Прерывистое голодание при раке молочной железы: систематический обзор и критическое обновление доступных исследований, часть 1

Абстрактный: Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым злокачественным заболеванием среди женщин, тогда как ожирение и избыточное потребление калорий повышают риск развития заболевания. Целью этого систематического обзора было изучение влияния периодического голодания (ПФ) на пациентов с ранее диагностированным РМЖ в отношении показателей качества жизни (КЖ) во время химиотерапии, токсичности, вызванной химиотерапией, радиологического ответа и рецидива РМЖ, исходов, связанных с эндокринной системой, а также побочные эффекты, вызванные IF, в этих группах населения. Комплексный поиск проводился в период с 31 декабря 2010 г. по 31 октября 2022 г. с использованием баз данных PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science и Scopus. Два исследователя независимо друг от друга проводили абстрактные проверки, полнотекстовые проверки и извлечение данных, а для оценки качества выбранных исследований использовался инструмент оценки смешанных методов (MMAT). Мы просмотрели 468 статей, 10 из которых были отобраны для синтеза данных. Все пациенты были взрослыми женщинами в возрасте от 27 до 78 лет. Участниками всех исследований были женщины с диагнозом РМЖ одной из следующих стадий: I, II (HER2-/+), III (HER2-/+), IV, LUMINAL-A и LUMINAL-B (HER2-/+). . Примечательно, что ИФ во время химиотерапии оказалась осуществимой, безопасной и способной облегчить побочные эффекты и цитотоксичность, вызванные химиотерапией. Мне показалось, что качество жизни улучшилось во время химиотерапии за счет уменьшения утомляемости, тошноты и головных болей, однако качество данных было охарактеризовано как низкое. Было обнаружено, что я уменьшаю повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, и усиливаю оптимальную гликемическую регуляцию, улучшая концентрации глюкозы в сыворотке, инсулина и IGF-1. Среди доступных исследований наблюдалась заметная гетерогенность в продолжительности режима питания. В заключение, нам не удалось выявить каких-либо положительных эффектов, связанных с ИФ, на качество жизни, реакцию после химиотерапии или связанные с ними симптомы, а также показатели рецидива опухоли у пациентов с РМЖ. Мы определили потенциальное положительное влияние ИФ на токсичность, вызванную химиотерапией, на основании маркеров повреждения ДНК и лейкоцитов; однако эти результаты были получены на основе трех исследований и требуют дальнейшей проверки. Необходимы дальнейшие исследования с соответствующими дизайнами и более крупными размерами выборки для выяснения его потенциального стандартного включения в повседневную клиническую практику.

Цистанхе может действовать как средство против усталости и повышения выносливости, а экспериментальные исследования показали, что отвар цистанхе трубчатой ​​может эффективно защищать гепатоциты и эндотелиальные клетки печени, поврежденные у плавающих мышей, несущих вес, повышать экспрессию NOS3 и стимулировать печеночный гликоген. синтез, тем самым оказывая эффективность против усталости. Экстракт цистанхе трубчатой, богатый фенилэтаноидными гликозидами, может значительно снизить уровни креатинкиназы, лактатдегидрогеназы и лактата в сыворотке крови, а также повысить уровни гемоглобина (HB) и глюкозы у мышей ICR, и это может играть роль в борьбе с усталостью, уменьшая повреждение мышц. и задержка накопления молочной кислоты для накопления энергии у мышей. Таблетки соединения Cistanche Tubulosa значительно продлили время плавания с весовой нагрузкой, увеличили запас гликогена в печени и снизили уровень мочевины в сыворотке после тренировки у мышей, демонстрируя его эффект против усталости. Отвар цистанхиса может улучшить выносливость и ускорить устранение усталости у тренирующихся мышей, а также может снизить повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови после нагрузки и сохранить нормальную ультраструктуру скелетных мышц мышей после тренировки, что указывает на его действие. повышения физической силы и борьбы с усталостью. Цистанхис также значительно продлил время выживания мышей, отравленных нитритом, и повысил устойчивость к гипоксии и усталости.

Нажмите «Хроническая усталость».

