Ингибитор JAK блокирует индуцированную COVID-19-цитокинами передачу сигналов JAK-STAT-APOL1 в гломерулярных клетках и подоцитопатию в органоидах почек человека

Абстрактный

Причины заражения COVID-19коллапс клубочковых капилляровипотеря подоцитов, заканчивающийсятяжелое заболевание почекназываетсянефропатия,-19-связанная с COVID(КОВАН). Основной механизм возникновения COVID-19 неизвестен. Мы предположили, что цитокины, индуцированные COVID-19, запускают экспрессию патогенного APOL1 посредством передачи сигналов JAK-STAT, что приводит к потере подоцитов и фенотипу COVAN. Здесь, на основе девяти подтвержденных биопсией случаев COVAN, мы впервые продемонстрировали, что APБелок OL1 обильно экспрессируется в подоцитах иклубочковый эндотелийклетки (GEC) почек COVAN, но не в контрольной группе. Более того, у большинства (77,8%) пациентов с COVAN было дваАПОЛ1аллели риска. Мы показали, что рекомбинантные цитокины, индуцированные SARS-CoV-2, действуют синергически, стимулируяАПОЛ1экспрессия через путь JAK-STAT в первичных подоцитах человека, GEC имикроорганоиды почекпроисходит от носителя двухАПОЛ1аллели риска, но были заблокированы ингибитором JAK1/2-барицитинибом. Мы впервые продемонстрировали, что индуцированная цитокинами передача сигналов JAK-STAT-APOL1 снижает жизнеспособность органоидных подоцитов почек, но восстанавливается барицитинибом. В совокупности наши результаты подтверждают вывод о том, чтоЦитокины,-19-индуцированные COVIDдостаточны для запуска подоцитопатии, связанной с COVAN, посредством передачи сигналов JAK-STAT-APOL1, и что ингибитор JAK может блокировать этот патогенный процесс. Эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы JAK могут иметь терапевтические преимущества при лечении подоцитопатии, индуцированной цитокинами APOL1-.

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ПОЛУЧИТЕ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДОМ И 9% АКТЕОЗИДОМ ПРИ ИНФЕКЦИИ ПОЧЕК

Введение

Почечная недостаточность – тяжелое осложнениеCOVID-19-инфекция. До 50% госпитализаций стационарных пациентов и 70% госпитализаций в отделения интенсивной терапии с COVID-19 осложняются острым повреждением почек (ОПП), что, в свою очередь, увеличивает смертность на 30-50% (1, 2). Серия случаев биопсии почки показала, что коллапсирующая гломерулопатия является наиболее частым гистопатологическим диагнозом ОПП, связанного с COVID-19- (3). Отличительной особенностью коллапсирующей гломерулопатии, связанной с COVID-19- (сокращенно COVAN), является ее почти исключительное пристрастие к афроамериканцам или чернокожим, которые являются носителями двух аллелей риска аполипопротеина L1 (APOL1) (3, 4). Два аллеля риска (названные G1 и G2) возникли как кодирующие варианты гена APOL1 и обеспечивают защиту от африканского трипаносомоза. Однако носительство G1G1, G2G2 или G1G2 (называемых генотипами высокого риска) увеличивает риск широкого спектра заболеваний почек и объясняет большую часть избыточного риска недиабетической болезни почек среди афроамериканцев (5-8). По оценкам, 13% афроамериканцев являются носителями генотипов APOL1 высокого риска (7). Во время пандемии COVID-19 исследования показали, что поразительные 92% случаев COVAN, подтвержденных биопсией, были носителями генотипов APOL1 высокого риска, 61% из которых нуждались в диализе при поступлении (3, 9). Эти результаты показывают, что варианты APOL1 являются основным фактором, способствующим расовому неравенству в показателях здоровья при COVID-19. Несмотря на эту впечатляющую связь, клеточный механизм, который связывает генотипы APOL1 высокого риска с инфекцией SARS CoV-2 и патогенезом коллапсирующей гломерулопатии COVAN, остается неизвестным.

