Конференция KDIGO Controversies по онко-нефрологии: заболевание почек при гематологических злокачественных новообразованиях и бремя рака после трансплантации почки

Иоланта Малышко, Аристотелис Бамиас, Фархад Р. Данеш, Алисия Дебска-Слизьен, Маурицио Галлиени, Мори А. Герц, Ян Т. Кильштейн, Петра Тесарова, Жермен Вонг, Майкл Чунг,

Дэвид С. Уилер, Вольфганг С. Винкельмайер^, и Камилло Порта; для участников конференции

1Кафедра нефрологии, диализа и внутренних болезней Варшавского медицинского университета, Польша;

2Второй пропедевтический факультет внутренней медицины, Афинский национальный и Каподистрийский университет, Греция;

3 Отделение нефрологии, Онкологический центр им. М. Д. Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас, США;

4Клиническое отделение нефрологии, трансплантологии и внутренних болезней Гданьского медицинского университета, Гданьск, Польша;

5 Отделение нефрологии и диализа, отделение биомедицинских и клинических наук им. Луиджи Сакко, Миланский университет, Милан, Италия;

6 Отделение гематологии медицинского факультета клиники Майо, Рочестер, Миннесота, США;

7Медицинская клиника V, нефрология, ревматология, очистка крови, Академическая клиническая больница Брауншвейг, Брауншвейг, Германия;

8Кафедра онкологии, 1-й медицинский факультет, Карлов университет и общая университетская больница, Прага, Чешская Республика;

9Центр почекResearch, Детская больница в Вестмиде, Вестмид, Новый Южный Уэльс, Австралия;

10Сиднейская школа общественного здравоохранения, Сиднейский университет, Новый Южный Уэльс, Австралия;

11KDIGO, Брюссель, Бельгия;

12Кафедра почечной медицины, Университетский колледж Лондона, Лондон, Великобритания;

13Институт глобального здравоохранения Джорджа, Сидней, Австралия;

14 Институт здоровья почек Зельцмана, отделение нефрологии, медицинский факультет, Медицинский колледж Бэйлора, Хьюстон, Техас, США;

15Кафедра внутренней медицины и терапии, Павийский университет и отделение трансляционной онкологии, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Павия, Италия

Для получения более подробной информации, пожалуйста, свяжитесь с:emily.li@wecistanche.com

Cistanche tubulosa предотвращает заболевание почек

Двунаправленная связь между раком ихроническое заболевание почек(ХБП) носит сложный характер. Пациенты с раком, особенно с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как множественная миелома и лимфома, подвержены повышенному риску развития острого повреждения почек и ХБП. С другой стороны, новые данные, полученные в результате анализа крупных обсервационных регистров, постоянно показывают, что риск развития рака у реципиентов почечного трансплантата увеличивается как минимум в 2-–3- раз, и наблюдаемый повышенный риск возникает не только у тех, перенесших трансплантацию почки, а также находящихся на диализе и с ХБП легкой и средней степени тяжести. Взаимодействия между раком и ХБП поставили перед этими пациентами серьезные терапевтические и клинические проблемы. Учитывая масштабы проблемы и неопределенности, а также текущие разногласия в существующих доказательствах, болезнь почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) собрала глобальную группу междисциплинарного клинического и научного опыта для конференции по разногласиям по онконефрологии, чтобы определить ключевые проблемы лечения в нефрология, относящаяся к пациентам со злокачественными новообразованиями. Этот отчет охватывает обсуждаемые противоречия в заболевании при гематологических злокачественных новообразованиях, а также рак послетрансплантация почки. Также обсуждается обзор приоритетов будущих исследований.

Рак становится основным осложнением у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Величина повышенного риска варьируется в зависимости от тяжести ХБП, при этом наибольший риск средиреципиенты трансплантата почки. Убедительные данные лонгитудинального обсервационного анализа свидетельствуют о том, что избыточный риск рака и связанной с раком смерти у реципиентов почечного трансплантата как минимум в 2- раз выше, чем в общей популяции того же пола и возраста.1,2 В частности, повышенный риск развития рака, связанного с вирусом, такого как лимфопролиферативное заболевание и саркома Капоши, более чем в 10-кратный раз.1 Гематологические или онкологические злокачественные новообразования также связаны с множеством проблем с почками, таких как ХБП, острая почечная недостаточность (ОПП), электролитные нарушения, гломерулонефрит и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. И ХБП, и ОПП могут быть вызваны либо процессами, связанными со злокачественными новообразованиями, либо их лечением.

У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями ХБП может быть результатом прямого повреждения раковыми клетками или непрямого повреждения через иммунологически опосредованные механизмы, например, при мембранозной нефропатии4. миелома и моноклональные гаммапатии, а также синдром лизиса опухоли (СЛО), и они возникают в основном при злокачественных опухолях с высокой опухолевой массой и быстрым оборотом клеток. ХБП.7 Риск ОПП может быть потенцирован несколькими факторами: обезвоживанием из-за рвоты, диареей, обструкцией мочевыводящих путей, водно-электролитными нарушениями, введением контрастного вещества, нестероидными противовоспалительными препаратами, нефротоксичными антибиотиками и почечной токсичностью химиотерапевтических препаратов. или таргетные препараты.4–6 Частота ОПП у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями высокой степени была оценивается как 68,5% с использованием критериев RIFLE (риск, травма, отказ, потеря функции, терминальная стадияБолезнь почек [ESKD]), with >90 процентов случаев вызваны гипоперфузией, острым тубулярным некрозом, TLS, нефротоксинами или гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

