80 лет. лет и людей со смертельным исходом во всех возрастных группах.28,29,69-76 Наличие нейтрализующих аутоантител к интерферону I типа коррелирует с повышенным риском смерти и повышенным уровнем смертности от инфекций у пациентов, инфицированных SARS-CoV. -2, и этот риск увеличивается с возрастом.30 Этот эффект наблюдается как в общей популяции пациентов с COVID-19, так и у пациентов с АФС-1, у которых наблюдался значительно более высокий риск критическое и смертельное заболевание, чем у пациентов того же возраста без этого заболевания.28 Более того, в когорте из 48 пациентов с прорывной тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, после 2 доз мРНК-вакцины, у 24% субъектов наблюдались аутоантитела, нейтрализующие интерфероны I типа. .31 Таким образом, присутствие нейтрализующих аутоантител к интерферону I типа может объяснить атипично тяжелые инфекции у вакцинированных лиц, по крайней мере, в четверти случаев.31 Роль аутоантител к интерферону I типа в других тяжелых вирусных заболеваниях изучается далее, поскольку эти аутоантитела, по-видимому, коррелируют с тяжелыми герпесвирусными инфекциями (например, тяжелым кожным опоясывающим герпесом, пневмонией, вызванной ветряной оспой, васкулитом центральной нервной системы, вызванным ветряной оспой, и цитомегаловирусной инфекцией), опасными для жизни заболеваниями, связанными с вакциной от желтой лихорадки, и критической гриппозной пневмонией почти у 5 пациентов. % пациентов.71,76- 80 Интересно, что в недавнем исследовании 609 пациентов с СКВ аутоантитела против интерферона I типа были обнаружены у 11,7% пациентов независимо от возраста и пола.71 Только 20 из 71 образца имели однако нейтрализующая активность, и это было в значительной степени связано с эпизодами опоясывающего лишая кожи и тяжелой вирусной инфекцией, включая повышенный риск тяжелого течения COVID-19. Поразительно, что пациенты с аутоантителами, нейтрализующими несколько различных интерферонов I типа, имели самый высокий риск, и эти пациенты были почти исключительно женщинами.71 Это согласуется с данными, представленными Manry et al., которые показывают, что эффект нейтрализации аутоантител против интерферонов I типа Относительный риск смерти и уровень смертности от инфекций более важны, чем, например, мужской пол.30

ТАБЛИЦА I. Врожденные нарушения иммунитета к интерферону I типа, лежащие в основе предрасположенности к тяжелой ковидной пневмонии

ТАБЛИЦА II. Аутоиммунные фенокопии дефектов интерферона I типа, лежащие в основе предрасположенности к тяжелой пневмонии при COVID

ТАБЛИЦА III. Врожденные нарушения иммунитета, лежащие в основе восприимчивости к MIS-C

Рис. 1. Врожденные нарушения иммунитета к интерферону I типа (IFN) и их фенокопии, вызывающие восприимчивость к тяжелому заболеванию COVID-19. Проиллюстрирована активация ответов IFN типа I в респираторных эпителиальных клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках после заражения SARS-CoV-2. Вирусные частицы, прошедшие через эндосомы, активируют TLR3, TLR7 и TLR9. TLR3 передает сигналы через UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 и NEMO, чтобы индуцировать IRF3. IRF3 также активируется RIG-I и MDA5, которые передают сигнал через митохондриальную противовирусную передачу сигналов (MAVS) после внутриклеточного восприятия вирусных нуклеиновых кислот. Вместо этого TLR7 и TLR9 подают сигнал через MYD88 и IRAK4, чтобы индуцировать IRF7. И IRF7, и IRF3 являются факторами транскрипции, управляющими выработкой IRF7 типа I, который, в свою очередь, связывается со своим рецептором и передает сигнал через комплекс STAT1-STAT2-IRF9, индуцируя IRF7 и транскрипцию стимулируемых интерфероном генов. , обладающие широкой противовирусной активностью. Моногенные врожденные ошибки генов, участвующих в этих реакциях, были обнаружены у пациентов с критическим или фатальным COVID-19 и обозначены красным. Фенокопия этих врожденных ошибок представлена ​​нейтрализующими аутоантителами против ИФН I типа, которые также обнаруживаются у значительной части пациентов с тяжелым течением COVID-19. (Создано с помощью BioRender.)

