Взгляд на патогенез нейродегенеративных заболеваний: фокус на митохондриальной дисфункции и окислительном стрессе. Часть 2.

Несколько посттрансляционных модификаций также регулируют динамику митохондрий. Фосфорилирование Drp1 может стимулировать либо деление, либо слияние в зависимости от сайта фосфорилирования [100,101].

С непрерывным развитием нейробиологии все больше исследований показывают, что существует тесная связь между митохондриальной динамикой и памятью, что имеет позитивное и прогрессивное значение.

Митохондрии — важный орган в клетках, выполняющий две основные функции: одна — обеспечивать клетки энергией, а другая — регулировать развитие клеток и жизнедеятельность. Функция митохондрий связана не только со здоровьем клеток, но также тесно связана с физическим здоровьем человеческого тела. Человеческая память – одна из них.

Исследования показали, что в человеческом мозге произошло множество изменений в динамике митохондрий, таких как увеличение плотности митохондрий, миграция митохондрий и регенерация митохондрий. Эти изменения связаны не только со здоровьем нейронов головного мозга, но также тесно связаны с улучшением мозговой памяти.

В частности, митохондриальная динамика может способствовать передаче информации между нейронами мозга, тем самым способствуя формированию, консолидации и обновлению памяти и обучения. Кроме того, экстремальные виды спорта и другие виды спорта могут способствовать увеличению плотности митохондрий, тем самым улучшая память мозга и когнитивные способности.

Поэтому нам следует активно участвовать в некоторых видах деятельности, которые полезны для физического здоровья, таких как физические упражнения, фитнес, развитие хороших привычек питания и т. д., чтобы способствовать развитию митохондриальной динамики и улучшению памяти и когнитивных способностей. В то же время нам следует также уделять внимание отдыху, снижению стресса, поддержанию хорошего здоровья и, таким образом, активно относиться к будущей жизни.

Таким образом, существует тесная связь между динамикой митохондрий и памятью. Активный образ жизни и здоровые привычки благотворно влияют на развитие митохондриальной динамики, тем самым улучшая память мозга и когнитивные способности. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе обладает антиоксидантным, противовоспалительным и антивозрастным действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье мозга. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Фосфорилирование MFF увеличивает рекрутирование Drp1 и последующее деление митохондрий [102], тогда как убиквитинирование ацетилированного Mfn1 способствует его протеасомной деградации [103]; фосфорилирование Mfn1 с помощью ERK ингибирует слияние митохондрий, способствуя апоптозу [104].

Определенные состояния питательных веществ также косвенно регулируют баланс между этими двумя процессами. В то время как голодание приводит к слиянию и удлинению митохондрий, среда, богатая питательными веществами, сопровождается фрагментацией митохондрий [105,106].

3.4. Аутофагия

Аутофагия является еще одним важным шагом в поддержании баланса между синтезом и клиренсом белков, биогенезом и деградацией органелл, тем самым способствуя здоровью клеток [107]. В зависимости от того, как целевой груз транспортируется для деградации толизосом, аутофагию можно разделить на [107,108]:

- Макроаутофагия, при которой аутофагосома, двухмембранный везикула, образуется и сливается с лизосомами, после чего их содержимое разрушается кислыми гидролазами лизосом;

- Микроаутофагия – процесс, во время которого лизосомы обволакивают различные цитозольные соединения, деградирующие после инволюции мембраны [109];

- Шаперон-опосредованная аутофагия – процесс, во время которого шапероны связываются с поврежденными белками и рецепторами на лизосомальной мембране с последующей транслокацией белка в лизосому для деградации [110].

Аутофагия поврежденных митохондрий также известна как митофагия. Первым этапом инициации митофагии является образование изолирующей мембраны, аутофагосомы, которая, как полагают, происходит из МАМ, мембран ЭР или плазматической мембраны [111,112], с последующей активацией преинициаторного комплекса, содержащего ULK1 (Unc{{ 4}}подобно киназе 1, Atg 13 и 101 (белки, связанные с аутофагией) и FIP200 (партнер 200, взаимодействующий с семейством киназ фокальной адгезии) [113]. beclin1, Atg 14, аутофагия и регулятор беклина 1 (AMBRA1), а также сортировка сосудистых белков 34 и 15 (Vps 34 и 15) для производства фосфатидилинозитол3-фосфата (PI3P).