Улучшение результатов лечения рака благодаря лучшей диагностике и персонализированным методам лечения, таким как селективные геномные и иммунотаргетные препараты, привело к росту популяции выживших после рака9, которые подвергаются повышенному риску заболевания почек. Уход за онкологическими больными стал более специализированным и междисциплинарным, что в настоящее время требует сотрудничества специалистов в области нефрологии, трансплантационной медицины, медицинской онкологии, интенсивной терапии, клинической фармакологии/фармации и паллиативной помощи, а также хирургов и урологов. Чтобы определить ключевые вопросы ведения в нефрологии, относящиеся к пациентам со злокачественными новообразованиями, KDIGO (Болезнь почек: Улучшение глобальных результатов) собрала глобальную группу специалистов из разных областей клинической и научной деятельности для созыва в декабре 2018 г. в Милане, Италия, конференции, посвященной дискуссиям по онконефрологии.рак в почкахреципиенты трансплантата.

ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК В ГЕМАТОЛОГИИ

Распознавание и предотвращение синдрома лизиса опухоли

TLS представляет собой неотложную гематоонкологическую ситуацию, возникающую в результате спонтанной или вызванной химиотерапией гибелью опухолевых клеток. Его можно классифицировать как лабораторную или клиническую форму, при которой метаболические нарушения могут подавлять гомеостатическую способность и иметь тяжелые клинические последствия. Разработка новых онкологических препаратов опережает исследования, касающиеся СЛО, поэтому частота и распространенность СЛО точно не определены. Риск СЛО зависит от типа опухоли, опухолевой массы, характеристик пациента и типа терапии. Обычно используемое определение TLS10 содержит устаревший компонент повреждения почек, который следует обновить, чтобы отразить текущее определение KDIGO AKI.11

Чтобы оценить риск СЛО, электролиты (натрий, калий, фосфор, магний и кальций), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и мочевая кислота должны быть измерены у всех пациентов на исходном уровне. Частота лабораторных измерений зависит от профиля риска. Прогностическая роль исходного уровня мочевой кислоты для TLS в настоящее время неизвестна. С расширением доступности нескольких новых препаратов, нацеленных на агенты на основе молекулярных и иммунных клеток, таких как моноклональные антитела, ингибиторы циклинзависимой киназы, ингибиторы протеасом, проапоптотические агенты и химерный антигенный рецептор (CAR)–Т-клетки, спектр новообразований с риском TLS расширяется и в настоящее время включает хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому и несколько солидных опухолей.

Ингибиторы ксантиноксидазы (ИКО) являются препаратами выбора для профилактики СЛО, хотя доза и целевой уровень мочевой кислоты не определены (табл. 114–16).функция почекаллопуринол является предпочтительным XOI. Фебуксостат является альтернативой для снижения уровня мочевой кислоты; в исследовании FLORENCE 1 фиксированная доза фебуксостата, начатая за 2 дня до начала химиотерапии и продолжавшаяся только в течение 7–9 дней, позволила достичь значительно более высокого контроля уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом при сопоставимом сохранении функции почек и профиле безопасности. При более длительном лечении (например, при подагре) профиль безопасности фебуксостата остается неопределенным. Кратковременное введение фебуксостата может быть хорошей альтернативой, особенно с учетом того, что достижим быстрый ответ мочевой кислоты в сыворотке крови. Хотя фебуксостат теперь является непатентованным и его стоимость снизилась, он по-прежнему дороже аллопуринола, что делает стоимость важным фактором во многих регионах. В качестве альтернативы, расбуриказа является очень эффективным средством лечения СЛО,19 хотя ее оптимальная доза и частота не известны, а доступность и стоимость могут быть непомерно высокими. Недавние отчеты показывают, что однократная доза расбуриказы эффективна для предотвращения и лечения СЛО,20 что может расширить доступность. Доказано, что последовательная терапия расбуриказой и XOI эффективна.21

Доказательства относительно предотвращения TLS ограничены. В исследованиях острых лейкозов зарегистрированные показатели TLS составили 42% и 53% при применении альвоцидиба (с последовательным цитарабином и митоксантроном) и 15% при применении динациклиба. Венетоклакс имеет самый высокий ассоциированный риск индукции СЛО при хроническом лимфолейкозе (8,3% и 8,9% в 2 исследованиях), тогда как частота СЛО составляет 5% при применении брентуксимаба ведотина (при анапластической крупноклеточной лимфоме), карфилзомиба и леналидомида (при множественной миеломе). ), дазатиниб (при остром лимфобластном лейкозе) и опрозомиб (при различных гематологических злокачественных новообразованиях) [22]. событий увеличивается в 1,75- и 2,21- раза соответственно на каждый мг/дл увеличения мочевой кислоты в сыворотке.

Проблемы, связанные с множественной миеломой

Экстракорпоральное лечение цилиндрической нефропатии множественной миеломы.

