Взгляд на SARS-CoV-2 Вариант омикронного иммунного ускользания и альтернативные независимые потенциальные терапевтические возможности Часть 1
May 30, 2023
АБСТРАКТНЫЙ
Омикрон, последний вариант коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV2), был впервые обнаружен в ноябре 2021 года в Ботсване, Южная Африка. По сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2, Omicron является наиболее сильно мутированным, с 50 мутациями по всему геному, большинство из которых относится к белку шипа (S). Эти мутации могут помочь Омикрону избежать иммунитета хозяина против вакцины. Эпидемиологические исследования показывают, что Omicron очень заразен и быстро распространяется, но вызывает значительно менее тяжелое заболевание, чем штамм дикого типа и другие варианты SARS-CoV-2. Благодаря повышенной трансмиссивности и более высокому уровню повторного заражения Омикрон в настоящее время стал доминирующим вариантом во всем мире, и, по прогнозам, он сможет уклоняться от иммунитета, индуцированного вакциной. Несколько клинических исследований с использованием образцов плазмы от лиц, получивших две дозы вакцин против COVID-19, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), показали снижение гуморального иммунного ответа против инфекции Omicron, но Т-клеточный иммунитет хорошо сохранился.
Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) — острое респираторное заболевание, вызываемое коронавирусом атипичной пневмонии. Вирус атипичной пневмонии атакует иммунную систему человека, приводя к снижению иммунитета организма, тем самым повышая риск вирусного заражения, приводя к прогрессированию заболевания и тяжелым последствиям.
Исследования показали, что вирус атипичной пневмонии напрямую атакует иммунные клетки и вызывает воспалительную реакцию, тем самым снижая иммунитет организма. После ослабления иммунитета организму сложно эффективно противостоять вирусу, что приводит к прогрессированию заболевания и тяжелым последствиям. Кроме того, у пациентов, инфицированных вирусом атипичной пневмонии, также может быть снижен иммунитет из-за длительного лечения противовирусными препаратами.
Поэтому поддержание сильного иммунитета является ключом к предотвращению заражения вирусом атипичной пневмонии. Этого можно достичь за счет здорового образа жизни с правильным питанием, достаточным сном, умеренными физическими нагрузками, регулярными осмотрами и т. д. В период эпидемии вируса следует уделять больше внимания личной гигиене, частому мытью рук, ношению масок и другим профилактическим мерам. во избежание заражения вирусом. Поэтому мы должны понимать, что нам нужно повышать свой иммунитет. Цистанхе позволяет значительно повысить иммунитет. Полисахариды в мясе могут регулировать иммунный ответ иммунной системы человека, улучшать стрессоустойчивость иммунных клеток и повышать иммунитет иммунных клеток. Бактерицидный эффект.
Нажмите Польза цистанхе для здоровья
Иммунитет, опосредованный Т-клетками, защищает от тяжелых заболеваний, поэтому заболевание, вызванное Омикроном, остается легким. В этом обзоре я рассмотрел текущее состояние мутаций вариантов Omicron и механизмов иммунного ответа в контексте иммунного ускользания от вакцин против COVID-19. Я также обсуждаю потенциальные последствия терапевтических возможностей, которые не зависят от вариантов SARS-CoV-2, включая Omicron. Лучшее понимание индуцированных вакцинами иммунных реакций и независимых от вариантов терапевтических вмешательств, которые включают мощные противовирусные, антиоксидантные и антицитокиновые действия, может проложить путь к снижению связанных с Омикроном осложнений COVID-19, тяжести и смертности. В совокупности эти данные указывают на потенциальные пробелы в исследованиях и помогут в разработке вакцин против COVID-19 нового поколения и противовирусных препаратов для борьбы с Omicron, его подвидами или грядущими новыми вариантами SARS-CoV-2.
1. Введение
Продолжающаяся смертельно опасная пандемия коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19), вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), вызвала разрушительный глобальный кризис в области здравоохранения [1,2]. По состоянию на ноябрь 2022 г. COVID-19 стал причиной более 640 миллионов инфекций и 6 миллионов смертей во всем мире [3]. Несмотря на то, что примерно 69 процентов населения мира получают вакцину против COVID-19 (как минимум одну дозу), болезнь все еще передается, а пандемия далека от завершения [4]. Вирус SARS-CoV-2 со временем мутировал, превращаясь в различные варианты и уклоняясь от антител, чтобы заразить больше людей. Пятый и последний вариант SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 или BA.1), был впервые идентифицирован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 24 ноября 2021 г. в образцах, собранных в Ботсване и ЮАР 11 и 14 ноября 2021 г. [5]. До появления этого варианта мы также сталкивались с альфа-, бета-, гамма- и дельта-вариантами SARS-CoV-2, которые иногда ассоциировались с новыми волнами инфекций по всему миру [6].