Pi3P также известен как инициирующий комплекс [114]. После активации оба комплекса транслоцируются к месту зарождения фагофора [108]. PI3P распознается и взаимодействует с другими белками, локализованными в IM, такими как белок-повтор WD, взаимодействующий с фосфоинозитидом (WIPI) и белками, содержащими домен FYVE [115], и приводит к серии конъюгаций Atgs на фагофоре, кульминацией которых является расщепление про-LC3. (легкая цепь 3) с помощью Atg4 в LC3-I, далее трансформируемая фосфатидилэтаноламином в LC3-II, что приводит к удлинению и закрытию изолирующей мембраны [116,117].

Считается, что белок, ассоциированный с рецептором А-аминомасляной кислоты (GABARAP) и GABARAP-подобный белок 1 (GABARAPL1), играют сходную роль с LC3 в расширении аутофагосомы [118].

Сигнальный белок mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) сильно модулирует аутофагию. Ингибирование mTOR, как это происходит при голодании, дефосфорилирует и активирует Atg13, запуская процесс митофагии [119].

Когда факторов роста и клеточных питательных веществ много, mTOR фосфорилирует Atg 13, предотвращая его связывание с ULK1 и рекрутирование FIP200 [107]. Слияние аутофагосом с лизосомами опосредуется Rab7 и LAMP-2, лизосомальным трансмембранным белком [120,121]. После слияния лизосомальные ферменты, главным образом катепсины, разрушают содержимое аутофагосом [122].

При нерецепторно-опосредованной митофагии процесс индукции митофагии активирует PTEN-индуцированную киназу 1 (PINK1), которая накапливается на OMM и рекрутирует и фосфорилирует паркин [123,124]. Паркин накапливается на OMM и убиквитинирует белки OMM, что приводит к повышению активности PINK1 и большему рекрутированию паркина [113].

Среди белков, убиквитинируемых Паркином, есть потенциал-зависимые анионные каналы 1 (VDAC1), Mfn1 и Mfn2, а также TOM20 (транслоказа внешней митохондриальной мембраны 20), которые управляют слиянием митохондрий.

Убиквитинирование Mfn1/2 блокирует процесс слияния и позволяет изолировать мелкие и поврежденные митохондрии [125].

Убиквитинированные белки рекрутируют белки-адаптеры аутофагии, такие как OPTN (оптиневрин), NBR1 (соседний BRCA1), TAX1BP1 (белок, связывающий налог -1), NDP52 (белок ядерных точек52) или секвестосома -1, которые взаимодействуют с белками аутофагосом, такими как GABARAP или LC3, через области взаимодействия LC3 (LIR), чтобы опосредовать образование и слияние аутофагосом с лизосомами [126,127]. На рис. 2 схематически показан процесс митофагии.

Рисунок 2. Принципиальная схема митофагии. Процесс индукции митофагии активирует PINK1, который накапливается на OMM, рекрутирует и фосфорилирует паркин.

Последний убиквитинирует белки OMM, такие как митофузины 1 и 2 (Mfn), потенциалзависимые анионные каналы 1 (VDAC1) и TOM20 (транслоказа внешней митохондриальной мембраны 20).

Формирование аутофагосом начинается с активации преинициаторного комплекса, содержащего ULK1 (Unc-51-подобную киназу 1), Atg 13 и 101 (белки, связанные с аутофагией) и FIP200 (партнер 200, взаимодействующий с семейством киназ фокальной адгезии), и продолжается рекрутирование фосфатидилинозитид 3-киназы класса III (PI3K), беклина1, Atg 14, AMBA1 (аутофагия и регулятор беклина 1) и Vps 34 и 15 (сортировка сосудистых белков), что приводит к выработке фосфатидилинозитола 3- фосфат (PI3P).

Убиквитинированные белки рекрутируют белки-адаптеры аутофагии, такие как соседний ген BRCA1 (NBR1), оптинейрин (OPTN), белок, связывающий налог-1 (TAX1BP1), белок ядерной точки 52 (NDP52) или секвестосома-1, которые взаимодействуют с белками аутофагосом, такими как GABARAP или LC3, опосредуя образование аутофагосом. Слияние аутофагосомы с лизосомами опосредуется LC3, Rab7, LRRK2 и LAMP-2 (см. текст).