Сильная эпидемиологическая связь между генотипом APOL1 высокого риска и COVAN привела к гипотезе, что COVID-19-индуцирует экспрессию APOL1 G1 или G2 в подоцитах и ​​эндотелиальных клетках клубочков (клетках почек, пораженных коллапсом гломерулопатии) и управляет патогенезом КОВАН. Эта гипотеза была подтверждена недавними сообщениями о том, что трансгенная сверхэкспрессия аллелей риска APOL1 в подоцитах мышей или эндотелиальных клетках клубочков вызывает подоцитопатию, эндотелиопатию, гломерулопатию и клинические проявления почечной недостаточности (10-14). Эти модели заболеваний мышей предполагают, что механизм, лежащий в основе экспрессии APOL1, индуцированной COVID-19-, может стать потенциальной терапевтической мишенью для COVID-19. Однако есть две важные неизвестные. Во-первых, неизвестно, усиливается ли экспрессия белка APOL1 в клубочках пациентов с COVAN. Во-вторых, неизвестно, индуцирует ли SARS-CoV-2 экспрессию APOL1 непосредственно за счет вирусной инфекции клеток почек или косвенно за счет эффектов цитокинового шторма, вызванного SARS-CoV-2-.

Неспособность обнаружить SARS-CoV-2 вбиопсия почки COVANпациентов косвенно подтверждает гипотезу о том, что COVAN, скорее всего, является результатом цитокинового шторма, а не прямой вирусной инфекции паренхимы почек. Время от времени вирусные частицы SARS-CoV-2 обнаруживались при вскрытии образцов почек, в которых нельзя было исключить мешающий эффект аутолиза тканей (3, 4, 15, 16). Было отмечено повышение активности некоторых воспалительных цитокинов и хемокинов всыворотки пациентов с COVID-19и/или КОВАН (4, 17, 18). В этот список входят цитокины, такие как интерфероны альфа, бета, гамма и TNF, которые, как ранее известно, усиливают экспрессию APOL1. Однако в список также включено несколько воспалительных цитокинов, активность которых резко активируется инфекцией COVID-19. Неизвестно, оказывают ли эти цитокины аддитивный, синергический или антагонистический эффект на экспрессию APOL1 и связанную с ней подоцитопатию.

В текущем исследовании мы устранили эти пробелы в знаниях, используя биопсию почек, полученную от девяти пациентов с COVAN и двух контрольных почек человека, чтобы выяснить, экспрессируется ли и где белок APOL1 в COVAN и контрольных почках. Мы профилировали восемнадцать цитокинов,-19-индуцированных COVID, чтобы идентифицировать восемь цитокинов, которых было достаточно, в отсутствие SARS-CoV-2, чтобы синергически индуцировать экспрессию APOL1 в первичных гломерулярных клетках человека и вызывать подоцитопатию в микроклетках почек человека. органоиды. Это исследование не только предлагает первое доказательство на экспериментальной модели человека того, что цитокиновый шторм COVID-19 индуцирует экспрессию APOL1 и подоцитопатию, но также идентифицирует общий сигнальный путь, который опосредует патогенные эффекты. Результаты этого исследования могут повлиять на стратегии скрининга и лечения COVID-19 у чернокожих и латиноамериканцев. Это поднимает вопросы о безопасности дополнительных интерферонов в качестве терапии COVID-19 у чернокожих и латиноамериканцев, несущих генотипы APOL1 высокого риска (19, 20).

Полученные результаты

Экспрессия APOL1 повышается в подоцитах и ​​эндотелиальных клетках клубочков пациентов с COVAN. Чтобы выяснить, имеют ли пациенты с подтвержденным биопсией диагнозом COVAN повышенную экспрессию белка APOL1 в их подоцитах и ​​эндотелиальных клетках клубочка (GEC), мы провели иммуногистохимическое совместное окрашивание APOL1, синаптоподина (актин-ассоциированного белка дифференцированных подоцитов) и CD31 (маркер эндотелиальных клеток) в биоптатах почек двух пациентов с диагнозом COVAN (рис. 1). Экспрессия APOL1 была высокой в ​​клубочках как в случае 1, биопсия которого была проведена через десять месяцев после постановки диагноза COVID-19 (рис. 1A-F), так и в случае 6, у которой биопсия была проведена через девять дней после постановки диагноза COVID-19 (рис. 1Г-Л). У обоих пациентов наблюдалось сильное окрашивание APOL1 в синаптоподин-положительных подоцитах (стрелка; рисунки 1B, E, H и K) и вдоль CD31--позитивного эндотелия клубочка (кончик стрелки; рисунки 1C, F, I и L). ). Присутствие белка APOL1 в подоцитах и ​​GEC через 9 дней и 10 месяцев после диагностики инфекции COVID-19 позволяет предположить, что экспрессия APOL1 индуцируется рано и может сохраняться в клубочках в течение нескольких месяцев, в течение длительного времени после запуска COVID{{ 27}} инфекция исчезла.

