Выделение и идентификация фенилэтаноидных гликозидов из Aloysia Polystachya и их активность как ингибиторов моноаминоксидазы-А

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Ана Мария С. Перейра1, Камила К. Гимарайнш1, Саразете И.В. Перейра1, Эдуардо Дж. Кревелин2, Густаво Х. Т. Пинто1, Лукас Дж. Ф. Морель1, Бьянка В. Бертони1, Сузелей К. Франса1, Сильвия Х. Талеб-Контини1

Введение

Согласно недавнему отчету Всемирной организации здравоохранения [1], более 320 миллионов человек (4,4 процента населения мира) страдают депрессией и тревожными расстройствами, при этом около 800 тысяч самоубийств в год совершается в результате этих психических расстройств. . Хотя лечение синтетическими антидепрессантами доступно, многие пациенты страдают от побочных эффектов, таких как сухость во рту, запоры, головокружение, нечеткость зрения, повышенный аппетит, увеличение веса, бессонница и проблемы с почками [2]. По этой причине подходы с использованием комплементарной и нетрадиционной медицины, включая фитотерапию, нашли применение при лечении нескольких видов психических расстройств [3].

Различные доклинические и клинические исследования предоставили доказательства в поддержку преимуществ лекарственных средств растительного происхождения при лечении общих и специфических тревожных расстройств [4, 5]. Особый интерес представляют исследования анксиолитических свойств Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) — ароматического вида, произрастающего в основном в Аргентине и Парагвае. Согласно этнофармакологическим исследованиям, местное население использует растение, широко известное как буррито, как пищеварительное, седативное и тонизирующее средство [6, 7]. Хотя анксиолитические и антидепрессивные свойства гидроэтанольных экстрактов A. polystachya были подтверждены доклиническими исследованиями [8-10], никаких фитохимических исследований с целью идентификации соединений, связанных с этими действиями, не проводилось.

Ранее было показано, что антидепрессантная активность некоторых лекарственных растений, например зверобоя продырявленного (Hypericaceae) и гармала обыкновенного (Nitrariaceae), связана с ингибированием моноаминоксидазы-А (МАО-А) [11–13]. Семейство МАО распределено по всей центральной и периферической нервной системе, и сверхэкспрессия этих ферментов способствует окислительному дезаминированию моноаминов со снижением уровней нейротрансмиттеров серотонина, норадреналина и дофамина, что приводит к возникновению психических расстройств. Такие процессы дезаминирования также генерируют такие вещества, как перекись водорода, свободные кислородные радикалы и альдегиды, ответственные за окислительный стресс клеток. МАО существуют в двух основных изоформах, различающихся распределением, субстратной специфичностью и чувствительностью к ингибиторам. Изоформа МАО-А играет важную роль при депрессии и тревожных расстройствах, а МАО-В — при нейродегенеративных заболеваниях [13–17].

В свете вышеизложенного мы предположили, что анксиолитические и антидепрессивные свойства A. polystachya обусловлены, по крайней мере частично, наличием ингибиторов МАО-А. Чтобы проверить эту гипотезу, мы идентифицировали активные вещества, присутствующие в водно-этанольном экстракте листьев A. polystachya, и оценили влияние неочищенного экстракта и основных компонентов, выделенных из него, на активность МАО-А.

цистанхе анти-депрессия

Результаты и обсуждение

Гидроэтанольный экстракт из листьев A. polystachya подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (UPLC-MS), и полученная таким образом хроматограмма представлена ​​на ▶Рис. 1а. Основные компоненты экстракта очищали с помощью колоночной хроматографии и обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) и идентифицировали как актеозид (синвербаскозид), изоактеозид, 6'-ацетилактеозид и 4',4 ''',5,5''-тетрагидрокси-6,6'',3'''-триметокси-[C7–O–C7'']-бифлавон при сравнении их 1H- и 13C-ЯМР, HSQC, HMBC (▶Таблица 1S, 2S, вспомогательная информация) и данные МС (▶Рис. 1b-e) со значениями, указанными в литературе [18–20]. Концентрация актеозида в гидроэтанольном экстракте, определенная с помощью ВЭЖХ, составила 108,65 ± 1,3 мкг/мг высушенного экстракта. Это первая запись компонентов экстрактов листьев A. polystachya, хотя эфирное масло растения было проанализировано ранее и было обнаружено, что в качестве основных компонентов содержатся монотерпены карвон и лимонен [21].