МИС-С

Дети и молодые люди в основном защищены от критической ситуации с COVID-19. Однако через несколько месяцев после начала пандемии MIS-C стал тяжелым осложнением, обычно поражающим детей через несколько недель после легкой или бессимптомной инфекции SARS-CoV-2 в регионах, в которых заболеваемость SARS-C Инфекция CoV-2 была высокой.81-84 MIS-C чаще встречается у мужчин и лиц африканского или латиноамериканского происхождения.85 Несмотря на совпадение признаков с болезнью Кавасаки, MIS-C часто диагностируется у детей старшего возраста ( у детей в возрасте 7,5-12 лет с MIS-C по сравнению с детьми младше 5 лет с болезнью Кавасаки), и имеет более тяжелое течение с полиорганной дисфункцией более чем у 70% пациентов и шоком и миокардитом у 50 % и 90% пациентов соответственно.81-84 Гипервоспалительное состояние характеризуется повышенным уровнем цитокинов и цитопенией, что часто соответствует диагностическим критериям гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ).81-84 Как и в случае с критическая пневмония, вызванная COVID-19, была выдвинута гипотеза, что специфические иммунные дефекты могут предрасполагать к MIS-C. В ранних исследованиях сообщалось о пациентах с синдромами иммунной дисрегуляции и хронической гранулематозной болезнью (ХГБ), испытывающих сильное воспаление во время инфекции SARS-CoV-2, классифицированной как HLH или MIS-C.14.86 Впоследствии был предложен проспективный подход целевого секвенирования. обнародовали врожденные ошибки супрессора передачи сигналов цитокина 1 (SOCS1; n 5 2), X-связанного ингибитора апоптоза (XIAP; n 5 1) и b-цепи цитохрома B-245 (CYBB). ; n 5 1) в когорте детей с MIS-C.34,35 SOCS1 является негативным регулятором ответов интерферона типа I и II, который связывает янус-киназы 1 и 2, препятствуя активации STAT1 и STAT2 ниже по ходу рецепторы интерферона. Гаплонедостаточность SOCS1 была описана у пациентов с ранним семейным аутоиммунитетом и лимфопролиферацией, вызванным интерфероном.87 Гемизиготные мутации потери функции в XIAP вызывают иммунную дисрегуляцию, характеризующуюся HLH, воспалительным заболеванием кишечника и воспалением.88 Наконец, CGD является нейтрофилом. расстройство, вызванное нарушением 1 из субъединиц никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазного комплекса (НАДФН), в состав которого входит продукт CYBB. Пациенты с ХГБ склонны к инвазивным гноеродным и грибковым инфекциям и гранулематозному воспалению. Дефекты НАДФН-оксидазы также предрасполагают к вызванному инфекцией ГЛГ, а также к другим неинфекционным аутоиммунным и аутовоспалительным проявлениям, вероятно, из-за значительного притока нейтрофилов, которые, хотя и нарушены в окислительной функции, все же могут вызывать сильную воспалительную реакцию.89,90 Чоу и соавт. показали повышенную воспалительную симптоматику у этих детей, обусловленную в первую очередь реакциями интерферона I и II типа и ядерного фактора-kB-IL-6. 34 Эти предварительные результаты указывают на предрасположенность к MIS-C у детей с врожденными пороками развития. иммунной дисрегуляции, особенно затрагивая регуляторы интерферонового ответа. Значимость этих тематических исследований необходимо будет подтвердить на более крупных когортах пациентов. Подход к полногеномному/целому экзомуному секвенированию был использован организацией COVID Human Genetic Effort для скрининга большой группы из 558 детей (в возрасте 0-19 лет) с MIS-C. Путем фильтрации редких гомозиготных или гемизиготных вариантов (частота аллелей<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