Однако существуют и паркин-независимые пути митофагии [113], такие как рецептор-опосредованная митофагия. Наиболее изученными белками, участвующими в рецептор-опосредованной митофагии, являются AMBRA1, FUNDC1 (белок 1, содержащий домен FUN14), NIX (Nip3-likeprotein) и BNIP3, расположенные на OMM, а также кардиолипин и запретин 2 (PHB2). ) на ИММ [113].

Эти рецепторы могут связываться с LC3 паркин-независимым образом [128] и индуцировать митофагию. Их транскрипция может активироваться при различных условиях. Например, транскрипция BNIP3 и NIX активируется гипоксией посредством индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа (HIF1) [129], который после фосфорилирования обладает высокой аффинностью связывания с LC3 [130]. Дефосфорилирование FUNDC1 при гипоксии облегчает его связывание с LC3 [131].

В последние годы исследователи показали, что митохондрии могут быть вытеснены из клеток и поглощены соседними клетками путем эндоцитоза или фагоцитоза, где они в конечном итоге подвергаются митофагии — феномену, называемому трансклеточной митофагией [113,132].

Разумно предположить, что перенос митохондрий обратно в сому клетки из дендритов-ораксонов был бы энергетически невыгоден, поэтому нейроны выделяют митохондрии в синапсы для деградации глиальными клетками [133].

В свою очередь, глиальные клетки могут передавать митохондрии нейронам и защищать последние от гипоксии и энергетического сбоя [134]. Точные пути митохондриального переноса все еще изучаются, но некоторые исследования предполагают важную роль белка, соединяющего митохондрии с цитоскелетными моторными белками, а именно MIRO1 [135], в то время как другие показали участие астроцитарного GFAP (глиального кислого фибриллярного белка) и нейронального UCP2 (разобщающего белка 2). ) [136]. Другой способ утилизации поврежденных митохондрий был выявлен в 1992 году [137] и назван митоптозом.

Это позволяет клеткам разрушать митохондрии, не открывая MPTP и не запуская апоптоз [113]. Митоптоз, вероятно, активируется деполяризацией митохондриальной мембраны, повреждением митохондриальной ДНК (мтДНК) и АФК [113].

Точные механизмы митоптоза требуют дальнейшего изучения, но уже описано несколько ситуаций, таких как набухание и фрагментация крист с последующей цитоплазматической экструзией фрагментов крист в результате разрыва ОММ [138] или разрушение крист в результате слияния ИММ с сохранением интактного ОММ. [138].

АФК играют ключевую роль в регуляции аутофагии и митофагии. Одним из путей, упомянутых выше, является путь mTOR. Богатая аминокислотами среда приводит к транслокации комплекса mTOR 1 (mTORC1) на поверхность лизосом, где он взаимодействует с Ребандом, активируя mTOR [139], в то время как при голодании mTOR колокализуется с LC3 и инициирует аутофагию [140].

Учитывая, что окисление mTOR ингибирует его активность, весьма вероятно, что АФК регулируют этот этап [141]. Далее, S-нитрозирование киназы IκB и JNK1 оксидом азота ингибирует их активность, что, в свою очередь, предотвращает инактивацию mTOR и высвобождение беклина из комплекса Beclin-Bcl-2 [93,142].

Другой путь - это комплекс PI3K беклина-1-класса III с рядом кофакторов, таких как AMBRA1, Bax-взаимодействующий фактор 1 (Bif-1) или Рубикон (беклин, содержащий домены RUN и богатые цистеином домены). -1-взаимодействующий белок) [143]. Другие регуляторы аутофагии включают рецептор IP3, AMPK (50-AMP-активируемая протеинкиназа) и DAPK (протеинкиназа, ассоциированная со смертью) [144,145].

АФК и активные формы азота вызывают посттрансляционные модификации белков, которые также регулируют активность факторов транскрипции. Например, в пути Nrf2 (ядерный фактор-эритроидный 2-фактор 2)/Keap1 (кельх-подобный еноил-КоА-гидратаза-ассоциированный белок 1) модификации Keap1 приводят к высвобождению Nrf2, который связывается с ARE( элемент антиоксидантного ответа) и перемещается в ядро, где активирует транскрипцию генов и белков антиоксидантных ферментов, таких как р62 или р53.