Если используются экстракорпоральные методы лечения, необходимо контролировать уровни бессывороточных легких цепей (FLC). Высокие уровни СЛЦ связаны с более низкой бессобытийной и общей выживаемостью,24 тогда как быстрое снижение СЛЦ приводит к улучшению почечной и общей выживаемости.25 Поддерживающие меры и химиотерапию всегда следует начинать как можно раньше, до терапевтического плазмафереза ​​(ТПО). или гемодиализ с высокой отсечкой (HCO-HD). Неизвестно, улучшает ли ТПО почки или общий исход у пациентов с множественной миеломой с высоким уровнем СЛЦ (таблица 1). Большинство исследований, изучающих ТПО при цилиндровой нефропатии, относятся к эпохе, предшествующей бортезомибу, и неясно, приводят ли новые препараты к снижению интегральной концентрации СЛЦ с течением времени. В исследовании, опубликованном в 1988 г., включавшем 29 участников, ТПО продемонстрировала эффективность в удалении легких цепей из кровотока и улучшении исходов.26 Однако у большей популяции пациентов, прошедших химиотерапию до введения бортезомиба (n=104), ТПО не удалось улучшить комбинированную конечную точку. смерти, зависимости от диализа или скорости клубочковой фильтрации<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">

Роль уровней СЛЦ в начале или прекращении экстракорпорального лечения неизвестна. HCO-HD может эффективно удалять легкие цепи29 и, как было показано, удаляет цитотоксические агенты30 и анальгетики.31 Данные неконтролируемых исследований показывают, что использование HCO-HD может привести к улучшению показателей почечной недостаточности. Однако в исследовании пациентов с миеломной цилиндровой нефропатией, получавших химиотерапию на основе бортезомиба, использование HCO-HD по сравнению с обычным гемодиализом не приводило к статистически значимой разнице в независимости от гемодиализа через 3 месяца. 34 Во время {{ 9}}годичное наблюдение за 90 пациентами, включенными в открытое рандомизированное контролируемое исследование EuLITE фазы 2,35 98 и 82 серьезных нежелательных явления были зарегистрированы при HCO-HD и гемодиализе с высоким оттоком (HF- HD) группы соответственно. Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были инфекции, сердечно-сосудистые и тромботические явления, а также явления, связанные с костно-мышечной системой. В течение первых 90 дней сообщалось о 26 инфекциях (включая 14 легких) в группе HCO-HD и о 13 инфекциях (включая 3 легких) в группе HF-HD.35 Вместе эти результаты не поддерживают начало HCO. - HD фаза 3 исследования. Учитывая необходимость улучшения терапевтических стратегий при миеломной цилиндровой нефропатии, сочетание эффективных методов удаления СЛЦ с эффективной, но переносимой химиотерапией требует дальнейшего изучения.

В отчете 2012 года о животных моделях был идентифицирован конкурентный циклизированный пептид ингибитора, который препятствует связыванию легких цепей с белком Тамма-Хорсфалла,36 что, возможно, прокладывает путь к устранению необходимости в экстракорпоральной элиминации. Однако исследования на людях еще предстоит провести.

Лечение множественных заболеваний костей, связанных с миеломой. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 мл/мин на 1,73 м2. Данные двенадцатимесячного исследования показывают, что памидронат также можно использовать у пациентов, находящихся на гемодиализе.37

Выбор между терапией бисфосфонатами или деносумабом.При недавно диагностированной множественной миеломе деносумаб не уступает золедроновой кислоте по времени возникновения скелетных событий и имеет более низкую почечную токсичность.38 Однако имеются ограниченные данные, подтверждающие не меньшую безопасность деносумаба по сравнению с алендронатом у пациентов, находящихся на гемодиализе, особенно в отношении риска тяжелой гипокальциемии.39 Неофициальные данные свидетельствуют о том, что то же самое верно и для перитонеального диализа.40 Необходимо изучить, связан ли бисфосфонат с неблагоприятными рисками (таблица 1).

Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 мг/л на 10-й день после трансплантации были связаны со значительно сниженной вероятностью острой реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.41 Неясно, играет ли биопсия почки какую-либо роль у пациентов с ОПП, у которых принимать ингибиторы кальциневрина.

Поскольку ингибиторы кальциневрина могут вызывать тромботическую микроангиопатию, связанную с трансплантацией, случаи артериальной гипертензии, тромбоцитопении и повышения уровня лактатдегидрогеназы должны вызывать подозрение на тромботическую микроангиопатию.

Роль биопсии почки в реабилитационной терапии почек при литой нефропатии

Биопсия почки настоятельно рекомендуется для подтверждения цилиндровой нефропатии при ОПП после начала химиотерапии. Терапию не следует откладывать на время ожидания результатов биопсии. Любые опасения по поводу повышенного риска кровотечения у этой популяции пациентов не подтверждаются литературой.42

Доля негипсовой нефропатии у пациентов с подозрением на цилиндровидную нефропатию неизвестна. Целесообразно исследовать, существуют ли биомаркеры, которые можно использовать для прогнозирования вероятности развития цилиндровой нефропатии. Международная рабочая группа по миеломе 2014 г. обновила критерии диагностики множественной миеломы, определила цилиндрическую нефропатию легких цепей как событие, определяющее миелому, и определила подтвержденные биомаркеры злокачественного новообразования.43

Определение того, каким пациентам с моноклональной гаммапатией почечного значения следует предложить лечение