Преимущества добавки цистанхе – повышение иммунитета

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ОБСУЖДЕНИЕ

Появление SARS-CoV-2 в декабре 2019 г. и начале 2020 г. имело разрушительные последствия во всем мире. Однако это также предоставило редкую возможность изучить новый патоген среди совершенно наивной популяции. Как и следовало ожидать, исходя из наших знаний о генетике человека при критическом гриппе, интерфероны типа I играют центральную роль в иммунологической защите человека от COVID-19. Дефектный ответ интерферона I типа на первых фазах вирусной инфекции коррелирует с более тяжелым заболеванием и устойчивой виремией, приводящей к гипервоспалению и поражению многих органов на более поздней стадии.94 Была предложена патофизиологическая модель 2-фазы; Согласно этой модели, неконтролируемая вирусная инфекция из-за дефектного ответа интерферона I типа при некоторых врожденных ошибках иммунитета к интерферону сопровождается гиперактивацией и рекрутированием лейкоцитов, что в конечном итоге приводит к чрезмерному воспалению.36,38,86,95 ,96 Исследования, изучающие генетические и иммунологические детерминанты критического заболевания COVID-19, подтвердили решающую роль иммунитета к интерферону I типа, выявив врожденные ошибки иммунитета к интерферону I типа и их аутоиммунные фенокопии, лежащие в основе критического или смертельного COVID.-19 (Таблицы I и II), а также распространенные полиморфизмы, обеспечивающие более высокий риск тяжелой инфекции. Ранее было показано, что некоторые из этих дефектов лежат в основе критической гриппозной пневмонии (TLR3 и IRF7) или других тяжелых вирусных инфекций (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 и TRIF), тогда как дефекты TLR7 были обнаружены как новая причина. Х-сцепленной рецессивной тяжелой COVID-19 пневмонии.15,16,18-21,25 Эти примеры подчеркивают избыточность большинства этих медиаторов иммунитета к интерферону I типа, а также патогенную потерю функции варианты придают восприимчивость к очень узкому спектру вирусов. Таким образом, TLR7 кажется избыточным для защиты человека от гриппа, но необходимым для защиты от COVID-19. Аналогичным образом, нейтрализующие аутоантитела против интерферона I типа ответственны за до 20% критических и смертельных случаев COVID-19 и были обнаружены только у 5% пациентов с критической гриппозной пневмонией.28,29,79 Обычно дефекты Т-клеток предрасполагают к тяжелой инфекции широким спектром вирусов и условно-патогенных микроорганизмов, поэтому можно ожидать увеличения заболеваемости и смертности у пациентов с комбинированными иммунными дефектами. Это подтверждается обнаружением чрезвычайно высокого уровня смертности у детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом до трансплантации, тогда как выживаемость составила 100% у детей, инфицированных SARS-CoV-2 после лечебных процедур.14,{{45} } Очень мало тяжелых или летальных случаев было зарегистрировано у пациентов с комбинированными иммунодефицитами, отличными от тяжелого комбинированного иммунодефицита, что, возможно, указывает на незначительную роль Т-клеточного иммунитета в уничтожении SARS-CoV-2 по сравнению с сильным вкладом интерферона I типа. ответы.39 С другой стороны, патофизиологический механизм, лежащий в основе MIS-C, по-видимому, представляет собой обостренный воспалительный процесс, при котором интерфероны типа I и II, IL-6 и RIG-I-MDA5-MAVS пути играют центральную роль, а моноциты являются ключевыми факторами воспаления, что подтверждается сообщениями о нескольких врожденных нарушениях иммунной регуляции (дефекты SOCS1, XIAP и CYBB) и деградации РНК (дефекты OAS1, OAS2 и RNASEL) у детей с MIS-C.34-36 На основе этих данных были предложены попытки разработать терапевтическую стратегию, основанную на модуляции реакции интерферона.37 Очень тонкий баланс между начальной активацией противовирусных и воспалительных реакций для контроля По-видимому, необходимо распространение вируса и последующее снижение воспаления во избежание повреждения органов. Углубленное изучение пациентов с критическим состоянием COVID-19 с точки зрения генетических и иммунологических детерминант, несомненно, расширило понимание генетической (и иммунологической) теории инфекционных заболеваний за пределы области клинической иммунологии, достигнув врачей интенсивной терапии и вне. Новые врожденные ошибки описывались и будут описываться в контексте критической ситуации с COVID-19, расширяя наши знания и понимание иммунологии человека. Более того, текущие исследования помогут понять другие проявления COVID-19, включая длительный COVID и нейро-COVID, что, в свою очередь, прольет свет на постинфекционные проявления, выявленные при других инфекциях, и их системные и неврологические последствия.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Ли Ц, Гуань Х, Ву П, Ван Х, Чжоу Л, Тонг Ю и др. Динамика ранней передачи пневмонии, вызванной новым коронавирусом, в Ухане, Китай. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Чжу Н., Чжан Д., Ван В., Ли Х., Ян Б., Сун Дж. и др. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019 г. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Грасселли Г., Зангрилло А., Занелла А., Антонелли М., Кабрини Л., Кастелли А. и др. Исходные характеристики и результаты 1591 пациента, инфицированного SARS CoV-2, поступивших в отделения интенсивной терапии региона Ломбардия. Италия. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Буччиол Г., Моенс Л., Бош Б., Боссайт Х., Казанова Дж.Л., Пуэль А. и др. Уроки, извлеченные из изучения врожденных ошибок врожденного иммунитета человека. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Даймонд М.С., Каннеганти Т.Д. Врожденный иммунитет: первая линия защиты от SARS-CoV-2. Нат Иммунол 2022;23:165-76.

6. Верити Р., Окелл Л.С., Доригатти И., Уинскилл П., Уиттакер С., Имаи Н. и др. Оценки тяжести коронавирусной болезни в 2019 году: модельный анализ. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Лонг Б., Кариус Б.М., Чавес С., Лян С.Ю., Брейди В.Дж., Койфман А. и др. Клиническая информация о COVID-19 для врача скорой помощи: презентация и оценка. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. О'Дрисколл М., Рибейро Дос Сантос Г., Ван Л., Каммингс Д.А.Т., Азман А.С., Пайро Дж. и др. Возрастная смертность и особенности иммунитета к SARS-CoV-2. Природа 2021;590:140-5.