В то время как p62 активирует аутофагию [146,147], p5 связан как с генами, ингибирующими аутофагию, так и с -стимулирующими аутофагию генами через TIGAR (опухолевый белок 53-индуцируемый регулятор гликолиза и апоптоза) и DRAM (модулятор аутофагии, регулируемый повреждением) соответственно [148,149].

В свою очередь, нарушение регуляции аутофагии приводит к усилению окислительного стресса и накоплению убиквитинированных белков, последнее вызывает митохондриальную дисфункцию и дополнительно усиливает генерацию АФК в цикле прямой связи [93].

4. Мозг и окислительный стресс

Кислород имеет решающее значение для правильного функционирования клеток, поскольку он участвует в выработке АТФ [61]. К сожалению, из-за одновалентного статуса метаболического восстановления кислорода, когда два одиноких электрона кислорода вращаются параллельно, он может принимать только один электрон за раз [150], что приводит к образованию видов, имеющих один неспаренный электрон, которые могут существовать сами по себе. определены Холливеллом как свободные радикалы [151].

Производные кислорода представляют собой либо свободные радикалы, такие как супероксид-анион (•O2-), гидроксильный радикал (HO•), гидропероксильный радикал (HO2•) и пероксильные радикалы (ROO•), либо нерадикалы, которые могут превращаться в радикалы, например как перекись водорода (H2O2) [61,152].

Передача окислительно-восстановительных сигналов широко используется в головном мозге [153], участвуя в передаче сигналов и транскрипции генов. Например, НАДФН-оксидазы (NOX) регулируют долговременную потенциацию гиппокампа [154], а супероксид и перекись водорода, полученные из NOX2-, регулируют рост клеток-предшественников гиппокампа во взрослом мозге через сигнальный путь фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K)/Akt. [155].

Аналогично, H2O2, полученный из NOX, играет полезную роль в регенерации аксонов и поиске аксональных путей во время проводки развивающегося мозга [156,157]. В результате гипоксии передача сигналов, индуцированная супероксидом митохондрий, приводит к адаптивным ответам [158].

Чтобы уравновесить возможное вредное воздействие чрезмерного количества свободных радикалов, биологические системы имеют ряд антиоксидантных защитных механизмов, которые можно разделить на ферментативные (супероксиддисмутазы, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы, тиоредоксины и пероксиредоксин) и неферментативные защиты. такие как витамины А, С, Е, бета-каротин или глутатион [159].

Всякий раз, когда скорость образования свободных радикалов превышает способность биологической системы их нейтрализовать, возникает окислительный стресс.

4.1. Уязвимость мозга к окислительному стрессу

Нервная система очень чувствительна к окислительному стрессу по ряду причин [153,160–162]: - Потенциалы действия вызывают приток кальция и повышают внутриклеточную концентрацию кальция примерно с 0,001 мкм до примерно 100 мкм. 163].

Высокий уровень внутриклеточного Ca2+ активирует nNOS (нейрональную синтазу оксида азота) и приводит к образованию NO (оксида азота) [164], который связывается с цитохром-с-оксидазой и ингибирует митохондриальное дыхание [165]. Митохондрии пытаются буферизовать внутриклеточный кальций, но последующая перегрузка кальцием вызывает длительное открытие MPTP и ингибирует генерацию АТФ, индуцируя апоптоз [166].

Мозг имеет очень высокие энергетические потребности для поддержания ионных градиентов и поддержки синаптической передачи [19] и полагается в основном на синаптические митохондрии для генерации необходимой энергии [167]. Например, для высвобождения нейромедиатора везикулой требуется 1,64 × 105 АТФ/с/везикула [19].

- Мозг имеет низкую антиоксидантную защиту. Нейрональные клетки содержат в 50 раз меньше каталазы, чем гепатоциты [168], тогда как цитозольный глутатион примерно на 50% ниже в нейронах по сравнению с другими клетками [153], и это может снижать активность пероксиредоксина [169]. Микроглия, иммунные клетки мозга, активируется H2O2 [170] и производит супероксид через изоформы НАДФН-оксидазы, необходимые для уничтожения бактерий [171].

