Может ли SARS-CoV-2 вызывать прямую инфекцию почек и почек?

Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Вей Линг Лау, Джонатан Э. Цукерман, Аджай Гупта, Камьяр Калантар-Заде

Отделение нефрологии, гипертонии и трансплантации почки, Медицинская школа Калифорнийского университета в Ирвине, Ориндж, Калифорния, США; bКафедра патологии и лабораторной медицины, Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Ключевые слова:COVID-19, SARS-CoV-2, Патология почек, Иммуногистохимия, Рибонуклеиновая кислота

Абстрактный

Контекст: Определение того, вызывает ли SARS-CoV-2 прямую инфекцию почек, является сложной задачей из-за ограничений методов визуализации и молекулярных инструментов.

Тема обзора: Растущее число противоречащих друг другу отчетов о биопсии почек и вскрытии выдвигает на первый план этот спорный вопрос.

Второе мнение: Основываясь на коллективных данных, терапия, улучшающая гемодинамическую стабильность и оксигенацию или ослабляющая активацию комплемента, скорее всего, облегчит оструюпоражение почек при COVID-19. В настоящее время, модулирует ли непосредственно ингибирование вирусной инфекции и репликациипочка наносить ущербнеубедительно.

Цистанхе может улучшить функцию почек

Введение

Вспышка вируса тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) в Китае в конце 2019 г. привела к пандемии COVID-19, унесшей более 1 миллиона жизней по состоянию на 1 октября 2020 г. ● SARS-CoV-2 демонстрирует широкий органотропизм, то есть клетки во многих системах органов могут быть инфицированы напрямую и могут служить резервуаром для вируса. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) является функциональным рецептором SARS-CoV-2 и экспрессируется в большинстве органов, с максимальной экспрессией в почках (клетки проксимальных канальцев и подоциты) и подвздошной кишке [1]. Учитывая то, что известно о распределении ACE2 в тканях, связь между острымпочка ранаи повышенный риск смертности при COVID-19, а также острая необходимость определения терапевтических мишеней, неудивительно, что SARS-CoV- 2-ассоциируется сповреждение почекявляется областью активных исследований.

Несколько непрямых путей передачи острого SARS-CoV-2почкаранабыли выяснены. Патология почек показывает различную степень острого повреждения канальцев, которое включает некроз в тяжелых случаях из-за комбинации вирус-индуцированного цитокинового шторма, гипоксемии и полипрагмазии. Каскады комплемента и коагуляции запускаются и могут активировать друг друга [2]; однако почечная тромботическая микроангиопатия присутствует только в подмножестве случаев [3–6]. Сообщалось о нескольких случаях гломерулярной болезни, наиболее распространенной из которых была коллапсирующая гломерулопатия [6–10], которая может быть связана с вариантами гена APOL1 высокого риска [7–9]. Болезнь минимальных изменений, мембранозная гломерулопатия, анти-ГБМ заболевание, инфекционно-ассоциированный гломерулонефрит и АНЦА-ассоциированный васкулит также были зарегистрированы одновременно с инфекцией SARS-CoV-2 [3, 6, 7, 11–13].

Цистанхе может улучшить функцию почек

Таблица 1. Сводка исследований по состоянию на 30 ноября 2020 г., в которых изучалась непосредственная почечная инфекция SARS-CoV-2

Является ли прямой вируснымпочечная инфекцияпроисходит с SARS-CoV-2, является спорной темой. Методы обнаружения включают гистологию, то есть иммуногистохимию (IHC) и просвечивающую электронную микроскопию (TEM), и анализы рибонуклеиновой кислоты (РНК), то есть гибридизацию in situ (RNA-ISH) и количественную обратную транскриптазно-полимеразную цепную реакцию в реальном времени. (ОТ-ПЦР). Эти методы имеют присущие ограничения.