В настоящее время Омикрон является ведущим и единственным диссеминированным вариантом. Он сильно различается среди пяти вариантов SARS-CoV-2 с большим количеством мутаций, в основном в белке шипа (S). Вычислительные исследования и исследования секвенирования первоначально разделили вариант Омикрона (B.1.1.529.1 или BA.1) на три подлинии, а именно BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) и BA. 3 (В.1.1.529.3) [7]. В эволюционной линии варианта Омикрона сначала развилась сублиния BA.1.1, за которой последовали BA.2 и BA.3 [8]. BA.1.1 является первой доминирующей подлинейкой Омикрона и считается ответственной за волну Омикрона [9].
Недавнее исследование в Южной Африке выявило еще две подлинии, обозначенные BA.4 (B.1.1.529.4) и BA.5 (B.1.1.529.5), которые связаны с повышенным риском повторного заражения у вакцинированных лиц [10]. Более того, BA.2.12.1 и BA.2.13 являются дополнительными развивающимися подлиниями. Эти эволюционировавшие сублинии распространяются быстрее, чем другие циркулирующие штаммы, особенно BA.2, что может привести к новой волне случаев COVID-19 из-за уклонения от иммунитета [5].
S-белок SARS-CoV-2, в том числе Omicron, является важным фактором, определяющим проникновение, передачу и точки взаимодействия между вирусом и иммунной системой человека. Таким образом, S-белок является кандидатом на первичный антиген для разработки вакцины. S-белок содержит субъединицы S1 и S2 и сайты расщепления фуриновой протеазой [11,12]. S-белки Omicron включают полноразмерный тример с тремя рецептор-связывающими головками S1, расположенными на вершине стебля S2, слитого с тримерной мембраной [13]. Субъединица S1 содержит N-концевой домен (NTD), который связан с рецептор-связывающим доменом (RBD), который специфически связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). На RBD также есть специфическая часть, которая соединяется с ACE2, которая называется рецептор-связывающим мотивом (RBM).
В субъединице S2 есть специфическая часть, белок слияния (FP), функция которого заключается в слиянии и просверливании мембраны клетки-хозяина для облегчения проникновения вирусных частиц в клетки. S2 не может выполнять свою функцию, пока S1 не будет отделен. Во время вирусной инфекции протеаза клетки-мишени хозяина, TMPRSS2, расщепляет S1 и S2, и даже внутри S2 [14]. Затем S1 диссоциирует, а S2 открывается и претерпевает резкое структурное изменение, такое как его удлинение, своего рода скручивание и повороты, а затем слияние с клеточной мембраной через слитый белок, который необходим для проникновения вируса в клетку. клетки-мишени [14].
В текущем варианте Omicron (BA.1) содержит более 32 мутаций в своем S-белке, что является наибольшим числом по сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2 [15,16]. Некоторые мутации в S-белке Омикрон могут быть связаны с возможностью ускользания от иммунного ответа. Обеспокоенность по поводу того, что вакцина может ускользнуть от иммунитета, изменила наше понимание продолжающейся пандемии COVID-19. Мир был введен в заблуждение идеей, что одной глобальной вакцинации достаточно, чтобы контролировать продолжающуюся пандемию. Действительно, варианты SARS-CoV-2 подчеркивают важность независимых от вариантов потенциальных терапевтических средств с вакцинацией, а также профилактических мер общественного здравоохранения в борьбе с продолжающейся пандемией. В этом обзоре я обсуждаю текущий статус вариантных мутаций Омикрона и механизмы иммунных ответов в контексте иммунного ускользания от вакцин. Я также обсуждаю возможные вмешательства, не зависящие от вариантов SARS-CoV-2.
2. Вариантные мутации омикрон и их эффекты
Генетическая последовательность SARS-CoV-2 содержит около 29 881 пары оснований (bps), кодирующих 9860 аминокислот [17]. Хотя у вируса есть корректор, который держит его под контролем, вирус SARS-CoV-2 со временем мутировал с момента начала пандемии. С момента начала пандемии COVID-19 в геноме SARS-CoV-2 произошло примерно 22000 аминокислотных мутаций и более 13000 вставок/делеций. что увеличивает инфекционность вируса, ухудшает течение заболевания и снижает эффективность терапии или вакцины [18–20]. Большинство мутаций было в открытой рамке считывания 1 ab (ORF1ab) (73 процента), затем следовали S-белок (13 процентов) и нуклеокапсид (4 процента) [19,21].