- Метаболизм нейротрансмиттеров, такой как метаболизм дофамина посредством моноаминоксидаз, генерирует АФК [153,172]. - Нейротрансмиттеры, такие как дофамин, серотонин или адреналин, могут самоокисляться и генерировать супероксид [173,174].

- Мозг обогащен окислительно-восстановительными переходными металлами, такими как Cu+ или Fe2+ [175]. Ирон является катализатором реакции Фентона, генерирующей гидроксильные радикалы, а также катализирует образование пероксильных и алкоксильных радикалов, тем самым способствуя ферроптозу, форме гибели клеток, зависящей от перекисного окисления липидов и Fe2+ [176]. Cu+ является кофактором Cu/ZnSOD и важен для передачи сигналов в клетках [177,178], но усиливает катализируемую медью реакцию Фентона [175].

- Мозг особенно богат холестерином, который может подвергаться аутоокислению [179], а клетки мозга имеют более высокое соотношение поверхности мембраны к объему цитоплазмы, клеточные мембраны богаты полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), которые очень восприимчивы к перекисному окислению за счет свободных радикальная атака [153]. Развитие и пластичность мозга зависят от некодирующих РНК (длинных некодирующих РНК и микроРНК) [180], но эти молекулы лишены защитных гистонов и легко окисляются [181]. Окисленная информационная РНК приводит к укороченным и мутированным белкам, склонным к неправильному сворачиванию [182].

4.2. Источники свободных радикалов

Избыточные свободные радикалы могут образовываться из многих источников.

4.2.1. Митохондрии и окислительный стресс

Митохондрии традиционно считаются основными источниками АФК. Идентифицировано не менее 10 потенциальных источников продукции АФК [183], но наиболее важными являются комплексы I (НАДН-дегидрогеназа) и III (убихинон-цитохром-с-редуктаза) ЭТЦ [184].

Перенос электронов к коферменту Q или убихинону с помощью комплексов I и II приводит к образованию инубихинола (восстановленного убихинона, QH2), который регенерирует кофермент Q через анион семихинона (•Q-), нестабильный промежуточный продукт, который может переносить электроны к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксида. [60]. Поскольку это неферментативная реакция, более высокие скорости метаболизма приводят к увеличению выработки супероксида [185].

Супероксид очень нестабилен и трансформируется митохондриальной супероксиддисмутазой 2 (СОД2, СОД марганца) и цитозольной СОД1 (СОД меди-цинка) в более стабильную перекись водорода (H2O2).

Последний может выходить из IMM через аквапориновые каналы и диффундировать через OMM в цитоплазму, где он служит для передачи окислительно-восстановительных сигналов, или далее восстанавливаться до водной бикаталазы, глутатионпероксидазы и пероксиредоксинов [186–189]. Другие митохондриальные компоненты, способствующие образованию АФК, включают моноаминоксидазу, глицеринфосфатдегидрогеназу, -кетоглутаратдегидрогеназу и p66shc [60,183,190].

Продукция митохондриальных АФК подвержена изменениям, вызванным метаболическими факторами. Например, соотношение НАДН/НАД+ влияет на скорость генерации АФК, которая увеличивается почти линейно с уменьшением НАДН [191]. Уровни сукцината могут колебаться даже в нормальных условиях между 0,3 и 1 мМ [192], при этом повышенные концентрации сукцината сильно увеличивают выработку митохондриальных АФК [183,193].

На скорость продукции АФК также влияет мембранный потенциал митохондрий [183]. Активное митохондриальное фосфорилирование АДФ или поглощение митохондриальным кальция снижает мембранный потенциал, что влияет на окислительно-восстановительный потенциал ЦЭТ и снижает продукцию АФК [194]. Кислородная депривация или ишемия значительно увеличивают выработку АФК в митохондриях [195], хотя этот эффект можно отнести не к митохондриям как таковым, а, скорее, к сигнальному пути, запускаемому гипоксией [196].

4.2.2. НАДФН-оксидаза как источник АФК

НАДФН-оксидаза (NOX) была впервые описана в фагоцитах [197], после чего было идентифицировано семь генов NOX: NOX 1–5 и DUOX 1 и 2 [198]. Мозг экспрессирует в основном NOX2, а также NOX4, оба из которых описаны в коре головного мозга и гиппокампале CA1 [199].