Экспрессия APOL1 повышается в биоптатах случаев COVAN, но не в контрольной группе. Чтобы дополнительно оценить возможность обобщения этих иммуногистохимических результатов, мы выявили в общей сложности девять случаев COVAN с доступной биопсийной тканью для генотипирования и ИГХ (рис. 2), а также двух контрольных пациентов, включая одно контрольное вскрытие пациента, у которого был COVID{{2 }} инфекции, но не развилось ОПП (рис. 2B и 2C). Классические гистопатологические особенности COVAN включали коллапс клубочковых капилляров с гипертрофией и пролиферацией прилегающих подоцитов, часто с каплями реабсорбции белка подоцитов, связанными с клубочковой протеинурией (Supple Fig1 и Supple Fig2). Окрашивание APOL1 IHC отсутствовало во всех клубочках контрольной группы (рис. AC), но присутствовало в клубочках всех девяти пациентов COVAN (рис. 2D-X). Окрашивание APOL1 было обильным в цитоплазме подоцитов, GEC и в некоторых париетальных эпителиальных клетках (рис. 2N, заштрихованный кружок) (рис. 1, рис. 2 и приложение к рис. 3). Белок APOL1 можно было увидеть в клубочках с открытыми капиллярами, а также в областях коллапса клубочков. Очевидное присутствие белка APOL1 в просвете некоторых капилляров, вероятно, представляет собой циркулирующий APOL1, который вырабатывается преимущественно печенью (21). Более того, APOL1 также был обнаружен в перитубулярных капиллярах и в поврежденных эпителиальных клетках канальцев (звездочки). Специфика и значение этого последнего открытия неясны. Примечательно, что семь из девяти случаев COVAN имели генотип APOL1 высокого риска (рис. 2D-V). Два других случая, случай 9 и случай 4, несли генотипы G0G0 низкого риска (рис. 2W и 2X). Несмотря на генотип низкого риска, экспрессия APOL1 в случае 9 была сопоставима с таковой в семи случаях высокого риска (рис. 2W). На слайде биопсии почки в случае 4 было только два клубочка, и экспрессия APOL1 была ниже в этих клубочках (рис. 2X). В совокупности эти результаты демонстрируют, что базальная экспрессия APOL1 в почках низкая в клубочках у людей без повреждения клубочков, даже если у человека есть инфекция COVID-19; тогда как экспрессия APOL1 повышается в подоцитах и ​​GEC в условиях COVAN в 89% наших случаев.

Как показано в Таблице 1, семь из девяти пациентов (77,8%) с подтвержденным биопсией COVAN идентифицировали себя как афроамериканцы. Шесть из этих семи пациентов (85,7%) имели генотипы APOL1 высокого риска (четыре G1G1, один G1G2, один G2G2). Для сравнения: 13% афроамериканцев являются носителями генотипа APOL1 высокого риска. Остальные два пациента идентифицировали себя как белые латиноамериканцы, но, что примечательно, один из них также имел генотип APOL1 высокого риска. В общей сложности семь из девяти пациентов COVAN (77,8%) имели генотипы APOL1 высокого риска. Средний возраст заболевших составил 51 год (диапазон 37-60). Во всех девяти случаях развилось острое повреждение почек и наблюдалась протеинурия различной степени, от субнефротической до нефротической (1,4- 14 г/24 часа). Большинство биопсий проводилось как минимум через 1 месяц после заражения COVID-19, за исключением случая 6, у которого биопсия была сделана через 9 дней после положительного результата ПЦР-теста. Биопсия одного пациента была проведена только через 10 месяцев после заражения, вызванного неполным выздоровлением. Биопсии всех девяти пациентов выявили коллапсирующую гломерулопатию, повреждение канальцев и интерстициальное воспаление. Эндотелиальные тубулярные ретикулярные включения не наблюдались ни в одном случае. Примечательно, что в двух биоптатах COVAN, которые были проверены на прямую вирусную инфекцию SARS-CoV-2 с помощью ИГХ и гибридизации in situ, вирус не был обнаружен (данные не показаны).