Вариант Omicron содержит до 50 мутаций в своем геноме от своего предшественника, типа Wuhan, и более 32 в S-белке, включая три делеции и одну вставку [15,16,22]. Интересно, что ученые обнаружили множественные последствия мутаций в варианте Omicron или других вариантах SARS-CoV-2. В частности, мутации в варианте Омикрон и его сублиниях могут вызывать различные существенные изменения свойств вируса, такие как уклонение от вакцин-индуцированного иммунитета [23-26], увеличение связывающей способности S-белка с рецептором АПФ [23-26]. 24, 27–30], эффективное протеолитическое праймирование S1 и S2 с помощью TMPRSS2, что значительно улучшает проникновение на клеточную поверхность [27] и увеличивает клеточную инвазию по эндоцитарному пути [31]. Однако, несмотря на все последствия, связанные с мутацией, следует отметить, что тяжесть заболевания, вызванного вариантом Омикрон, существенно не увеличивается, а заболевания остаются легкими или среднетяжелыми [32].
В таблице 1 представлены мутации S-белка, их распределение и их влияние на вариант Omicron (BA.1) и другие варианты. В варианте Omicron (B.1.1.529.1) S-белка имеется 32 различных мутации. Из них двадцать три мутации, в том числе G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T547K, N 679К, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K и L981F были уникальными для варианта, который не был задокументирован ни в одном из предыдущих вариантов. Было обнаружено, что остальные девять мутаций, а именно K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y и P681H, перекрываются с предыдущими вариантами SARS-CoV-2, включая Alpha, Beta, Гамма и Дельта [33].
В распределении мутаций в S-белке половина из них приходится на RBD, такие как G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508. , Y518, которые связаны с повышенной трансмиссивностью варианта Омикрон [34]. В частности, было обнаружено, что мутации S477 N, Q498R и N501Y связаны с повышенным связыванием S-белка Omicron с рецептором ACE2, что может увеличить трансмиссивность и инфекционность. В более ранних вариантах, таких как Alpha, Beta и Gamma, наличие критической мутации N501Y связано с повышенной способностью связывания S-белка с рецептором ACE2 [35–37]. Кроме того, было обнаружено, что наличие мутаций T478K и E484A в варианте Omicron увеличивает устойчивость к нейтрализующим антителам и связано с ускользанием от иммунного ответа [7,37]. Точно так же наличие таких мутаций наряду с делецией H69/V70 в более ранних вариантах SARS-CoV-2 было связано с усиленным уклонением от иммунитета [35].
Вариант Omicron имеет пять мутаций в сайте расщепления S1/S2, а именно T547K, D614G, H655Y, N679K и P681H (таблица 1). Из них последние три мутации происходят в сайте расщепления фурином (S1/S2), что может усиливать слияние мембран вируса и клетки-хозяина, тем самым повышая трансмиссивность и инфекционность. Дельта-шип имеет мутацию P681R в сайте расщепления фурином, которая, как было показано, увеличивает расщепление полноразмерного S до S1 и S2 человеческой протеазой TMPRSS2, тем самым повышая трансмиссивность (рис. 2А) [18, 38, 39]. Однако Omicron, по-видимому, более заразен, чем Delta, и имеет мутацию P681H в сайте расщепления фурином. Обратите внимание, что у Delta пролин заменен аргинином, а у Omicron пролин заменен гистидином (рис. 2).
Стоит отметить, что заряд у аргинина и гистидина одинаковый. Итак, с точки зрения заряда, сайт расщепления фурином Дельты и Омикрона заряжен положительно, а это означает, что электромагнитная сила и форма могут не сильно измениться. Это говорит о том, что сайты расщепления фурином Delta и Omicron могут иметь аналогичную функцию, а это означает, что поведение TMPRSS2 не может быть затронуто. Однако было показано, что две дополнительные мутации в S-белке Omicron рядом с сайтом расщепления фурином, а именно H655Y плюс N679K, ускоряют расщепление S1/S2 протеазой и усиливают слияние мембран вируса и клетки-хозяина, тем самым увеличивая способность Omicron к заражают и размножаются [40,41]. Сайт Omicron S2 содержит шесть различных мутаций, в том числе N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K и L981F, которые могут быть связаны с проникновением и передачей вируса в клетки-хозяева (таблица 1).
В таблице 2 показаны мутации S-белка и их эффекты в сублиниях Omicron. За последние несколько месяцев вариант Omicron появился в нескольких подлиниях, которые отличаются друг от друга количеством мутаций и уровнем их инфекционности [42,43]. BA.1.1 является первой сублинии со специфической мутацией, такой как R346K в S-белке, которая вызывает уклонение от иммунитета [29]. BA.2 имеет новые мутации, в том числе T376A, L452, F486 и R408S, которые также обеспечивают уклонение от иммунитета [32]. BA.2.12.1 и BA.2.13 имеют специфические мутации L452Q и L452 M соответственно, и все они имеют более значительное преимущество в передаче по сравнению с BA.2 [33]. И BA.4, и BA.5 имеют мутации L452R плюс F486V [44].