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】

Ключевые слова: прерывистый пост; рак молочной железы; качество жизни; рецидив; химиотерапия; токсичность

1. Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин после немеланомных новообразований кожи [1]. Примерно 25% предполагаемых новых случаев злокачественных новообразований и 14% предполагаемых смертей, вызванных новообразованиями у женщин, связаны с РМЖ [1,2]. Предыдущие эпидемиологические исследования выявили ожирение как фактор риска развития и рецидива РМЖ у пациентов с РМЖ, а стратегии по поддержанию оптимальной массы тела считаются важными для первичной и вторичной профилактики этого клинического заболевания [2]. Ограничение калорий (CR) без нарушения питания считается одним из наиболее эффективных методов профилактики рака у млекопитающих [3].

Постоянное ограничение энергии (CER) в форме ежедневного снижения основного уровня метаболизма на 30% при сохранении необходимого количества витаминов, минералов и других необходимых питательных веществ в сочетании с менее сидячим образом жизни является распространенной стратегией снижения веса. потеря [4,5]. Тем не менее, доступные исследования указывают на умеренную степень соблюдения диеты в течение 1–4 месяцев после диетического вмешательства [4].

В связи с этим в качестве подходящих диетических режимов были предложены альтернативные методы, в том числе прерывистое ограничение энергии (ПРО) как общий термин, включающий два разных подтипа голодания: прерывистое голодание (ПФ) и питание с ограничением по времени (ОПП) [4]. Прерывистое голодание (ПФ) включает короткие периоды заметного ограничения энергии, за которыми следуют периоды обычного потребления калорий [6].

ЕСЛИ режим питания состоит из длительных периодов (например, 16–48 часов) с небольшим потреблением калорий или вообще без него, неоднократно чередующихся с периодами потребления ad libitum (по своему усмотрению, сокращенно «ad libitum»). Варианты IF включают: (i) голодание через день (ADF), (ii) модифицированное голодание через день (ADF), (iii) голодание 2 дня в неделю (2DW) и (iv) периодическое голодание (PF) продолжительностью 2–21 день. дней [4]. Подтип ADF IF состоит из чередования дня, когда предел энергии составляет 75%, известного как «постный день», и дня, когда пища употребляется вволю [7]. Ограниченное по времени питание (TRF) — это диета IF, ориентированная на прием пищи в течение определенного периода времени, в течение дня (обычно от 6 до 12 часов) [7].

Хотя хронический дефицит калорий практически не может быть реализован для больных раком, короткие периоды голодания могут стать альтернативным подходом в качестве дополнительного инструмента для профилактики и лечения рака. Однако результаты доступных исследований противоречивы, особенно в отношении некоторых типов злокачественных новообразований, включая РМЖ. В основном это связано с нехваткой доказательств высокого качества, несмотря на имеющиеся доклинические данные, свидетельствующие о положительном влиянии ИФ на токсичность, связанную с химиотерапией, и рост опухоли [8]. Мы стремились систематически анализировать имеющиеся данные о применении ИФ у пациентов с РМЖ в условиях вторичной профилактики, обсуждая текущие пробелы в знаниях и будущую программу исследований. Этот систематический обзор был направлен на изучение влияния периодического голодания (ПФ) на пациентов с уже диагностированным РМЖ в отношении качества жизни во время химиотерапии, токсичности, вызванной химиотерапией, радиологического ответа и рецидива РМЖ, исходов, связанных с эндокринной системой, а также побочных эффектов, вызванных ПИ. Этот анализ рассматривал потенциальное влияние внедрения IF на вторичную профилактику РМЖ. Обоснование этого анализа основано на множестве более ранних исследований [9–14], которые продемонстрировали, что короткие периоды очень низкого потребления калорий, включая периоды кратковременного голодания (2–4 дня) или диетические манипуляции с конкретными макронутриентами, может быть эффективным для задержки роста первичной опухоли. И наоборот, избыточное потребление белка животного происхождения связано с повышенным риском рака и смертностью от всех причин. Различные формы прерывистого голодания (IF) и ограниченного по времени питания (TRF) в целом характеризуются циклическими периодами низкого потребления калорий или полного голодания, чередующимися между периодами кормления вволю (AL). IF и TRF приводят к резкому снижению роста опухоли и получили распространение как в качестве адъюванта к химиотерапии, так и в качестве инструмента для профилактики рака с многообещающими трансляционными применениями.