9. Казанова Дж.Л., Су Х.К., Абель Л., Аюти А., Альмухсен С., Ариас А.А. и др. Глобальные усилия по определению генетики человеческого защитного иммунитета к инфекции SARS-CoV-2. Ячейка 2020;181:1194-9. 10. Ниеми МЕК, Карьялайнен Дж., Ляо Р.Г., Нил Б.М., Дейли М., Ганна А. и др. Картирование генетической архитектуры человека COVID-19. Природа 2021;600:472-7.

11. Пайро-Кастинейра Э., Клохисей С., Кларик Л., Бретерик А.Д., Равлик К., Паско Д. и др. Генетические механизмы критического заболевания при COVID-19. Природа 2021;591:92-8.

12. Тяжелая группа Covid-19 GWAS, Агемо А, Анджелини С, Бадаламенти С, Бальзарини Л, Боччиолоне М и др. Полногеномное исследование ассоциации тяжелого течения COVID-19 с дыхательной недостаточностью. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Шелтон Дж. Ф., Шастри А. Дж., Йе С., Уэлдон Ч., Фильштейн-Сонмез Т., Кокер Д. и др. Трансгендерный анализ выявляет генетические и негенетические связи с восприимчивостью и тяжестью заболевания COVID-19. Нат Женет 2021;53:801-8.

14. Мейтс И., Буччиол Г., Квинти И., Невен Б., Фишер А., Сеоан Э. и др. Коронавирусная болезнь 2019 у пациентов с врожденными нарушениями иммунитета: международное исследование. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Чжан Ц., Бастард П., Лю З., Пен Дж.Л., Монкада-Велес М., Чен Дж. и др. Врожденные нарушения иммунитета к ИФН I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука 2020;370:eabd4570.

16. Кэмпбелл Т.М., Лю З., Чжан К., Монкада-Велес М., Ковилл Л.Е., Чжан П. и др. Респираторные вирусные инфекции у здоровых людей с наследственным дефицитом IRF7. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Чианканелли М.Дж., Хуанг С.С.Л., Лутра П., Гарнер Х., Итан Ю., Вольпи С. и др. Опасный для жизни грипп и нарушение амплификации интерферона при дефиците IRF7 у человека. Наука 2015;348:448-53.

18. Аболхассани Х., Ландегрен Н., Бастард П., Матерна М., Модарези М., Дю Л. и др. Унаследованный дефицит IFNAR1 у ребенка с критической пневмонией COVID-19 и мультисистемным воспалительным синдромом. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Ханмохаммади С., Резаи Н., Хазаи М., Ширкани А. Случай аутосомно-рецессивного дефицита альфа-цепи интерферон-альфа/бета-рецептора (IFNAR1) с тяжелым течением COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Чжан К., Матуоззо Д., Ле Пен Дж., Ли Д., Моенс Л., Асано Т. и др. Рецессивные врожденные нарушения иммунитета к ИФН I типа у детей с COVID-19 пневмонией. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Асано Т., Буассон Б., Оноди Ф., Матуоццо Д., Монкада-Велес М., Ренкиларай М. и др. Х-сцепленный рецессивный дефицит TLR7 у 1% мужчин в возрасте до 60 лет с опасным для жизни COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Соланич X, Варгас-Парра Г, ван дер Маде С.И., Симонс А., Шуурс-Хоймейкерс Дж., Антоли А. и др. Генетический скрининг вариантов TLR7 у молодых и ранее здоровых мужчин с тяжелой формой COVID-19. Фронт Иммунол 2021;12:719115.

23. ван дер Маде К.И., Саймонс А., Шуурс-Хоймейкерс Дж., ван ден Хеувел Г., Мантере Т., Керстен С. и др. Наличие генетических вариантов среди молодых мужчин с тяжелой формой COVID-19. ДЖАМА 2020;324:663.

24. Лим Х.К., Хуанг С.С.Л., Чен Дж., Кернер Г., Жиллио О., Бастард П. и др. Тяжелый гриппозный пневмонит у детей с наследственным дефицитом TLR3. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Шмидт А., Петерс С., Кнаус А., Сабир Х., Хамсен Ф., Май С. и др. Мутации TBK1 и TNFRSF13B и аутовоспалительное заболевание у ребенка со смертельным COVID-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Махмуд Х.З., Мадхаварапу С., Альмукамам М. Различная тяжесть заболевания у пациентов с дефицитом MyD88, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 [тезисы заседания]. Педиатрия 2021;147:453-4.