Лечение должно быть предложено всем пациентам с моноклональной гаммапатией почечного значения (MGRS) и мишенью для химиотерапии (например, амилоидоз легких цепей Ig, болезнь отложения легких цепей, гломерулопатия C3, посттрансплантационные лимфопролиферативные синдромы, иммунотактоид и т. д.). В согласованном отчете Международной исследовательской группы почечной и моноклональной гаммопатии (IKMG)44 MGRS был переопределен как клональное пролиферативное заболевание, которое продуцирует нефротоксический моноклональный Ig и не соответствует ранее определенным гематологическим критериям для лечения конкретного злокачественного новообразования. Диагноз заболевания, связанного с MGRS, устанавливают с помощью биопсии почки и иммунофлуоресцентных исследований для выявления монотипных отложений Ig (хотя эти отложения минимальны у пациентов с гломерулопатией С3 или тромботической микроангиопатией). Соответственно, IKMG рекомендует выполнять биопсию почки при подозрении на MGRS; Электрофорез белков сыворотки и мочи и иммунофиксация, а также анализ сывороточных FLC также должны быть выполнены для идентификации ответственных моноклональных Ig. Наконец, следует провести аспирацию костного мозга и биопсию для выявления лимфопролиферативного клона. Проточная цитометрия может быть полезна для выявления небольших клонов. Дополнительные генетические тесты и исследования флуоресцентной гибридизации FL in situ полезны для идентификации клонов и выработки рекомендаций по лечению. Тем не менее, на каждом диагностическом этапе существуют ловушки, и при диагностике МИЭР по-прежнему требуется высокая степень клинической настороженности.45 Показания и сроки начала лечения остаются спорными (таблица 1), хотя любые решения должны быть разделены между гематологами, нефрологами и пациентов мультидисциплинарно.

Химиотерапия для лечения моноклональной гаммапатии почечного значения

Лечение MGRS обычно включает ингибиторы протеасом, хотя оптимальная комбинация препаратов неизвестна.46 Параметры, позволяющие судить о влиянии терапии на почки, изменяют рСКФ и степень протеинурии.

Кандидат на трансплантацию почки у пациентов с миеломой и амилоидозом, находящихся на диализе Отдельные сообщения47 предполагают, что трансплантацию почки можно рассматривать после полной ремиссии миеломы48 и проводить после полной гематологической ремиссии амилоидоза. Однако оптимальная продолжительность ремиссии до трансплантации неизвестна (табл. 1). Отсутствие внепочечной органной дисфункции из-за амилоида считается обязательным условием для трансплантации. Натрийуретический пептид N-концевого про-В типа как маркер сердечной недостаточности имеет ограниченное применение при прогрессирующей ХБП.

Дозирование цитостатиков у пациентов с ХБП G3b–G5D

Исследования дозирования у пациентов с ХБП G3b–G5D не являются частью процесса одобрения терапевтических средств регулирующими органами ни в США, ни в Европе. Таким образом, отсутствуют данные для определения оптимальной дозировки большинства цитотоксических агентов у пациентов с ХБП G3b–G5D.49 Регулирующие органы должны решить этот вопрос, и одной из стратегий может быть обязательное проведение постмаркетинговых исследований (табл. 1).

Роль новых сорбентов у гематологических/онкологических больных

Доказанных преимуществ использования новых сорбирующих устройств у гематологических/онкологических больных нет.50 Неизвестно, предлагают ли сорбирующие устройства преимущества по сравнению с антиинтерлейкиновыми -6 подходами к терапии, и есть ли какие-либо показания для использования новых сорбирующих устройств в установление ОПП 3 стадии с необходимостью заместительной почечной терапии.

Анальгетики для длительного купирования боли у пациентов с ХБП с болью, связанной с раком

Адекватное лечение боли у онкологических больных остается нерешенной проблемой. Необоснованное избегание опиоидов не оправдано у пациентов со злокачественными новообразованиями. Нестероидные противовоспалительные препараты следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующей ХБП или с высоким риском ее развития. Соотношение пользы и риска габапентина и прегабалина следует оценивать индивидуально. Следует учитывать все компоненты руководящих принципов Всемирной организации здравоохранения.

Определение того, какие онкогематологические больные с ХБП могут лечиться препаратами, стимулирующими эритропоэтин

У онкогематологических больных перед началом лечения препаратами, стимулирующими эритропоэтин (ESA), следует оптимизировать статус железа. Данные о потенциальных побочных эффектах ЭСС у пациентов с солидными опухолями не могут быть применены к гематологическим пациентам. Следует сопоставить риск развития опухоли с активностью эритропоэтина и преимущества. Точно так же неясны целевые уровни гемоглобина. Новые пероральные ЭСС не оценивались у этой популяции пациентов.

Принятие решения о начале или прекращении заместительной почечной терапии

Ожидания пациентов и тех, кто за ними ухаживает, относительно того, чего может добиться диализ у пациентов с гематологическим раком, часто нереально высоки52; таким образом, обязательна оценка общего прогноза, основанная на комплексном статусе каждого пациента (включая возраст, функциональное состояние, слабость, недоедание, сопутствующие заболевания и сопутствующие лекарства). Междисциплинарный командный подход и улучшение взаимодействия между гематологами/онкологами и нефрологами необходимы для облегчения обсуждения вопроса о целесообразности начала заместительной почечной терапии. Эмпатическая передача информации пациентам с использованием совместного подхода к принятию решений может затем привести к информированному решению, которое уважает автономию пациента и согласуется с целями и личными ценностями пациента.

Предикторы краткосрочной выживаемости после начала заместительной почечной терапии недоступны для онкогематологических больных. Не начинать заместительную почечную терапию — правильный подход, потому что результаты могут быть аналогичны диализной терапии с лучшим качеством жизни. В целом, предварительные указания используются недостаточно, и возможно, что консультирование по предварительным указаниям может быть эффективной стратегией, позволяющей избежать принятия решений в чрезвычайных обстоятельствах.