Считается, что мутация S-белка в положении L452R ответственна за повышенную трансмиссивность. Вариант Delta также имел эту мутацию. Мутация F486V происходит в S2 области S-белка вблизи места прикрепления в клетках человека. Важно отметить, что эта мутация помогает вирусу уклоняться от нашей иммунной системы против вакцин. Следовательно, эти новые подлинии Омикрона могут быть более заразными и способными уклоняться от иммунитета человека. Ученые предположили, что эти новые подлинии Omicron обладают большей способностью заражать полностью иммунизированных людей, чем предыдущие варианты [33,44,45].
3. Эпидемиология и тяжесть омикронной инфекции.
Имеются убедительные эпидемиологические доказательства того, что Омикрон очень заразен и быстро распространяется, но вызывает более легкое заболевание, чем предшествующие варианты SARS-CoV-2 [55]. В частности, исследование в Южной Африке показало, что Омикрон на 36,5% более заразен, чем Дельта [56]. Кроме того, исследования, проведенные в Южной Африке, Соединенном Королевстве и Дании, показывают, что риск инфицирования Omicron в три-четыре раза выше, чем у Delta, а число репродукции (R0) равно 7 или выше по сравнению с 5 для Дельта и 2,8 для дикого SARS-CoV-2 [57,58,59].
Несмотря на высокий уровень заболеваемости COVID-19 во время омикронных волн, уровень госпитализации оказался ниже (5 процентов), чем при дельта-волнах (13,7 процента) [60]. Несколько доклинических исследований показали, что Омикрон имеет более низкую эффективность расщепления S-белка, чем его предшественник и Дельта [31,61], что приводит к нарушению образования синцитиев, что может снизить патогенность [22,62]. Эффективное расщепление S-белка важно для проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки человека, что опосредовано TMPRSS2, а клетки, экспрессирующие TMPRSS2-, более многочисленны в легких, чем в носу, горле и дыхательных путей [22]. Важно отметить, что SARS-CoV-2 имеет два разных пути проникновения в клетки-хозяева; Один опосредуется TMPRSS2 (2-зависимый от TMPRSS механизм), а второй опосредуется расщеплением катепсина L в сайте S2 (независимый от TMPRSS механизм). TMPRSS2 облегчает проникновение вируса в плазматическую мембрану, поскольку он присутствует в клеточной мембране, тогда как катепсин L находится в эндосомах, что облегчает путь проникновения в эндосомы [63,64]. Предыдущие варианты играют важную роль в передаче через TMPRSS2, который вызывает сильное образование синцитиев в легких и усугубляет повреждение от инфекции [65].
Однако интересно, что вариант Omicron предпочитает эндосомальный путь проникновения (TMPRSS{0}}независимый механизм) для эффективного проникновения в клетки-хозяева по пути проникновения через плазматическую мембрану [31]. Это наблюдение было подтверждено in vitro: Омикрон размножается в 10-кратно менее эффективно в легких человека, чем Дельта, что приводит к меньшему повреждению и менее тяжелым симптомам [31]. Омикрон быстро размножается в верхних дыхательных путях, тем самым увеличивая количество вируса, высвобождаемого из дыхательных путей при вдыхании [31,66]. Это может объяснять более высокую трансмиссивность Омикрона, но вызывает менее тяжелое заболевание, чем более ранние варианты [61].
Кроме того, было обнаружено, что изменение электростатического потенциала RBD и сайта расщепления S1/S2 Omicron связано со способностью связывания S-белка с рецептором ACE2. Отчетливая тенденция увеличения положительного электростатического потенциала наблюдалась от штамма дикого вируса к дельта и более позднему варианту омикрон [67]. Недавно было продемонстрировано, что значительное увеличение положительного электростатического потенциала на границе RBD с ACE2 является основной причиной повышенной аффинности ACE2 к RBD в вариантах Omicron [67,68].
Поскольку ACE2 имеет участок отрицательного электростатического поверхностного потенциала, разумно предположить, что увеличение положительного заряда на RBD S-белка повысит аффинность вирусного контакта S-белка с рецептором ACE2. Павловский и др. заявили, что вирус использует электрогенные модификации для изменения электростатической силы между RBD и ACE2, и было обнаружено, что кулоновское притяжение у Omicron больше, чем у дикого вируса SARS-CoV-2 [68,69]. Следовательно, можно коллективно утверждать, что большое количество мутаций в варианте Omicron приводит к значительному изменению электростатического потенциала S-белка Omicron, что может быть вероятной причиной его высокой трансмиссивной природы.
For more information:1950477648nn@gmail.com