2. Методы

2.1. Источники данных и стратегия поиска

Мы провели систематический обзор безопасности и эффективности ИФ среди пациентов с РМЖ в снижении побочных эффектов, связанных с химиотерапией, и предотвращении рецидивов заболевания. Был проведен комплексный поиск литературы с использованием следующей стратегии поиска. Мы объединили термины «прерывистое голодание», ИЛИ «голодание через день», ИЛИ «голодание с ограничением по времени», ИЛИ «голодание», чтобы определить компонент голодания и «рак молочной железы», ИЛИ «злокачественное новообразование молочной железы». для идентификации компонента БК. В качестве поисковых платформ использовались базы данных PubMed, CINAHL, Cochrane, Web of Science и Scopus. Поиск осуществлялся по полям названия статьи, аннотации и терминов медицинского подзаголовка (MeSH) в PubMed, а также по полям названия статьи, аннотации и ключевых слов в CINAHL и Scopus. Списки ссылок на выбранные статьи были проверены для выявления дополнительных статей. Данный протокол рассмотрения был разработан, но не зарегистрирован; поэтому полная копия контрольного списка систематических обзоров и метаанализа (контрольный список PRISMA 2020) приведена во вспомогательной информации (таблица S2).

2.2. Критерии отбора

Были включены оригинальные исследования, опубликованные в период с 31 декабря 2010 г. по 31 октября 2022 г. и изучавшие ИФ у пациентов с РМЖ. В выбранных исследованиях либо сообщалось о связи между IF и исходами, связанными с РМЖ, либо предоставлялось достаточно данных для расчета соответствующих показателей связи. Мы включили поперечные, продольные, случай-контроль и когортные исследования.

Мы включили исходы, связанные с качеством жизни (QoL), токсичностью, вызванной химиотерапией, ответом на химиотерапию, рецидивом радиологического заболевания, побочными эффектами и эндокринными исходами IF у ранее диагностированных пациентов с РМЖ. Поиск литературы был ограничен статьями, опубликованными на английском языке, и включал исключительно лиц, переживших Британскую Колумбию, старше 18 лет. Дублирующиеся статьи были удалены.

Мы исключили исследования, не опубликованные на английском языке, не проводившиеся на людях, а также исследования, проведенные на здоровой популяции и включавшие людей моложе 18 лет. Названия и аннотации остальных статей были проверены для отбора публикаций для полной оценки. бумажный обзор. Затем полные статьи были оценены для определения их приемлемости с использованием заранее определенных критериев включения и исключения.

2.3. Оценка качества

Мы использовали инструмент оценки смешанных методов (MMAT) [15] для оценки качества выбранных исследований. MMAT — это инструмент критической оценки, разработанный для этапа оценки систематических смешанных исследований (таблица S1). Он позволяет оценить методологическое качество качественных исследований, рандомизированных контролируемых исследований, нерандомизированных исследований, количественных описательных исследований и исследований смешанных методов. MMAT проверяет систематическую ошибку отбора, соответствие измерения ожидаемому воздействию, полноту данных о результатах и ​​предполагаемое воздействие. Пять основных критериев являются наиболее важными для оценки методологического качества исследований. Каждый пункт оценивался по категориальной шкале (да, нет, не могу сказать); если в рецензируемых статьях не сообщалось подробностей о каких-либо критериях оценки качества, каждый пункт относился к категории «не могу сказать».

2.4. Извлечение данных

Для извлечения данных был разработан шаблон. Сюда входили поля для методов (дизайн, характеристики выборки, тип ИФ, критерии исключения и включения, сообщаемые исходы, связанные с РМЖ, и/или побочные эффекты ЕСЛИ (если сообщалось)). Поиск литературы, просмотр названий/аннотаций, полная оценка статьи, оценка качества статей и извлечение данных выполнялись независимо MA, AV и VK. Любые различия в этих результатах обсуждались, был достигнут консенсус и передан в SK. для решения и/или подтверждения.