IHC действителен только в том случае, если зонд антитела специфичен; к сожалению, имеющиеся в продаже антитела, нацеленные на антигены нуклеокапсидного белка (NP) и шипа (S) SARS-CoV-2, не прошли надлежащей проверки. В частности, есть опасения по поводу антитела против SARS-NP из клона ID: 019 (Sino Biological, Пекин, Китай), которое было протестировано в различных условиях и показало неспецифическое положительное окрашивание паренхимы почек.a [8]. Кроме того, проксимальные канальцы склонны к неспецифическому окрашиванию многими антителами из-за их интенсивной абсорбционной способности.

ПЭМ является сложной задачей, поскольку многочисленные ультраструктуры (называемые вирусоподобными частицами) могут имитировать вирусы [14]. Например, мультивезикулярные тельца в цитоплазме подоцитов и покрытые клатрином эндоцитозированные везикулы в эпителиальных клетках канальцев могут иметь вид вирусной короны [8, 15]. Несколько исследований биопсий до эпохи COVID продемонстрировали структуры, морфологически идентичные тем, которые описаны как «вирусные частицы SARS-CoV-2» [16, 17]. На сегодняшний день не сообщалось об исследованиях с использованием иммуноэлектронной микроскопии для определения специфических вирусных антигенов.

Анализы РНК считаются наиболее чувствительными и специфичными, но могут быть ограничены, если вирус присутствует ниже уровня обнаружения. ОТ-ПЦР требует гомогенизации образца ткани и может дать ложноположительный результат, если кровь не будет тщательно вымыта из образца, так что тест действительно выявляет внеклеточный циркулирующий вирус. Кроме того, если образцы тканей получены во время вскрытия, степень посмертного аутолиза и дегенерации клеток может усложнить интерпретацию тестов на обнаружение вируса.

Цистанхе может тонизировать почки

Противоречащие друг другу исследования, опубликованные в период с апреля по ноябрь 2020 г., вызвали продолжающиеся споры о том, вызывает ли SARS-CoV-2 прямую инфекцию почек (таблица 1). В нескольких посмертных исследованиях сообщалось об обнаружении SARS-CoV-2 с помощью электронной микроскопии, ИГХ и/или анализа РНК [18–23] (включая один препринт medRxiv, сделанный Diao et al.). Следует отметить, что в 2 из этих исследований использовалось антитело против SARS-NP, что вызвало опасения по поводу неспецифического сигнала, как обсуждалось выше [8]. Пуэльес и др. [22] представили убедительные доказательства точечного окрашивания вирусной РНК в клубочках и канальцах путем гибридизации in situ, и их исследование включало несколько отрицательных контролей против SARS-CoV-2. В исследовании Брауна и соавт. [20] продемонстрировали успешное заражение культивируемых эпителиальных клеток почечных канальцев приматов с использованием гомогенизированных образцов почек, полученных во время вскрытия пациентов с SARS-CoV-2; однако возможность присутствия вируса в остаточной крови в почечной ткани также может объяснить это наблюдение.

Следует отметить, что сообщалось о трудностях с интерпретацией РНК-ИСГ в ткани аутопсии [5], в связи с чем у пациентов с SARS-CoV-2-положительных и отрицательных пациентов наблюдается редкая трубчатая положительная реакция. Таким образом, в тканях вскрытия РНК-ИСГ может давать ложноположительные результаты, а порог, а также характеристики истинно положительного окрашивания еще предстоит установить.

Напротив, данные биопсии живых пациентов и другие исследования вскрытия не выявили SARS-CoV-2 в почках с помощью ИГХ, ОТ-ПЦР и РНК-ИСГ [3, 5–11, 15, 24, 25]. . Возможно, что отсутствие обнаружения вируса может отражать выведение вируса из почек, поскольку между первоначальным заражением SARS-CoV-2 и биопсией или вскрытием почки часто бывает задержка. Тем не менее, отрицательные отчеты больше согласуются с тем фактом, что SARS-CoV-2 редко выявляется в моче, а уровни мочи не коррелируют со степеньюпочкарана[26, 27]. Кроме того, уровни в крови также обычно низкие или неопределяемые [27]. Эти данные подтверждают мнение о том, что большинство почечных осложнений SARSCoV-2, вероятно, являются результатом косвенных механизмов, даже если в меньшинстве случаев действительно может быть прямая почечная вирусная инфекция.