Неочищенный гидроэтанольный экстракт из листьев A. polystachya ингибировал активность МАО-А дозозависимым образом (▶Рис. 2а) с IC50 9,2 мкг/мл, в то время как селективный ингибитор МАО хлоргилин демонстрировал IC5 0 0,06 мкг/мл (0,22 мкМ). Очищенный актеозид также проявлял ингибирующую активность в отношении МАО-А (▶Рис. 2b), при этом актеозид имел самое низкое значение IC50 5 мкМ (3,1 мкг/мл), за ним следовал изоактеозид с IC50 10,1 мкМ (6,3 мкг/мл). ) и 6'-ацетилактеозид с IC50 9,5 мкМ (6,3 мкг/мл). Ингибирование МАО-А приводит к восстановлению уровней серотонина, норадреналина, дофамина и тирамина, которые являются ключевыми нейротрансмиттерами в контроле тревоги и депрессии [16]. Таким образом, наличие разнообразных ингибиторов МАО-А в листьях A. polystachya объясняет, по крайней мере частично, ранее сообщавшуюся антидепрессивную и анксиолитическую активность этого вида [8-10].

Применение многокомпонентных растительных смесей может быть полезным при лечении заболеваний сложной этиологии, таких как тревога, депрессия и другие неврологические состояния. В настоящее время использование фитопрепаратов при лечении заболеваний, поражающих нервную систему, основано на парадигме полимишенно-направленных лигандов, т. е. лекарственных средств, обладающих многомишенной активностью в результате присутствия таких веществ, как полифенолы с антимикробными свойствами. воспалительные, антиоксидантные и ингибирующие МАО свойства, способные обеспечивать нейропротекцию [20, 22–25]. Однако стоит отметить, что полярный характер полифенольных веществ может препятствовать взаимодействию с их молекулярными мишенями. Тем не менее, клинические исследования показали, что контакт между полифенолами и неполярными вторичными метаболитами, присутствующими в экстрактах, может изменить проницаемость клеточных мембран и облегчить поглощение полярных соединений [23]. Таким образом, сложные растительные экстракты, содержащие многоцелевые агенты, взаимодействующие со своими рецепторами плейотропным образом, создают фармакологический синергизм, влияющий на многочисленные процессы, включая перемещение полярных метаболитов через клеточные мембраны. В этом контексте Ли и соавт. [26] использовали модель рыбок данио, чтобы продемонстрировать, что актеозид может проникать через гематоэнцефалический барьер, и предположили, что фенилэтаноидный гликозид может иметь потенциальный терапевтический эффект при болезни Паркинсона.

цистанхе трава

Моноаминергические нейротрансмиттеры являются основными мишенями для современных антидепрессантов, поскольку их дефицит ответственен за изнурительные симптомы депрессии. Недавнее исследование in vivo показало, что этанольные и водные экстракты Lippia citriodora (Verbenaceae) и их основной компонент актеозид проявляют анксиолитическое, снотворное и миорелаксирующее действие, и эти свойства отчасти объясняются взаимодействием с гамма-типом А. -рецептор аминомасляной кислоты (ГАМК) [27].