3. Результаты

Мы выявили 468 статей, не считая дубликатов. Из проверки заголовков/аннотаций было исключено 344 статьи. Всего вошло 10 из 67 оставшихся статей. Причины исключения представлены на рисунке 1. В выбранных исследованиях использовались различные дизайны, а именно когорта (n=2), клиническое исследование (n=1), серия случаев (n=1). , качественное исследование (n=1), контролируемое перекрестное исследование (n=1), рандомизированное перекрестное пилотное исследование (n=2), рандомизированное контролируемое слепое исследование (n {{ 14}}) и нерандомизированное перекрестное пилотное исследование (n=1). Характеристики образца представлены в таблице 1.

Большинство исследований (n=7) проводились в больницах; в двух исследованиях были набраны участники как из больницы, так и из сообщества (n=2), а в одном исследовании были набраны участники из неизвестного источника (n=1). Размер выборки варьировал от 4 до 2413 пациенток. Все пациенты были взрослыми женщинами, их возраст колебался от 27 до 78 лет. Участниками всех исследований были женщины с диагнозом РМЖ следующих стадий: I, II (HER2-/+), III (HER2-/+), IV, LUMINAL-A и LUMINAL-B (HER2-/+).

3.1. Последствия для здоровья

3.1.1. Качество жизни: побочные эффекты, вызванные химиотерапией

Положительное влияние IF на показатели качества жизни пациентов с РМЖ, проходящих химиотерапию, было зарегистрировано в четырех исследованиях. Качество жизни оценивалось с помощью Общей функциональной оценки терапии рака (FACT-G), Функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT-F), шкалы «Большой пятерки» (BFI), а также шкалы, основанной на общей шкале. Терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака [16]. В целом, пациенты с РМЖ демонстрировали более высокую толерантность к химиотерапии и меньше побочных эффектов, вызванных химиотерапией, при соблюдении режима IF.

Подробно, Клекнер и др. оценивали выживших через 4–60 месяцев после лечения рака, которые уже сообщили об уровне утомляемости, превышающем или равном 3 по шкале от 0 до 10 [17]. Женщины соблюдали режим диеты TRF 2-неделя 14: 10 часов (этот режим питания включает 14 часов голодания в один и тот же день) без включения контрольной группы в исследование [17]. Симптомы утомления оценивались с использованием шкал FACIT-F и BFI до и после вмешательства. FACIT-F разделен на пять субшкал: физическое благополучие, социальное благополучие, эмоциональное благополучие, функциональное благополучие и усталость [16]. BFI — это шкала самооценки, предназначенная для измерения основных черт личности (экстраверсия, доброжелательность, добросовестность, невротизм и открытость) и состоящая из 10-опросника по утомляемости, который также проверен и широко используется. в онкологической популяции [18].

Было очевидно значительное улучшение симптомов по шкале усталости, а также высокая приверженность этой схеме TRF у пациентов, переживших РМЖ. Авторы сообщили о снижении выраженности утомляемости после 2 недель применения режима TRF [17]. В частности, показатели утомляемости улучшились на 5,3 ± 8,1 балла по подшкале усталости FACIT-F (p < 0.001, величина эффекта (ES)=0.55). , 30,6 ± 35,9 балла для общего балла FACIT-F (p < 0,001, ES=0,50) и -1,0 ± 1,7 балла по шкале BFI. (p < 0,001, ES=−0,58) [17].

Бауэрсфельд и др. (2018) сосредоточили внимание на влиянии IF на влияние химиотерапии (шесть циклов) на пациентов с РМЖ, которые начали голодать за 36 часов до химиотерапии и прекратили голодание через 24 часа после химиотерапии (период 60-часового голодания) [19]. В целом, 34 пациентам с РМЖ было дано указание соблюдать диету IF в первой половине циклов химиотерапии с последующей некалорийной диетой (группа A; n=18) или наоборот (группа B; n {{8) }}) [19]. Авторы оценивали показатели качества жизни с помощью функциональной оценки общей терапии рака (FACT-G) [16]. Это 27-вопросник, оценивающий качество жизни, связанное со здоровьем, с точки зрения физического, социального, эмоционального и функционального благополучия [16]. Снижение качества жизни, вызванное химиотерапией, было меньше минимально значимой разницы (MID; FACT-G=5) при кратковременном голодании (STF), но превышало MID для периодов без голодания во время циклов химиотерапии c1. –c3 по сравнению с циклами химиотерапии c4–c6 [19]. Наконец, IF уменьшил усталость, слабость и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванные химиотерапией [19].