Рекомбинантные цитокины, индуцированные COVID-19-синергически усиливают экспрессию APOL1 в первичных эндотелиальных клетках и подоцитах клубочков человека. Чтобы выяснить, является ли вызванный COVID-19- цитокиновый шторм достаточным для запуска экспрессии APOL1 в гломерулярных клетках человека, мы культивировали первичные человеческие подоциты, выделенные из почки умершего донора, и первичные гломерулярные эндотелиальные клетки человека (GEC) в 1 из 18 цитокинов и хемокинов, ранее сообщается о повышенном уровне в сыворотке пациентов с SARS-CoV-2 (рис. 3A) (4, 17). Идентичность подоцитов была подтверждена с помощью нескольких маркеров подоцитов, включая опухоль Вильмса1, синаптоподин, нефрин и подокаликсин (рис. 3B и приложение к рис. 4A-B). Идентичность GEC подтверждали экспрессией PECAM1 относительноэмбриональная почка человека293 cells (HEK) (Figure 3C). Induced APOL1 expression was quantitated by qPCR and immunoblot after 48hr treatment in GECs (Figure 3D and 3F) and podocytes (Figure 3E and 3G). Consistent with prior report (22), we found that interferons (gamma > beta > alpha) robustly induced expression of APOL1 in both GECs and in podocytes. Similarly, we found that TNF also induced a modest APOL1 expression in GECs and podocytes. Unexpectedly, we found that three cytokines-IL-6, IL-1β, and IL-18, which were previously unrecognized as inducers of APOL1 expression, also individually induced modest APOL1 expression in GECs or podocytes. Notably, the combination of all 18 recombinant cytokines produced a synergistic upregulation of APOL1 that was an order of magnitude higher than that produced by any of the interferons alone (Figure 3D). These effects were not only observed with cytokine concentration of 50ng/mL (Figures 3D and 3E) but also at 20ng/mL and 10ng/mL (Supplemental Figure 5). Cytokine conditions inducing >1,5-кратный транскрипт APOL1 по сравнению с контролем, обработанным средой, был дополнительно проанализирован на предмет значимости. Значимость оценивали с помощью непарного t-критерия с поправкой Холма-Сидака для множественных сравнений. Сообщенные значения P представляют собой скорректированные значения p. Эти результаты расширяют список физиологических цитокинов, способных индуцировать экспрессию APOL1, за пределы хорошо известных интерферонов и TNF. Важно отметить, что полученные результаты также показывают, что синергия цитокинов, индуцированных COVID-19-, может быть более значимой для регуляции APOL1, чем влияние изолированного цитокина в отдельности.

Передача сигналов JAK-STAT опосредуетCOVID-19-индуцированная цитокинами экспрессия APOL1. Затем мы исследовали, повышают ли цитокины, индуцированные COVID-19, экспрессию APOL1 через общий внутриклеточный сигнальный путь, который можно использовать в качестве терапевтической мишени. Ранее сообщалось, что индукция APOL1 интерфероном опосредуется JAK-STAT1/2 (22, 23). Было показано, что передача сигналов через рецептор IL-6 опосредована STAT3, и сообщается, что и IL-1, и TNF косвенно активируют STAT3 (24, 25). Интересно, что Мелиамбро и др. недавно сообщили об усилении регуляции фосфо-STAT3 в биопсийной ткани в случае КОВАН и ВИЧ-ассоциированной нефропатии (ВИЧАН) по сравнению с контролем (26). Основываясь на этой исходной информации, мы предположили, что пути JAK1/2-STAT1/2/3 являются основными медиаторами эффектов цитокинов, индуцированных COVID-19-, на управление экспрессией APOL1. Чтобы проверить эту гипотезу, мы определили состояние этих сигнальных путей путем измерения фосфорилированных STAT1, 2 и 3 в лизатах GEC после их культивирования с отдельными или комбинированными цитокинами в течение 48 часов (рис. 3F). Интерфероны типа I (IFN и IFN) усиливали фосфорилирование STAT1-3, тогда как IFN усиливал фосфорилирование STAT 1 и 3. IL-1, TNF и IL-6 увеличивали фосфорилирование только STAT3. Комбинированные цитокины усиливали фосфорилирование STAT1-3. Зная, что JAK1 и JAK2 являются основными вышестоящими протеинкиназами, которые фосфорилируют STAT1-3, мы предположили, что ингибирование JAK1/2 будет блокировать экспрессию APOL1, индуцированную «всеми цитокинами». В соответствии с этим предсказанием мы обнаружили, что специфический ингибитор JAK1/2-, барицитиниб, значительно снижает мРНК APOL1 и экспрессию APOL1 в обработанных всеми цитокинами GEC и первичных подоцитах (рис. 3D G). В совокупности эти результаты демонстрируют, что передача сигналов JAK-STAT является основным путем, который опосредует экспрессию APOL1, индуцированную цитокинами COVID.