Клинические исследования показали, что препараты, способные блокировать воспалительные цитокины, такие как TNF-, или другие компоненты воспалительного сигнального пути, например, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), эффективны. в уменьшении депрессивных симптомов у больных ревматоидным артритом, псориазом и раком, а также страдающих тяжелыми психическими расстройствами [28]. В этом контексте сообщалось, что актеозид может ослаблять выработку и высвобождение воспалительных молекул, таких как оксид азота (NO), ФНО- и интерлейкин-12 (ИЛ-12) в липополисахариде/интерфероне-гамма (ЛПС). /IFN-)-стимулированные макрофаги [29], а также гистамин и арахидоновая кислота в тучных клетках RBL-2H3 [30]. Кроме того, актеозид способен снижать уровни TNF-, IL-1, IL-8, IL-6 и NO, а также активировать каспазу-1, ядерный фактор -каппа-В (NF-κB), NO-синтаза и белок-активатор-1 [31], индуцируемые IL-32 и/или LPS в клетках TH-1 и макрофагах [32]. Некоторые из этих воспалительных медиаторов, такие как IFN, IL-6, IL-8 и IL-1, были обнаружены в аномальных количествах как в периферических, так и в посмертных образцах тканей людей, страдающих депрессией. , и были связаны с симптомами депрессии [33]. Активация этих молекул психосоциальными стрессорами может способствовать значительным функциональным изменениям в головном мозге, приводя к развитию депрессивного поведения и других психических расстройств. IFN, IL-1 и TNF-, например, могут повышать экспрессию и функцию насосов серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых рецепторов, тем самым снижая доступность этих нейротрансмиттеров в синаптической щели [28]. Кроме того, IFN-, IL-6, TNF- и окислительный стресс могут активировать индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO) — фермент, ответственный за деградацию триптофана, и тем самым снижать концентрацию первичного предшественника триптофана. синтез серотонина [34].

Актеозид, изоактеозид и 6'-ацетилактеозид содержат гидроксифенилэтильную и кофеильную группы, которые, как известно, связаны с антиоксидантными свойствами [35, 36], а сам актеозид проявляет значительную антиоксидантную активность [37]. Исследования показали, что актеозид ингибирует агрегацию -амилоидного пептида (А) дозозависимым образом, действует как нейропротекторный агент и улучшает память, и эти свойства объясняются антиоксидантной активностью агента [38, 39]. . Учитывая, что многочисленные виды, богатые фенолами и обладающие антиоксидантными свойствами, используются при лечении неврологических расстройств [15], было высказано предположение, что антидепрессивное и анксиолитическое действие фенилэтаноидных гликозидов, выделенных из A. polystachya, также может быть обусловлено их антиоксидантной активностью. Это предположение было поддержано Xu et al. [40], которые представили доказательства взаимосвязи между повышенным окислительным стрессом и депрессией/тревожностью.

На основании вышеизложенного мы делаем вывод, что антидепрессивные свойства водно-спиртового экстракта листьев A. polystachya и выделенных из него очищенных фенилэтаноидов можно объяснить многоцелевыми механизмами действия, включающими ингибирование МАО-А, подавление воспалительные молекулы и нейтрализация реакций окисления. Следовательно, результаты, представленные здесь, подтверждают нашу первоначальную гипотезу о том, что анксиолитическая и антидепрессивная активность гидроэтанольного экстракта A. polystachya является результатом, по крайней мере частично, ингибирования МАО-А. Однако взаимосвязь структуры и активности фенилэтаноидных гликозидов, выявленных в этом исследовании, требует дальнейшего внимания, чтобы можно было разработать новые молекулы для лечения конкретных неврологических расстройств.