Бадар и др. [20] набрали четырех пациентов с РМЖ на стадии IIB/IIIB/IV, получавших доцетаксел. В их исследовании пациенты, постящиеся в Рамадан, сначала получали химиотерапию (через 20 минут после захода солнца), а затем продолжали поститься до конца месяца. Во время периода голодания пациенты ежедневно голодали от рассвета до заката и разрешали доступ к пище от заката до рассвета. В течение как минимум двух недель «вымывания» после окончания Рамадана пациенты проходили одну и ту же химиотерапию, не постясь.

Всех пациентов ежедневно контролировали по телефону на предмет побочных эффектов, вызванных химиотерапией (оценивали с помощью общих терминологических критериев для нежелательных явлений национального рака), а также общий анализ крови, а также оценку функции почек и печени. неделя. Всего 12,5% пациентов отметили улучшение тошноты во время голодания; 50% сообщили об уменьшении утомляемости во время голодания; у 62,5% пациентов голодание улучшило их самочувствие, как было продемонстрировано «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» опросника Национального института рака [20].

Мас и др. включили 16 полуструктурированных интервью с пациентами РМЖ, ранее (в течение последнего года) проходившими химиотерапию [21]. Участники не были проинструктированы о конкретном диетическом режиме, а скорее следовали советам по питанию от врачей общей практики. Пациенты в основном голодали, чтобы смягчить побочные эффекты химиотерапии, а также справиться с тревогой, вызванной лечением, путем обретения чувства контроля над своим лекарством [21]. Авторы сообщили, что голодание уменьшало тошноту и рвоту, а также аппетит, чувство насыщения и усталость между сеансами химиотерапии [21]. Серия случаев, проведенная Safdie et al. [22] сообщили о побочных эффектах голодания у четырех пациентов с раком молочной железы, используя непроверенную анкету, в которой использовались пункты из «Общих терминологических критериев для нежелательных явлений» Национального института рака. Авторы выявили, что во время голодания не наблюдалось тошноты, рвоты, диареи, спазмов в животе и мукозита, а утомляемость и слабость уменьшались [22]. Наконец, Маринак и др. сообщили, что пациенты, перенесшие ящур, демонстрировали большую продолжительность ночного сна (больше часов за ночь) по сравнению с теми, кто соблюдал некалорийную диету (= 0,20; 95% ДИ, 0. 14–0,26) [23].

3.1.2. Токсичность, вызванная химиотерапией

О положительном влиянии ИФ на токсичность, вызванную химиотерапией, сообщалось в 4 из 10 исследований.

Повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) оценивали с помощью анализа COMET, который использовался для количественной оценки лейкоцитарного окислительного стресса и фосфорилирования -H2AX (образующегося в результате фосфорилирования остатка Ser-139 варианта гистона H2AX) [24] в качестве маркера двухцепочечных разрывов ДНК, вызванных химиотерапией. Для оценки индивидуальной токсичности использовались показатели частоты и токсичности.

Цорн и др. изучали пациентов, прошедших как минимум четыре цикла химиотерапии, которые голодали в течение 96 часов в течение половины циклов химиотерапии и соблюдали некалорийную диету в течение остальных циклов химиотерапии. Было обнаружено, что IF (подтип периодического голодания) значительно снижает (p=0.023) частоту и тяжесть стоматита (p=0.013), головных болей (p=0.002). ), слабость (p=0.024) и общий показатель токсичности [25]. Более того, после внедрения ИФ наблюдалось улучшение выносливости химиотерапевтических препаратов (р=0.034), а химиотерапия заметно реже откладывалась [21]. Грут и др. рандомизировано 131 пациентка с HER2-отрицательным раком молочной железы II/III стадии, без ранее диагностированного диабета и ИМТ более или равным 18 кг м2, для получения либо диеты, имитирующей голодание (FMD), либо их обычной диеты в течение 3 дней до и во время неоадъювантной химиотерапии. Более того, они сообщили, что режим питания ad libitum значительно увеличивал CD45 + CD3 + повреждение ДНК Т-лимфоцитов после химиотерапии по сравнению с пациентами, перенесшими ящур (p=0,045). ) [26].