27. Бастард П., Розен Л.Б., Чжан К., Михайлидис Э., Хоффманн Х.Х., Чжан Ю. и др. Аутоантитела против интерферонов I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука 2020;370:eabd4585.

28. Бастард П., Орлова Е., Созаева Л., Леви Р., Джеймс А., Шмитт М.М. и др. Существующие аутоантитела к интерферонам I типа лежат в основе критической пневмонии, связанной с COVID-19, у пациентов с АФС-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Бастард П., Жерве А., Ле Войер Т., Розен Дж., Филиппот К., Мэнри Дж. и др. Аутоантитела, нейтрализующие ИФН I типа, присутствуют у 4% неинфицированных людей старше 70 лет и являются причиной 20% смертей от COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Мэнри Дж., Бастард П., Жерве А., Ле Войер Т., Розен Дж., Филиппот К. и др. Риск смерти от COVID-19 намного выше и зависит от возраста при наличии аутоантител к IFN типа I. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Бастард П., Васкес С., Лю Дж., Лори М.Т., Ван С.И., Жерве А. и др. Гипоксическая пневмония при вакцинации против COVID-19 у пациентов с аутоантителами, нейтрализующими интерфероны I типа. Научный Иммунол 2022;0:eabp8966.

32. Чжан Ц., Бастард П. «COVID Human Genetic Effort», Карбуз А., Жерве А., Тайюн А.А. и др. Генетические и иммунологические детерминанты человека критической пневмонии, вызванной COVID-19. Природа 2022;603:587-98.

33. Бастард П., Жерве А., Ле Войер Т., Розен Дж., Филиппот К., Мэнри Дж. и др. Аутоантитела, нейтрализующие ИФН I типа, присутствуют у 4% неинфицированных людей старше 70 лет и являются причиной 20% смертей от COVID-19. Sci Immunol 2021;6(62):.

34. Чоу Дж., Платт К.Д., Хабибалла С., Нгуен А.А., Элкинс М., Уикс С. и др. Механизмы, лежащие в основе генетической предрасположенности к мультисистемному воспалительному синдрому у детей (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Ли П.Й., Платт К.Д., Уикс С., Грейс Р.Ф., Махер Г., Готье К. и др. Иммунная дисрегуляция и мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C) у лиц с гаплонедостаточностью SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Ли Д., Ле Пен Дж., Ятим А., Донг Б., Акино Ю., Огиши М. и др. Врожденные ошибки OAS-РНКазы L при мультисистемном воспалительном синдроме, связанном с SARS-CoV-2-, у детей. Наука 2022;0:eabo3627.

37. Винь Д.С., Абель Л., Бастард П., Ченг М.П., ​​Кондино-Нето А., Грегерсен П.К. и др. Использование иммунитета к интерферону I типа против SARS-CoV-2 с ранним введением IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Чжан Ц, Бастард П., Бользе А., Жуангуй Э., Чжан С.Ю., Кобат А. и др. Опасный для жизни COVID-19: дефектные интерфероны вызывают чрезмерное воспаление. Мед (Нью-Йорк) 2020;1:14-20.

39. Буччиол Г., Танье С.Г., Мейтс И. Коронавирусная болезнь 2019 г. у пациентов с врожденными нарушениями иммунитета: извлеченные уроки. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Эрнандес Н., Буччиол Г., Моенс Л., Ле Пен Дж., Шахруи М., Гудурис Э. и др. Наследственный дефицит IFNAR1 у здоровых пациентов с побочными реакциями на живые вакцины против кори и желтой лихорадки. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Гете Ф., Хаттон К.Ф., Труонг Л., Климова З., Кандерова В., Фейткова М. и др. Новый случай гомозиготного дефицита альфа-цепи интерферон-альфа/бета-рецептора (IFNAR1) с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Бастард П., Мэнри Дж., Чен Дж., Розейн Дж., Силеутнер Ю., АбуЗайтун О. и др. Герпетический энцефалит у пациента с характерной формой наследственного дефицита IFNAR1. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Бастард П., Сяо К.С., Чжан К., Чойн Дж., Бест Э., Чен Дж. и др. Потеря функции аллеля IFNAR1 в Полинезии лежит в основе тяжелых вирусных заболеваний у гомозигот. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Дункан С.Дж.А., Мохамад С.М.Б., Янг Д.Ф., Скелтон А.Дж., Лихи Т.Р., Мандей, округ Колумбия, и др. Дефицит IFNAR2 у человека: уроки противовирусного иммунитета. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.

45. Дункан С.Дж.А., Скоубо М.К., Ховарт С., Холленсен А.К., Чен Р., Бёрресен М.Л. и др. Опасное для жизни вирусное заболевание при новой форме аутосомно-рецессивного дефицита IFNAR2 в Арктике. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Буччиол Г., Моенс Л., Корвелейн А., Дрисман А., Мейтс И. Новый родственный дефициту MyD88. Дж Клин Иммунол 2022;1-4.