Для пациентов, которые не начинают диализ или прекращают диализ, следует рассмотреть и предложить паллиативную помощь. Другой возможный подход — пройти пробный период заместительной почечной терапии в отделении интенсивной терапии.

РАК У РЕципиентов трансплантата почки Эпидемиология

Надежные и убедительные данные реестра показывают, что общий риск рака вреципиенты трансплантата почкиувеличивается как минимум в 2- до 2,5- раз по сравнению с общей популяцией, сопоставимой по возрасту и полу (таблицы 21,2,54–64).1,54–56 Пациенты с наибольшим повышенный риск у пациентов с раком, связанным с вирусом, таким как саркома Капоши (в 20- раз), рак шейки матки (в 5- до 10- раз) и посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания.1,54 Другое Злокачественные новообразования паренхиматозных органов, такие как колоректальный рак и рак легких (примерно в 2-–3-кратном размере), имеют незначительное увеличение заболеваемости по сравнению с общим населением того же возраста и пола.1,54 Другие виды рака, такие как рак молочной железы и простаты, не несут избыточного риска среди реципиентов трансплантата. Поскольку повышенный риск рака также был продемонстрирован у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов с ХБП от ранней до средней степени тяжести, повышенное бремя рака в условиях ХБП, вероятно, связано не только с иммуносупрессией, но также может быть обусловлено состояниями, связанными с ХБП. такие как уремия и хроническое воспаление.57,59,62

Рак является основной причиной смерти среди реципиентов трансплантатов.2 Данные свидетельствуют о том, что риск смерти в популяции, перенесшей трансплантацию, увеличивается как минимум в 2- до 3- раз по сравнению с населением в целом, сопоставимым по возрасту и полу. 63 Причины повышенного риска неясны, но могут быть связаны с повышенной заболеваемостью раком, различиями в биологии опухоли в контексте иммуносупрессии и/или различиями в химиотерапевтическом подходе, особенно среди реципиентов с сопутствующими заболеваниями. Повышенный риск развития рака и связанной с раком смертности, наблюдаемый в популяциях трансплантированных больных, объясняется преимущественно вирусными видами рака, такими как посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (вирус Эпштейна-Барр), саркома Капоши, первичная выпотная лимфома (вирус герпеса человека 8), кожный , ротоглотки, миндалин, рак аногенитальной области (шейки матки, влагалища, вульвы, ануса, полового члена [папилломавирус человека]), карцинома клеток Меркеля (полиомавирус клеток Меркеля) и гепатоцеллюлярная карцинома (вирус гепатита В и С).

Эпидемиологические данные о заболеваемости и исходах у реципиентов трансплантатов раком основаны на анализе наблюдательных регистров. Отчетность в эти реестры является преимущественно добровольной, и возникают вопросы относительно их полноты.60 Особые опасения связаны с тем, как были установлены результаты; являются ли данные точными и полными; отсутствие подробностей, касающихся гистологии, стадии и долгосрочных результатов; отсутствие надежного справочного стандарта — например, привязки данных к реестрам раковых заболеваний, где сбор данных является обязательным; и отсутствие универсальной системы кодирования, определяющей исходы рака. Большинство реестров реципиентов трансплантатов создаются в странах с высоким уровнем дохода. Крайне важно поддерживать разработку надежных и прозрачных регистров диализа и трансплантации в странах с низким и средним уровнем дохода. Исследовательские возможности и приоритеты перечислены в Таблице 3.

Передача донорского рака реципиентам трансплантата

Передача рака от доноров встречается редко. Предполагаемая скорость передачи заболевания (как от живых, так и от умерших доноров) варьируется от 1 до 2 случаев на 10000 реципиентов трансплантированных органов, хотя эти оценки подвержены систематической ошибке58 и могут занижать фактическое заболевание заболеваемость. Риск передачи заболевания зависит от типа рака и варьируется от менее 0,1 процента среди неинвазивных видов рака in situ до более 10 процентов среди злокачественных опухолей, таких как меланомы. событием для пациентов, их семей и бригад, проводящих трансплантацию, потому что прогнозы реципиентов с заболеванием, передающимся от донора, как правило, плохие.65 Смерти, связанные с заболеванием, передающимся от донора, часто сообщаются в средствах массовой информации, что вызывает озабоченность и опасения в обществе. .

Трансплантация у пациентов с раком в анамнезе

В рекомендациях по трансплантации у пациентов с раком в анамнезе указано, что потенциальные кандидаты должны находиться в полной ремиссии после радикальной онкологической терапии без признаков активного заболевания. Однако рекомендуемое время ожидания до внесения в список значительно различается в зависимости от руководств.66 Имеются ограниченные качественные доказательства, которыми можно было бы руководствоваться при принятии решений. Время ожидания от полной ремиссии до включения в список должно зависеть от риска рецидива заболевания и выживаемости после этого. Недавние систематические обзоры обсервационных исследований показали, что избыточный риск смерти от рака среди реципиентов с раком в анамнезе как минимум в 3- раз выше, чем у реципиентов без предшествующего анамнеза рака.67 Новые данные свидетельствуют о том, что время ожидания не имеет значения. ключевой детерминант рецидива заболевания после трансплантации68; однако такие данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они подвержены потенциальной систематической ошибке отбора и эффектам эпохи.