Ферментный комплекс NOX2 содержит мембраносвязанный цитохром b558, несколько цитозольных белков и Rac G-белок. После фосфорилирования цитозольных белков и активации Rac фермент транслоцируется на мембрану и образует активный NOX2 с цитохромом b558 [200]. Далее NOX2 переносит протоны через мембрану и приводит к генерации супероксида [198].

NOX4 производит в основном H2O2, используемый в качестве вторичного посредника для пролиферации и дифференцировки клеток [201].

NOX описан в нейронах, астроцитах и ​​микроглии [202], тогда как на клеточном уровне изоформы NOX локализуются в эндоплазматическом ретикулуме, ядре, плазматической мембране и митохондриях [203, 204]. АФК, генерируемые активированным NOX, способны деполяризовать митохондриальную мембрану и вместе с кальцием приводить к открытию МФТП [205], а также активировать фосфолипазу С с последующими изменениями в структуре мембраны [198].

4.2.3. Моноаминоксидаза как источник АФК

Моноаминоксидазы (МАО А и В) представляют собой флавоферменты, расположенные на ОММ, которые катаболизируют аминные нейротрансмиттеры, такие как серотонин, адреналин и дофамин [206].

МАО-А экспрессируется в нейронах, тогда как МАО А и В обнаруживаются в глиальных клетках [198]. Они используют FAD для расщепления моноаминов — процесса, в ходе которого образуются альдегиды, тогда как H2O2 возникает в результате цикла FAD-FADH2 [198].

4.2.4. Пероксисомы и продукция АФК

Хотя основным метаболическим пероксисомальным процессом, приводящим к образованию H2O2, является -окисление свободных жирных кислот [60], некоторые другие пероксисомальные ферменты, такие как ксантиноксидаза, D-аспартатоксидаза, ацил-КоА-оксидаза, оксидаза D-аминокислот, уратоксидаза или L - -гидроксиоксидаза может продуцировать различные АФК, такие как супероксид, перекись водорода, оксид азота или гидроксильные радикалы [207].

4.2.5. Экзогенные источники АФК

В дополнение к множеству источников эндогенных АФК, экзогенные АФК могут усиливать окислительный стресс. Наиболее распространенными источниками являются загрязнение воды и воздуха, воздействие ультрафиолетового света, алкогольный и табачный дым, пестициды, промышленные растворители, нездоровое питание (копченое мясо, диета с высоким содержанием жиров), воздействие тяжелых металлов или переходных металлов (Fe, Cr, Co, Cu). ,Hg, Pb, As), а также некоторые лекарства, такие как доксорубицин, блеомицин, метронидазол или даже парацетамол [60].

4.3. Цели ROS

Высокореактивные свободные радикалы повреждают белки, липиды и нуклеиновые кислоты [152].

4.3.1. Белки и АФК

Белки могут окисляться радикалами, такими как супероксид, гидроксильный радикал, пероксильный, гидропероксильный или алкоксильный радикалы, а также нерадикальными частицами или синглетным кислородом [208].

Окисление аминокислот, таких как лизин, аргинин, пролин или треонин, приводит к образованию карбонильных производных, используемых в качестве маркеров окислительного стресса [209]. Метионин и цистеин, как серосодержащие аминокислоты, очень чувствительны к окислению, приводящему к образованию дисульфидов и сульфоксида метионина [210].

Окисление белков приводит к межбелковым перекрестным связям, изменению функции, потере ферментативной активности и функциональным модификациям рецепторных и транспортных белков [211].

Более того, перекись водорода и гидроксильные радикалы ингибируют поглощение глутамата астроцитами, увеличивая эксайтотоксичность [212]. Как следствие, эти измененные белки должны быть очищены либо по пути аутофагии-лизосомы, либо по системе теубиквитин-протеасома [213,214].

Убиквитин-протеасомная система (UPS), основной путь деградации убиквитинированных неправильно свернутых белков и короткоживущих сигнальных молекул, содержит субъединицу 19S и каталитически активное ядро ​​20S [215]. Регуляторный колпачок с белками-шаперонами разворачивает целевой белок, удаляя убиквитиновую метку в АТФ-зависимом процессе, после чего целевой белок поступает в каталитическое ядро ​​и разрушается протеасомными ферментами.