47. Гарсия-Гарсия А., Перес де Диего Р., Флорес С., Ринчай Д., Соле-Виолан Дж., Анджела Дейя-Мартинес и др. Люди с наследственной недостаточностью MyD88 и IRAK-4 предрасположены к гипоксемической COVID-19 пневмонии. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Шихан Т., Моррисон Т.Э., Фанкхаузер В., Уемацу С., Акира С., Барик Р.С. и др. MyD88 необходим для защиты от смертельного заражения адаптированным к мышам SARS-CoV. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Оноди Ф., Бонне-Мадин Л., Меертенс Л., Карпф Л., Пуаро Дж., Чжан С.Ю. и др. SARS CoV-2 индуцирует диверсификацию плазмоцитоидных преддендритных клеток человека посредством UNC93B и IRAK4 SARS-CoV-2 и плазмоцитоидных преддендритных клеток. J Exp Med 2021; 218:е20201387.

50. Матуоццо Д., Талуарн Э., Маршал А., Манри Дж., Силютнер Ю., Чжан Ю. и др. Редкие прогнозируемые варианты генов иммунитета к интерферону типа I с потерей функции связаны с опасным для жизни COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Кусатанас А., Паиро-Кастинейра Е., Равлик К., Стаки А., Одхамс К.А., Уокер С. и др. Полногеномное секвенирование выявляет факторы хозяина, лежащие в основе критической ситуации с COVID-19. Природа 2022;607:97-103.

52. Казанова Дж. Л., Абель Л. От редких нарушений иммунитета к общим детерминантам инфекции: по механистической нити. Ячейка 2022;185:3086-103.

53. Деффингер Р., Хелберт М.Р., Барсенас-Моралес Г., Ян К., Дюпюи С., Серон-Гутьеррес Л. и др. Аутоантитела к интерферону-g у пациента с избирательной предрасположенностью к микобактериальной инфекции и органоспецифическим аутоиммунитетом. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Пуэль А., Пикард С., Лоррот М., Понс С., Храбие М., Лоренцо Л. и др. Рецидивирующий стафилококковый целлюлит и подкожные абсцессы у ребенка с аутоантителами к IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Кисанд К., Бё Вольф А.С., Подкрайсек К.Т., Церел Л., Линк М., Кисанд К.В. и др. Хронический кожно-слизистый кандидоз у пациентов с APECED или тимомой коррелирует с аутоиммунитетом к Th17-ассоциированным цитокинам. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ку CL, Чи CY, фон Бернут Х., Доффингер Р. Аутоантитела против цитокинов: фенокопии первичных иммунодефицитов? Хум Генет 2020;139:783-94.

57. Пуэль А., Деффингер Р., Нативидад А., Храбие М., Барсенас-Моралес Г., Пикард С. и др. Аутоантитела против IL-17A, IL-17F и IL-22 у пациентов с хроническим кожно-слизистым кандидозом и аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Валлбрахт А., Тройнер Дж., Флемиг Б., Йостер К.Е., Нитхаммер Д. Интерфероннейтрализующие антитела у пациента, получавшего интерферон фибробластов человека. Природа 1981;289:496-7.

59. Панем С., Чек И.Дж., Хенриксен Д., Вилчек Дж. Антитела к альфа-интерферону у пациента с системной красной волчанкой. J Immunol 1982;129:1-3.

60. Уолтер Дж.Э., Розен Л.Б., Чомос К., Розенберг Дж.М., Мэтью Д., Кесей М. и др. Антитела широкого спектра действия против аутоантигенов и цитокинов при дефиците RAG. J Clin Invest 2015;125:4135-48.

61. Левин М. Аутоантитела к интерферону при синдроме аутоиммунной полиэндокринопатии 1 типа. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Эрикссон Д., Баккетта Р., Гуннарссон Х.И., Чан А., Барзаги Ф., Эл С. и др. В аутоиммунных мишенях при IPEX доминируют эпителиальные белки кишечника. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Шионо Х., Вонг Ю.Л., Мэтьюз И., Лю Дж., Чжан В., Симс Дж. и др. Спонтанная продукция аутоантител против IFN-a и против IL-12 клетками тимомы пациентов с миастенией предполагает аутоиммунизацию опухоли. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Розенберг Дж.М., Маккари М.Е., Барзаги Ф., Алленспах Э.Дж., Пигната С., Вебер Г. и др. Нейтрализующие антицитокиновые аутоантитела против интерферона-а при иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии Х-сцепленной. Фронт Иммунол 2018;9:544.