Цитокинов,-19-индуцированных COVID, достаточно для управления экспрессией APOL1 в микроорганоидах почек, полученных из ИПСК человека, посредством пути JAK-STAT. Микроорганоид почек человека является проверенной платформой для моделирования заболеваний почек человека и облегчения клинического применения. Мы спросили, можно ли обобщить и подтвердить результаты, полученные нами на первичных подоцитах и ​​GEC человека, с помощью модели микроорганоидов почек человека. Поэтому мы создали почечные микроорганоиды из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) афроамериканца-носителя генотипа G1G2 APOL1, чтобы исследовать регуляцию, экспрессию и результаты APOL1 в этой модели (рис. 4А). Мы культивировали микроорганоиды почек в концентрации IFN 10 нг/мл или в комбинации восьми цитокинов (IFN, IFN, IFN, IL-18, IL-8, IL-6, TNF, IL{{18). }} ) каждый в дозе 10 нг/мл в отсутствие или в присутствии барицитиниба, 10 мкМ в течение 24 часов. Эти восемь цитокинов были выбраны из-за наблюдаемой ими регуляции экспрессии APOL1 в предыдущих экспериментах. Подоциты и тубулярные эпителиальные клетки в почечных микроорганоидах были подтверждены маркерами (рис. 4B). В соответствии с данными литературы (27), эндотелиальные клетки были недостаточно представлены в микроорганоидах почек (данные не показаны). Мы обнаружили, что базальная экспрессия белка APOL1 была низкой в ​​микроорганоидах. Обработка ИФН вызывала значительную экспрессию APOL1, причем наибольшая интенсивность локализовалась в областях маркера подоцитов, подокаликсина. Коктейль цитокинов вызывал чрезмерную и мощную экспрессию APOL1 во всей микроорганоидной структуре по сравнению с другими методами лечения. В группах, получавших IFN плюс барицитиниб и все цитокины плюс барицитиниб, не наблюдалось экспрессии APOL1, что соответствует полному ингибированию эффекта цитокинов. Экспрессия APOL1 в подоцитах микроорганоидов почек напоминала экспрессию, наблюдаемую в подоцитах пациентов с COVAN. Однако, в отличие от почек COVAN, в которых не наблюдалось значительной экспрессии APOL1 в здоровых эпителиальных клетках канальцев, микроорганоидные E-кадгерин-позитивные эпителиальные клетки канальцев экспрессировали APOL1. Это различие может быть связано с различиями в мембранных цитокиновых рецепторах или эпигенетическими факторами, которые влияют на экспрессию белка в незрелых канальцах почечных микроорганоидов. Таким образом, микроорганоиды почек человека, полученные из ИПСК, культивированные с цитокинами, индуцированными COVID-19-, демонстрируют выраженную активацию патогенного белка G1G2 APOL1, и его экспрессия блокируется за счет ингибирования передачи сигналов JAK-STAT.