антиоксидант:экстракт цистанхе

использованная литература

[1] Всемирная организация здравоохранения. Депрессия и другие распространенные психические

Расстройства: глобальные оценки здоровья. Женева: ВОЗ; 2017

[2] Фергюсон Дж.М. Антидепрессанты из группы СИОЗС: побочные эффекты и переносимость. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2001; 3: 22–27

[3] van der Watt G, Laugharne J, Janca A. Дополнительная и альтернативная медицина в лечении тревоги и депрессии. Curr Opin Психиатрия 2008; 21: 37–42

[4] Саррис Дж., Макинтайр Э., Кэмфилд Д.А. Растительные лекарства от тревожных расстройств:цистанхе, часть 1: Обзор доклинических исследований. Препараты ЦНС 2013; 27: 207–219

[5] Саррис Дж., Макинтайр Э., Кэмфилд Д.А. Растительные лекарства от тревожных расстройств, часть 2: обзор клинических исследований с подтверждающими доклиническими данными. Препараты ЦНС 2013; 27: 301–319

[6] Дель Витто Л.А., Петенатти Э.М., Петенатти М.Э. Recursos herbolarios de San Luis (Республика Аргентина). Первая часть: Plantas Nativas. Мультекина 1997; 6: 49–66

[7] Гонсалес И., Арруа Р.Д., Рохас Г.Д., Гарсия М.Г. Etnofarmacobotánica foliar de "burrito", Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae), культивируется в Парагвае. Рохасиана 2014; 13: 31–41

[8] Мора С., Диас-Велиз Г., Миллан Р., Лунгенштрасс Х., Кирос С., Кото-Моралес Т., Хеллион-Ибаррола М.С. Анксиолитический и антидепрессантоподобный эффекты водно-спиртового экстракта из Aloysia polystachya у крыс. Pharmacol Biochem Behav 2005; 82: 373–378

[9] Hellion-Ibarrola MC, Ibarrola DA, Montalbetti Y, Kennedy ML, Heinichen O, Campuzano M, Tortoriello J, Fernández S, Wasowski C, Marder M, De Lima TCM, Mora S. Анксиолитические эффекты Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) у мышей. J Ethnopharmacol 2006; 105: 400–408

[10] Хеллион-Ибаррола М.С., Ибаррола Д.А., Монтальбетти Ю., Кеннеди М.Л., Хейнихен О., Кампузано М., Ферро Э.А., Альваренга Н., Торториелло Дж.,

De Lima TCM, Mora S. Антидепрессантоподобные эффекты Aloysia polystachya (Griseb.) Moldenke (Verbenaceae) у мышей. Фитомедицина 2008; 15: 478–483

[11] Эрраис Т., Гонсалес Д., Ансин-Аспиликуэта С., Аран В.Дж., Гильен Х.

-Карболиновые алкалоиды в гармале обыкновенной и ингибирование моноаминоксидазы человека (МАО). Food Chem Toxicol 2010; 48: 839–845

[12] Herraiz T, Guillen H, Arán VJ, Salgado A. Идентификация, появление и активность хиназолиновых алкалоидов в гармале Peganum. Food Chem Toxicol 2017; 103: 261–269

[13] Herraiz T, Guillén H. Ингибирование моноаминоксидазы-A и связанная с ним антиоксидантная активность растительных экстрактов с потенциальными антидепрессивными действиями. Bio Med Res Int 2018; 1018: 4810394

[14] Каррадори С., Д'Асенцио М., Чименти П., Секки Д., Боласко А. Селективные ингибиторы МАО-В: урок натуральных продуктов. Мол Дайверс 2014; 18: 219–243

[15] Fajemiroye JO, Silva DM, Oliveira DR, Costa EA. Лечение тревоги и депрессии: лекарственные растения в ретроспективе. Fundam Clin Pharmacol 2016; 30: 198–215

[16] Фишар З. Препараты, связанные с активностью моноаминоксидазы. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016; 69: 112–124

[17] Naoi M, Maruyama W, Shamoto-Nagai M. Моноаминоксидаза типа А и серотонин координировано участвуют в депрессивных расстройствах: от дисбаланса нейротрансмиттеров до нарушения нейрогенеза. Дж. Нейронный Трансм 2017; 125: 53–66

добавка цистанхе: антиоксидант