65. Поццетто Б., Могенсен К.Е., Тови М.Г., Грессер И. Характеристики аутоантител к человеческому интерферону у пациента с ветряной оспой. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Могенсен К.Е., Даубас П., Грессер И., Серени Д., Варет Б. Пациент с циркулирующими антителами к альфа-интерферону. Ланцет 1981;318:1227-8.

67. Мейер С., Вудворд М., Хертель С., Влайку П., Хак Ю., Кернер Дж. и др. Пациенты с дефицитом AIRE обладают уникальными аутоантителами с высоким сродством, улучшающими течение заболевания. Ячейка 2016;166:582-95.

68. Беккути Г., Гиззони Л., Камбрия В., Кодулло В., Сакки П., Ловати Е. и др. Отчет о случае COVID-19 пневмонии с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1 типа в Ломбардии, Италия: письмо в редакцию. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. Ван дер Вейст MGP, Васкес С.Е., Хартуларос Г.К., Бастард П., Грант Т., Буэно Р. и др. Аутоантитела к интерферону I типа связаны с системными иммунными изменениями у пациентов с COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Симула Э.Р., Манка М.А., Ноли М., Джасеми С., Руберто С., Уззау С. и др. Повышенное присутствие антител против интерферонов I типа и эндогенного ретровируса человека у пациентов с COVID-19 в отделениях интенсивной терапии. Микробиол Спектр 2022;10, е01280-22.

71. Матиан А., Брейя П., Доргам К., Бастард П., Шарр С., Лоте Р. и др. Снижение активности заболевания, но более высокий риск тяжелого течения COVID-19 и опоясывающего герпеса у пациентов с системной красной волчанкой с ранее существовавшими аутоантителами, нейтрализующими ИФН-а. Энн Реум Дис 2022;81:1695-703.

72. Фраска Ф, Скордио М, Сантинелли Л, Габриэле Л, Гандини О, Кринити А и др. Анти-IFN-a/-v-нейтрализующие антитела от пациентов с COVID-19 коррелируют со снижением реакции IFN и лабораторными биомаркерами тяжести заболевания. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Акбил Б., Мейер Т., Стуббеманн П., Тибо С., Штаудахер О., Нимейер Д. и др. Раннее и быстрое выявление пациентов с COVID-19 с нейтрализующими аутоантителами к интерферону I типа. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Это С., Нукуи Ю., Цумура М., Накагама Ю., Касимада К., Мидзогучи Ю. и др. Нейтрализующие аутоантитела к интерферону I типа у японских пациентов с тяжелой формой COVID-19. Дж Клин Иммунол 2022;1-11.

75. Шовино-Гренье А., Бастард П., Серважан А., Жерве А., Розен Дж., Жуанги Э. и др. Аутоантитела нейтрализуют интерфероны I типа в 20 % случаев смерти от COVID-19 во французской больнице. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Буснадьего И., Абела И.А., Фрей П.М., Хофманнер Д.А., Шайер Т.С., Шуепбах Р.А. и др. Пациенты с COVID-19 в критическом состоянии, имеющие нейтрализующие аутоантитела против интерферонов I типа, имеют повышенный риск заболевания герпевирусом. ПЛОС Биол 2022; 20: е3001709.

77. Ансари Р., Розен Л.Б., Лиско А., Гилден Д., Холланд С.М., Зербе К.С. и др. Первичные и приобретенные иммунодефициты, связанные с тяжелыми инфекциями, вызванными вирусом ветряной оспы. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Хетемаки И, Лааксо С, Валимаа Х, Клейно И, Кекалаайнен Э, Макитие О и др. Пациенты с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1 типа имеют повышенную восприимчивость к тяжелым герпесвирусным инфекциям. Клин Иммунол 2021;231:108851.

79. Чжан К., Пиццорно А., Миорин Л., Бастард П., Жерве А., Ле Войер Т. и др. Аутоантитела против интерферонов I типа у пациентов с критической гриппозной пневмонией. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Бастард П., Михайлидис Э., Хоффманн Х.Х., Чбихи М., Ле Войер Т., Розен Дж. и др. Аутоантитела к IFN типа I могут лежать в основе побочных реакций на живую аттенуированную вакцину против желтой лихорадки. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Вердони Л., Мацца А., Джервасони А., Мартелли Л., Руджери М., Сиуффреда М. и др. Вспышка тяжелой болезни, подобной болезни Кавасаки, в итальянском эпицентре эпидемии SARS CoV-2: наблюдательное когортное исследование. Ланцет 2020;395:1771-8.