Учитывая изменение характеристик пациентов и появление новых методов лечения, таких как таргетная терапия, ингибиторы контрольных точек или комбинация двух методов лечения онкологических заболеваний, критерии для включения в список не должны быть фиксированными, как это делалось исторически (рис. 1).69 Скорее, критерии должны быть динамичными и персонализированными и должны учитывать предпочтения пациента и возможные компромиссы между качеством жизни и увеличением выживаемости при трансплантации, вероятность преждевременной смерти во время диализа, а также риск рецидива заболевания и смерти, связанной с раком. после трансплантации.

Скрининг рака у реципиентов почечного трансплантата

Скрининг трансплантатов дает возможность выявлять и лечить предраковые состояния. Текущие рекомендации по скринингу в популяции после трансплантации в значительной степени экстраполированы и заимствованы из общей популяции, и нет доказательств, основанных на испытаниях, подтверждающих их. отличаться от общего населения. Недавнее исследование скрининга колоректального рака с использованием однократных фекальных иммунохимических диагностических тестов у пациентов с ХБП (включая реципиентов почечного трансплантата) показало хорошие результаты, но серьезные осложнения от рабочей колоноскопии высоки. центров трансплантации по всему миру. Программы скрининга населения на рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы и простаты являются универсальными в большинстве стран с высоким уровнем дохода. Учитывая повышенный риск других видов рака, таких как рак почки, посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, рак легких и кожи, рутинный скрининг на эти виды рака проводится во многих центрах по всему миру. Однако доказательства, подтверждающие частоту, модальность и целевую группу населения для скрининга, неясны.

количество рабочих колоноскопий велико.72 Существуют также значительные различия в методах скрининга в крупных центрах трансплантологии по всему миру. Программы скрининга населения на рак шейки матки, колоректальный рак, рак молочной железы и простаты являются универсальными в большинстве стран с высоким уровнем дохода. Учитывая повышенный риск других видов рака, таких как рак почки, посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, рак легких и кожи, рутинный скрининг на эти виды рака проводится во многих центрах по всему миру. Однако доказательства, подтверждающие частоту, модальность и целевую группу населения для скрининга, неясны.

Несмотря на текущие рекомендации по скринингу, охват рутинным скринингом молочных желез и шейки матки среди трансплантированных пациентов остается низким.73 Причины низкого охвата многофакторны. Качественная работа показала, что пациенты осознают свою предрасположенность к повышенному риску рака, но также уделяют первостепенное внимание другим проблемам, связанным с их заболеванием почек и аллотрансплантатами.74 Они также обеспокоены потенциальным вредом и затратами, связанными с рутинным тестированием.75,76 Качество необходимы доказательства в отношении рутинного скрининга других типов рака. Несколько предложений по расширению доказательной базы перечислены в таблице 3.

Обучение пациентов

Образовательные стратегии по профилактике рака среди реципиентов трансплантатов существуют для рака кожи, но не для других типов рака солидных органов. Обучение пациентов следует начинать как можно раньше, то есть до или во время выявления прогрессирующей ХБП. Образовательная программа также должна учитывать взгляды и предпочтения пациентов. Веб-сайты электронного здравоохранения могут служить для обеспечения всестороннего обучения на базовом уровне чтения.

Лечение рака после трансплантации почки

Лечение рака после трансплантации почки является сложным. Для пациентов, у которых развился рак послетрансплантация почки, подход традиционно был направлен на снижение общей иммуносупрессии с введением химиотерапевтических агентов под контролем онколога. Снижение дозы иммуносупрессии после трансплантации, вероятно, зависит от типа рака, стадии и многих других факторов. Однако этот подход необходимо тщательно сбалансировать с риском отторжения аллотрансплантата. Проспективные данные, основанные на исследованиях, для информирования об управлении иммуносупрессией, включая снижение дозы и/или прекращение иммуносупрессии, отсутствуют. Ингибиторы рапамицина (сиролимус и эверолимус) на млекопитающих могут играть многообещающую роль в лечении рака после трансплантации (особенно при немеланоцитарном раке кожи и саркоме Капоши) благодаря их одновременному иммуносупрессивному и противораковому действию.

В настоящее время доступны новые таргетные противораковые препараты, в том числе ингибиторы контрольных точек и другие иммунотерапевтические средства, для лечения злокачественных новообразований солидных органов и гематологических заболеваний на поздних стадиях. При множественных типах опухолей эти агенты обладают большей эффективностью, чем стандартная цитотоксическая терапия. Однако большинство интервенционных испытаний, оценивающих эффективность новых агентов, исключали реципиентов трансплантатов. Профили безопасности и эффективности этих препаратов у пациентов с ослабленным иммунитетом неизвестны. В частности, имеются отчеты и серии случаев, предполагающие, что использование анти-PD1, антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, и других иммуномодуляторов у реципиентов трансплантата может привести к острому отторжению аллотрансплантата.80–83 Это остается спорным вопросом, поскольку описаны другие случаи, в которых применение эверолимуса вместо ингибиторов кальциневрина не предотвратило отторжение аллотрансплантата у пациентов, получавших ипилимумаб или пембролизумаб.

Разработка глобального совместного ракового реестра может обеспечить обмен данными и возможности для отраслевого партнерства и участия пациентов в клинических испытаниях новых противораковых методов лечения.

ВЫВОД

Участники конференции подчеркнули важность сотрудничества между нефрологами, гематологами/онкологами и трансплантологами, а также фармацевтами в клинической помощи и клинических исследованиях.