При сильном стрессе ИБП перегружается, и путь аутофагия-лизосома компенсирует повышенное повреждение белка [107]. Ряд рецепторов аутофагии, таких как p62, NDP52 или NBR1, распознают убиквитиновую часть и нацеливают меченные белки на аутофагосому путем связывания. к Atg8/LC3 [216,217].

FOXO3 (forkhead box O3) представляет собой фактор транскрипции, активируемый окислительным стрессом, который регулирует транскрипцию генов, участвующих в протеасомной, а также аутофагической деградации белков [218]. Кроме того, паркин, убиквитинлигазы и CHIP (C-конец белка, взаимодействующего с Hsc70-) способствуют как протеасомной, так и аутофагосомной деградации белков [107,219].

Относительные уровни между BAG (Bcl-2-ассоциированным трансгеном) 1 и BAG3, белками-кошаперонами, направляют путь деградации клеточных белков в сторону протеасомного или фагосомного пути [220].

4.3.2. Липиды и АФК

Свободные радикалы или нерадикальные окислительные соединения атакуют двойные связи CC липидов, поэтому полиненасыщенные жирные кислоты очень уязвимы для окислительного воздействия [221].

На начальной стадии свободный радикал взаимодействует с метиленовой группой жирной кислоты и генерирует липидный радикал путем диссоциации атома водорода [222]. Далее липидные радикалы реагируют с молекулярным О2 с образованием пероксильных радикалов (ROO•) [223], которые инициируют цепочку самоподдерживающихся реакций, усиливающих процесс.

В результате образуются циклические пероксиды и гидропероксиды, которые в дальнейшем могут разлагаться до альдегидов, конечными продуктами являются малоновой диальдегид (МДА), гидроксиноненаль (ГНЕ) и акролеин [224].

Процесс прекращался либо за счет взаимодействия липидных радикалов с перекисями липидов, приводя к образованию нереакционноспособных стабильных частиц [221], либо за счет вмешательства эндогенных или экзогенных антиоксидантов (витаминов С и Е) [222, 225].

В низких концентрациях 4-HNE играет важную гомеостатическую роль, действуя как сигнальная молекула и модулируя экспрессию генов, индуцируя посттрансляционные модификации белка.

Наиболее распространенными мишенями являются тиоловые остатки [225]. Взаимодействуя с тиолами цистеина в Keap1, 4-HNE приводит к высвобождению Nrf2, который после транслокации в ядро ​​активирует экспрессию генов ARE, таких как глутатион-S-трансфераза, НАДФН-зависимая хинонредуктаза или гемоксигеназа. {7}} [226]. Другой мишенью 4-HNE является NF-κB, фактор транскрипции провоспалительных цитокинов, который обычно поддерживается в состоянии покоя за счет связывания с IκB (ингибитор каппа B).

При клеточном стрессе киназа IκB фосфорилирует IκB, способствуя высвобождению NF-κB, транскрипционного фактора, который опосредует транскрипцию антиапоптотических белков Bcl-2 и воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6). .

4-HNE ингибирует киназу IκB, тем самым предотвращая фосфорилирование IκB и ядерную транслокацию NF-κB [227]. Однако в результате перекисного окисления липидов мембрана меняет проницаемость, увеличивает свою жесткость и может даже потерять целостность [228] .

Кроме того, продукты перекисного окисления липидов участвуют в сложных сигнальных путях. Внутриклеточное накопление 4-HNE может привести к апоптозу как внутренними, так и внешними путями [225]. 4-HNE увеличивает экспрессию p53 с последующей активацией p21, JNK, Bax и каспазы 3 [229], что приводит к опосредованному каспазой апоптозу.

Кроме того, 4-HNE инициирует связывание ассоциированного со смертью белка Daxx с внутриклеточной поверхностью Fas [230], тем самым участвуя в модуляции внешнего пути апоптоза через нижестоящие сигнальные белки ASK1 и JNK [225].

Более того, высокие уровни HNE могут образовывать конъюгаты с JNK, ответственными за модификацию гистонов и облегчать ядерную транслокацию [231], или могут активировать JNK посредством активации SPKK1 (стресс-активируемой протеинкиназной киназы -1) [232]. Аналогичным образом, HNE может активировать ERK посредством активации MEK1/2 и p38MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы) [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com