Индуцированная цитокинами передача сигналов JAK-STAT-APOL1 снижала жизнеспособность подоцитов микроорганоидов почек, что было спасено ингибитором JAK. Наконец, мы спросили, ухудшает ли G1G2 APOL1, экспрессируемый в почечных микроорганизмах, жизнеспособность подоцитов. Мы предположили, что индуцированный цитокинами вариант белка APOL1 может вызвать потерю подоцитов — отличительный фенотип COVAN. Для проверки этой гипотезы мы выделили подоциты из микроорганоидов почек, полученных из иПСК носителя G1G2. Подоциты культивировали в интерфероне (10 нг/мл) или в комбинации восьми цитокинов (10 нг/мл каждый) как в присутствии, так и в отсутствие барицитиниба (10 мкМ) в течение 96 часов (рис. 5А и Б). Обработка цитокинами сильно индуцировала экспрессию APOL1, и эта экспрессия блокировалась барицитинибом, что согласуется с нашими более ранними экспериментами (рис. 5C). Соответственно, обработка цитокинами вызвала значительную потерю подоцитов, о чем свидетельствуют данные анализа жизнеспособности и общего клеточного АТФ (рис. 5D и 5E). Примечательно, что барицитиниб полностью предотвратил вызванную цитокинами потерю подоцитов. В совокупности эти результаты подтверждают вывод о том, что цитокины, индуцированные COVID-19-, запускают передачу сигналов JAK-STAT-APOL1, что, в свою очередь, вызывает повреждение и потерю подоцитов. Защитный эффект JAK-ингибирования на жизнеспособность подоцитов убедительно подтверждает эту гипотезу.

Обсуждение

Основные выводы текущего исследования заключаются в том, что некоторые цитокины,-19-индуцированные COVID, помимо интерферонов, действуют синергически через передачу сигналов JAK-STAT, управляя экспрессией патогенного APOL1, что приводит к повреждению и потере подоцитов, которые блокируются ингибированием JAK. На основе серии случаев мы впервые продемонстрировали, что белок APOL1 в изобилии экспрессируется в подоцитах и ​​GEC пациентов с диагнозом COVID-19, но не в клубочках здоровых людей из контрольной группы или у людей с COVID-19-положительным, но не COVAN-отрицательный контроль. На трех экспериментальных моделях мы демонстрируем, что рекомбинантные цитокины, активация которых активируется при инфекции COVID-19, достаточны для обеспечения устойчивой экспрессии APOL1, и неожиданно, что сильный синергизм, вызываемый комбинацией цитокинов, опосредован преимущественно через общий внутриклеточный сигнальный путь. В совокупности наши экспериментальные данные убедительно подтверждают причинно-следственную связь между цитокин-индуцированной передачей сигналов JAK-STAT-APOL1 и гломерулярным фенотипом COVAN in vivo и поддерживают дальнейшее исследование этой терапевтической мишени.

Повышенная частота генотипа APOL1 высокого риска (77,8%) среди пациентов с COVAN, о которой мы сообщаем здесь, коррелирует с недавним международным многоцентровым обзором патологии, в котором сообщалось о генотипе APOL1 высокого риска у 91,7% пациентов с COVAN (3). Учитывая, что частота генотипа APOL1 высокого риска среди общей афроамериканской популяции составляет 13% (28), обнаружение частоты 77-90% в COVAN является важным и сопоставимо с частотой 60-70%, о которой сообщалось в ВИЧ-ассоциированная нефропатия (ВИЧАН) (28-31). Существование оставшихся 20-30% случаев COVAN (и ВИЧAN), которые не несут генотипы APOL1 высокого риска, предполагает возможность APOL{{20}}независимого патомеханизма или возможность того, что в некоторых случаи, когда COVID-19-индуцировал супрафизиологическую экспрессию G0 APOL1, также может вызывать подоцитопатию. Анализ этих возможностей потребует дальнейших исследований. Тем не менее, ранее мы продемонстрировали вэмбриональная почка человека(HEK) с тетрациклин-индуцируемой системой экспрессии APOL1, цитотоксичность APOL1 зависит как от варианта, так и от дозы (32, 33). Дозозависимая цитотоксичность APOL1 также отмечалась другими исследователями аналогичных клеточных систем (34). Более того, модели трансгенных мышей APOL1 не только подтвердили причинную связь между аллелями риска APOL1 и повреждением подоцитов, но и продемонстрировали, что степень подоцитопатии коррелирует с уровнями экспрессии APOL1 (10, 12-14, 35). . Наше открытие о том, что в восьми из девяти случаев COVAN наблюдалась устойчивая клубочечная экспрессия APOL1 по сравнению с контрольной группой, а также доказательства того, что экспрессия эндогенных аллелей риска APOL1 вызывает подоцитопатию в микроорганоидах почек человека, подтверждают причинно-следственную связь между APOL1 и подоцитопатией. И наоборот, отсутствие APOL1 в клубочках COVID-19-положительного, но ОПП-отрицательного G0G0 контроля аутопсии предполагает, что инфекция COVID-19 без индукции APOL1 не является достаточным факторомболезнь Кована.