Несмотря на свою частоту, ОПП является одним из компонентов СЛО, оптимальная профилактика и лечение которого, а также дифференцированное использование ИКО и расбуриказы неизвестны. Отсутствие данных о дозировке и токсичности старых и новых препаратов, применяемых при гематологических и онкологических заболеваниях, привело к острому и хроническому поражению почек. Фармацевтические компании должны вкладывать средства в несоответствующие постмаркетинговые исследования, чтобы улучшить нашу способность снижать неблагоприятные эффекты на почки без ущерба для эффективности лечения. Множественная миелома является одним из основных гематологических заболеваний, приводящих к хронической диализной зависимости. Экстракторный и фармакологический подходы должны быть оптимизированы, чтобы уменьшить повреждение почек и потребность в диализе. Хотя передача рака от доноров почки встречается редко, обязательно, чтобы все умершие и живые потенциальные доноры проходили скрининг на злокачественные новообразования. Потенциальным кандидатам на трансплантацию с раком в анамнезе рекомендуются периоды ожидания после ремиссии рака. Посттрансплантационный скрининг рака должен подбираться индивидуально для каждого пациента. Скрининг рака почки, посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, рака легких и кожи следует проводить в центрах трансплантации по всему миру. У реципиентов почечного трансплантата с диагнозом рак лечение менее эффективно, чем в общей популяции. Текущая клиническая практика опирается на данные обсервационных исследований и анализов регистров, но процесс сбора данных и их качество требуют улучшения. Необходимы дальнейшие исследования механизмов патогенеза рака, полезности скрининга рака и эффектов различных режимов иммуносупрессии.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Другие участники конференции

Али К. Абу-Альфа, Ливан; Хатем Амер, США; Гернот Бейтель, Германия; Джереми Р.Чэпмен, Австралия; Сяохун Чен, Китай; Ежи Чудек, Польша; Лаура Космаи, Италия; Романо Данези, Италия; Филиппо Де Стефано, Италия; Кунитоши Исэки, Япония; Эдгар А. Джеймс, США; Кенар Д. Джавери, США; Артур Юрчишин, Польша; РюмейзаТуран Казанджиоглу, Турция; Абхиджат Китчлу, Канада; Кристиан Коллманнсбергер, Канада; Амит Лахоти, США; Ян Ли, Китай; Мануэль Масия, Испания; Такеши Мацубара, Япония; Дионисий Митропулос, Греция; Эйсей Ноири, Япония; Марк А. Перазелла, США; Пьер Ронко, Франция; Митчелл Х. Рознер, США; Мария Хосе СолерРомео, Испания; Бен Спрангерс, Бельгия; Уолтер М. Стадлер, США; Пол Э. Стивенс, Соединенное Королевство; Владимир Тесар, Чехия; Вероника Торрес да Коста-э-Сильва, Бразилия; Дэвид Х. Весоле, США; Анита Виджаян, США; Онд Рей Виклицкий, Чешская Республика; Бирух Т. Воркнех, США; Мотоко Янагита, Япония; Елена Захарова, Российская Федерация.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Заболеваемость раком до и после трансплантации почки. ДЖАМА. 2006; 296:2823–2831.

2. Ау Э., Вонг Г., Чепмен Дж. Р. Рак у реципиентов почечного трансплантата. Нат Рев Нефрол. 2018;14:508–520.

3. Малышко Дж., Козловски Л., Козловска К. и соавт. Рак и почки: опасные связи или плата за прогресс медицины? Oncotarget. 2017;8:66601–66619.

4. Джавери К.Д., Шах Х.Х., Кальдерон К. и др. Гломерулярные заболевания, наблюдаемые при раке и химиотерапии: описательный обзор. почки инт. 2013;84:34–44.

5. Пирсон-Марчандайз М., Гра В., Морган Дж. и др. Препараты, которые наиболее часто вызывают острую почечную недостаточность: индивидуальное исследование базы данных фармаконадзора. Бр Дж Клин Фармакол. 2017;83:1341–1349.

6. Лам А.К., Хамфрис Б.Д. Однократная нефрология: ОПП у онкологического больного. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1692–1700.

7. Ренаган А.Д., Джеймс Э.А., Малышко Дж. и соавт. Острое повреждение почек и ХБП, связанные с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Clin J Am SocNephrol. 2020;15:289–297.

8. Кане Э., Зафрани Л., Ламберт Дж. и др. Острое повреждение почек у пациентов с впервые диагностированными гемобластозами высокой степени злокачественности: влияние на ремиссию и выживаемость. ПЛОС Один. 2013;8:e55870.

9. Торре Л.А., Сигел Р.Л., Уорд Э.М., Джемал А. Глобальная заболеваемость раком, показатели смертности и тенденции — обновленная информация. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2016;25:16–27.

10. Каир М.С., Бишоп М. Синдром лизиса опухоли: новые терапевтические стратегии и классификация. Бр Дж Гематол. 2004; 127:3–11.

11. Келлум Дж. А., Ламейр Н., KDIGO AKI Рабочая группа по разработке рекомендаций. Диагностика, оценка и лечение острой почечной недостаточности: резюме KDIGO (часть 1). Критический уход. 2013;17:204.

12. Ховард С.К., Джонс Д.П., Пуи Ч. Синдром лизиса опухоли. N Engl J Med.2011;364:1844–1854.