В предыдущем исследовании Groot et al. [27], были набраны 13 HER2-негативных пациентов с РМЖ на стадии II/III, из которых 7 были рандомизированы в группу IF (натощак в течение 24 часов до и после неоадъювантного режима TAC: доцетаксел/доксорубицин/циклофосфамид). В целом ИФ переносился хорошо, тогда как авторы сообщили о значительно более высоких средних концентрациях эритроцитов и тромбоцитов через 7 дней после химиотерапии у пациентов, получавших ИФ, по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу, не принимавшую ИФ (95% ДИ, p=0 .007 и 95% ДИ, p=0.00007 соответственно) [27]. Более того, у пациентов, соблюдающих IF, была очевидна защита от костномозговой и клеточной токсичности, связанной с химиотерапией, а также улучшение повреждения ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), что количественно оценивалось по уровню -H2AX, анализируемому с помощью проточной цитометрии [27] ], особенно через 30 минут после химиотерапии.

Исходно (после начала химиотерапии) фосфорилирование -H2AX увеличивалось как в группах IF, так и в группах без IF, но через 7 дней после химиотерапии оно снижалось только в группе IF [27].

Дорфф и др. [28] изучили три когорты и оценили лейкоцитарный окислительный стресс с помощью анализа COMET (одноклеточный гель-электрофорез) и мононуклеарных клеток периферической крови. Повреждение ДНК увеличилось во всех когортах после химиотерапии; тем не менее, наблюдалось снижение момента оливкового хвоста (OTM) (описывает гетерогенность внутри клеточной популяции и может улавливать вариации в распределении ДНК внутри хвоста) в когортах через 48 и 72 часа (диапазон 0.9). –20,7) [28]. Также сообщалось о положительном влиянии ИФ на индуцированную платиной токсичность (голодание в течение более или равного 48 часов (p=0.08)) при минимизации повреждения ДНК в лейкоцитах [28]. Был сделан вывод, что перихимиотерапевтическое голодание в течение 72 часов безопасно и достижимо для пациентов с РМЖ [28].

3.1.3. Химиотерапевтический или радиологический ответ/рецидив опухоли

Мы нашли два исследования, в которых сообщалось о результатах терапевтического ответа и рецидивах опухоли.

Де Гроот и др. [26] изучали влияние ящура на рост и реакцию опухоли по шкале Миллера и Пейна (система оценки, сравнивающая клеточность опухоли между пре-неоадъювантной основной биопсией и окончательным хирургическим образцом). Было обнаружено, что рентгенологически полный или частичный ответ чаще возникает у пациентов, использующих FMD (OR 3.168, p=0.039). Кроме того, анализ по протоколу показал, что патологический ответ Миллера и Пейна 4/5, указывающий на 90–100% потерю опухолевых клеток, с большей вероятностью возникал у пациентов, использующих FMD (OR 4.109, p {{ 13}}.016) [26]. Маринак и др. (2016) использовали данные, полученные от 2413 женщин с ранней стадией инвазивного РМЖ (телефонные звонки раз в полгода), и изучали рецидив опухоли в среднем в течение 7,3 лет [23]. Ночное голодание в течение менее или равного 13 часам выявило более высокий риск смертности от РБ (отношение рисков 1,21; 95% ДИ 0,91–1,60) или более высокий риск смертности от всех причин (отношение рисков 1,22; 95% ДИ, 0,95–1,56) [23]. Следует подчеркнуть, что голодание в течение ночи менее или равное 13 часам было связано с повышенным на 36% риском рецидива рака молочной железы, в отличие от голодания в течение более или равного 13 часов (отношение рисков 1,36; 95% ДИ 1,05). –1,76) [23].

【Для получения дополнительной информации:george.deng@wecistanche.com/WhatApp:8613632399501】