82. Тубиана Дж., Коэн Дж. Ф., Брайс Дж., Пуаро С., Бажоль Ф., Кертис В. и др. Отличительные особенности болезни Кавасаки после заражения SARS-CoV-2: контролируемое исследование в Париже, Франция. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Санчо-Симидзу В., Бродин П., Кобат А., Биггс СМ, Тубиана Дж., Лукас К.Л. и др. MIS-C, связанный с SARS-CoV-2-: ключ к разгадке вирусных и генетических причин болезни Кавасаки? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Грубер К.Н., Патель Р.С., Трахтман Р., Лепов Л., Аманат Ф., Краммер Ф. и др. Картирование системного воспаления и реакций антител при мультисистемном воспалительном синдроме у детей (MIS-C). Ячейка 2020;183:982-95.e14.

85. Фельдштейн Л.Р., Роуз Э.Б., Хорвиц С.М., Коллинз Дж.П., Ньюхэмс М.М., Сон М.Б.Ф и др. Мультисистемный воспалительный синдром у детей и подростков в США. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Бланко-Мело Д., Нильссон-Пайант Б.Е., Лю В.К., Уль С., Хоагланд Д., Мёллер Р. и др. Несбалансированная реакция организма на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Ячейка 2020;181:1036-45.e9.

87. Хаджадж Дж., Кастро К.Н., Тюссо М., Столценберг М.К., Мазероль Ф., Аладджиди Н. и др. Аутоиммунитет с ранним началом, связанный с гаплонедостаточностью SOCS1. Нат Коммун 2020;11:5341.

88. Мадде ACA, Бут С, Марш РА. Эволюция нашего понимания дефицита XIAP. Фронт Педиатр 2021;9:660520.

89. Сквайр Дж.Д., Васкес С.Н., Чан А., Смит М.Е., Челлапандиан Д., Восе Л. и др. История болезни: вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз с диссеминированной инфекцией при хронической гранулематозной болезни — серьезная причина смертности. Фронт Иммунол 2020;11:581475.

90. Шаппи М.Г., Жаке В., Белли Д.С., Краузе К.Х. Гипервоспаление при хронической гранулематозной болезни и противовоспалительная роль НАДФН-оксидазы фагоцитов. Семин Иммунопатол 2008;30:255-71.

91. Вагреча А., Чжан М., Ачарья С., Лозински С., Сингер А., Левин С. и др. Варианты гена гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза при мультисистемном воспалительном синдроме у детей. Биология 2022;11:417.

92. Абухаммур В., Явуз Л., Джайн Р., Абу Хаммур К., Аль-Хаммури Г.Ф., Эль Наофаль М. и др. Генетическая и клиническая характеристика пациентов на Ближнем Востоке с мультисистемным воспалительным синдромом у детей. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Сантос-Ребукас CB, Пьерджорж RM, душ Сантос Феррейра C, Сейшас Зейтель Р де, Гербер AL, Родригес MCF и др. Генетическая предрасположенность хозяина, лежащая в основе мультисистемного воспалительного синдрома, связанного с SARSCoV-2-, у бразильских детей. Мол Мед 2022;28:153.

94. Хаджадж Дж., Ятим Н., Барнабей Л., Корно А., Буссье Дж., Смит Н. и др. Нарушение активности интерферона I типа и воспалительные реакции у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Наука 2020;369:718-24.

95. Казанова Дж.Л., Абель Л. Механизмы вирусного воспаления и заболеваний у человека. Наука 2021;374:1080-6.

96. Бордалло Б., Беллас М., Кортес А.Ф., Виейра М., Пиньейру М. Тяжелый COVID-19: что мы узнали об иммунопатогенезе? Адв Ревматол 2020; 60:50.

97. Кастано-Харамильо Л.М., Ямадзаки-Накашимада М.А., О'Фаррилл-Романильос П.М., Мускис Зермено Д., Шеффлер Мендоса С.К., Венегас Монтойя Е. и др. COVID-19 в контексте врожденных ошибок иммунитета: серия случаев из 31 пациента из Мексики. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Гудурис Э.С., Пинто-Марис Ф., Мендонса Л.О., Аранда К.С., Гимарсайнс Р.Р., Кокрон С. и др. Исход инфекции SARS-CoV-2 у 121 пациента с врожденными нарушениями иммунитета: поперечное исследование. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Маркус Н., Фризинский С., Хейгин Д., Овадия А., Ханна С., Фаркаш М. и др. Незначительное клиническое влияние пандемии COVID-19 на пациентов с первичным иммунодефицитом в Израиле. Фронт Иммунол 2021;11:614086.

100. Кейтель В., Боде Дж.Г., Фельдт Т., Уокер А., Мюллер Л., Кунштейн А. и др. Отчет о клиническом случае: плазма выздоравливающих пациентов обеспечивает клиренс вируса SARS-CoV-2 у пациента с устойчиво высокой репликацией вируса в течение 8 недель из-за тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) и отказа трансплантата. Фронт Иммунол 2021;12: 645989.