13. Макбрайд А., Трифилио С., Бакстер Н. и др. Управление синдромом лизиса опухоли в эпоху новых методов лечения рака. J Adv Pract Oncol. 2017; 8: 705–720.

14. Voelker R. Еще одно предупреждение для фебуксостата. ДЖАМА. 2019;321:1245.

15. Bridoux F, Chevret S, Fermand JP. Гемодиализ с высокой отсечкой при миеломной цилиндровой нефропатии: необходимы дальнейшие исследования. Ланцет Гематол.2019;6:e347.

16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Использование средств, снижающих уровень мочевой кислоты, ограничивает экспериментальную циклоспориновую нефропатию. Нефрон Эксперт Нефрол. 2012;120: e12–e19.

17. Bellos I, Kontzoglou K, Psyrri A, Pergialiotis V. Применение фебуксостата для предотвращения синдрома лизиса опухоли: метаанализ. Дж. Клин Фарм Тер. 2019;44:525–533.

18. Спина М., Надь З., Рибера Дж. М. и соавт. FLORENCE: рандомизированное двойное слепое базовое исследование III фазы по применению фебуксостата в сравнении с аллопуринолом для профилактики синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями от среднего до высокого риска СЛО. Энн Онкол. 2015;26:2155–2161.

19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA, et al. Рандомизированное исследование однократной дозы расбуриказы по сравнению с пятикратным ежедневным приемом у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. Энн Онкол. 2012; 23:1640–1645.

20. Науффал М., Редд Р., Ни Дж. и др. Разовая доза 6-мг расбуриказы: опыт работы в большом академическом медицинском центре. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349–1356.

21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al. Контроль уровня мочевой кислоты в плазме у взрослых с риском развития синдрома лизиса опухоли: эффективность и безопасность расбуриказы в отдельности и расбуриказы с последующим введением аллопуринола по сравнению с применением только аллопуринола — результаты многоцентрового исследования фазы III. Дж. Клин Онкол. 2010; 28: 4207–4213.

22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK, et al. Синдром лизиса опухоли в эпоху новых и целевых агентов у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями: систематический обзор. Энн Гематол.2016;95:563–573.

23. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Рекомендации по лечению синдрома лизиса опухоли у детей и взрослых: обзор, основанный на доказательствах. Дж. Клин Онкол. 2008; 26: 2767–2778.

24. Снозек С.Л., Кацманн Дж.А., Кайл Р.А. и соавт. Прогностическое значение соотношения легких цепей в сыворотке при вновь диагностированной миеломе: предложено включение в международную систему стадирования. Лейкемия. 2008; 22: 1933–1937.

25. Ван Ри Ф., Боулджек В., Холлмиг К. и др. Высокие уровни легких цепей в сыворотке и их быстрое снижение в ответ на терапию определяют агрессивный подтип множественной миеломы с плохим прогнозом. Кровь. 2007; 110:827–832.

26. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Исследование контролируемого плазмафереза ​​при острой почечной недостаточности вследствие множественной миеломы. почки инт. 1988; 33: 1175–1180.

27. Кларк В.Ф., Стюарт А.К., Рок Г.А. и др. Плазмаферез при миеломе проявляется острой почечной недостаточностью: рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед. 2005; 143: 777–784.

28. Канда М., Санада С., Ковата Х. и др. Улучшение функции почек с помощью молекулярно-селективного плазмафереза ​​у пациента с множественной миеломой типа Бенс-Джонса. The Apher Dial. 2016;20:420–422.

29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C, et al. Удаление свободных легких цепей сыворотки с помощью гемодиафильтрации HFR у пациентов с множественной миеломой и острым повреждением почек: серия случаев. Почечная кровь Press Res. 2018;43:1263–1272.

30. Эден Г., Кюн-Фельтен В.Н., Хафер С., Кильштейн Дж.Т. Улучшение элиминации циклофосфамида при гемодиализе с высокой отсечкой: фармакокинетика однократной дозы у пациента с гипсовой нефропатией. BMJ Case Rep. 2018;bcr-2017-221735.

31. Арелин В., Шмидт Дж. Дж., Кайзер Н. и соавт. Удаление метадона с помощью расширенного диализа с использованием диализатора с высокой отсечкой: последствия для лечения передозировки и обезболивания у пациентов, которым удаляют легкие цепи. Клин Нефрол. 2016; 85: 353–357.

32. Герт Х.У., Полен М., Гёрлих Д. и соавт. Влияние диализа с высоким порогом на восстановление функции почек у больных множественной миеломой, зависимых от диализа: результаты исследования случай-контроль. ПЛОС Один. 2016;11. e0154993.

33. Буус Н.Х., Рантанен Дж.М., Краг С.П. и др. Гемодиализ с использованием высокого порога

фильтры при литой нефропатии легких цепей. Очищение крови. 2015;40:223–231.

34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B, et al. Влияние высокочастотного гемодиализа по сравнению с обычным гемодиализом на независимость от гемодиализа у пациентов с миеломной цилиндровой нефропатией: рандомизированное клиническое исследование. JAMA. 2017; 318:2099–2110.

35. Хатчисон К.А., Коквелл П., Мороз В. и соавт. Высокое отсечение по сравнению с гемодиализом с высоким потоком при миеломной цилиндровой нефропатии у пациентов, получающих химиотерапию на основе бортезомиба (EuLITE): рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Гематол. 2019;6:e217–e228.

Ин В.З., Ван П.С., Сандерс П.В. Ключевая роль сигнала апоптоза