Учитывая это противоречие, в будущих исследованиях следует использовать строгий контроль, включая как SARS-CoV-2-положительные, так и отрицательные ткани. Оправданы мультимодельные стратегии обнаружения, включая ИГХ, РНК-ИСГ и иммуноэлектронную микроскопию. Мы считаем, что без иммуноэлектронной детекции одной морфологической оценки с помощью электронной микроскопии недостаточно для подтверждения присутствия вирусных частиц. К счастью, появляются опубликованные проверочные исследования антител к SARS-CoV-2 и РНК-ИСГ [28], которые помогут использовать соответствующие имеющиеся в продаже антитела и зонды РНК-ИСГ.

Доказательства репликации вируса в клетках почек человека еще предстоит подтвердить [29, 30]. Основываясь на совокупных данных, терапия, улучшающая гемодинамическую стабильность и оксигенацию или ослабляющая активацию комплемента, вероятно, облегчит острое повреждение почек при COVID-19. В настоящее время, модулирует ли непосредственно ингибирование вирусной инфекции и репликациипочкананосить ущербнеубедительно.

Заявление о конфликте интересов

WL Lau получил гонорары и/или поддержку от Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi и ZS Pharma. JE Zuckerman является платным консультантом Leica Biosystems. А. Гупта подал 3 предварительные патентные заявки на использование PGD2 и антагонистов тромбоксана A2, включая раматробан, в качестве лечения COVID-19 (заявки № 63/003,286, поданные 31 марта 2020 г.; 63/005,205, поданные 3 апреля 2020 г. и 63/027 751, поданное 2 мая 2020 г.). К. Калантар-Заде получил гонорары и/или поддержку от Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate и ZS Pharma.

Источники финансирования

Авторы признают финансирование от NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) и NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Вклад автора

WLL и JEZ составили рукопись. WLL, JEZ, AG и KKZ внесли изменения и утвердили окончательный вариант рукописи.

Цистанхе может защитить от почечной инфекции

использованная литература

1 Мартинес-Рохас М.А., Вега-Вега О., Бобадилья Н.А. Является ли почка мишенью SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 2020 1 июня; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Острое повреждение почек при COVID-19: новые доказательства особой патофизиологии. J Am Soc Нефрол. 2020 июль; 31 (7): 1380–3.

3 Ахилеш С., Наст С.С., Ямасита М., Хенриксен К., Чару В., Трокселл М.Л. и др. Многоцентровая клинико-патологическая корреляция биопсий почек, выполненных у пациентов с COVID-19 с острым повреждением почек или протеинурией. Am J почек Dis. 2021 янв; 77 (1): 82–93.e1.

4 Джавери К.Д., Меир Л.Р., Флорес Чанг Б.С., Парих Р., Ванчу Р., Барилла-ЛаБарка М.Л. и др. Тромботическая микроангиопатия у пациента с COVID-19. почки инт. 2020 авг; 98 (2): 509–12.

5 Санториелло Д., Хайралла П., Бомбак А.С., Сюй К., Кудозе С., Батал И. и др. Результаты посмертной патологии почек у пациентов с COVID-19. J Am Soc Нефрол. 2020;31(9):2158–67.

6 Шарма П., Уппал Н.Н., Ванчу Р., Шах Х.Х., Ян И., Парих Р. и др. COVID-19: сочетанное повреждение почек: серия случаев результатов биопсии почек. J Am Soc Нефрол. 2020; 31 (9): 1948–58.

7 Кудозе С., Батал И., Санториелло Д., Сюй К., Бараш Дж., Пелег И. и др. Результаты биопсии почки у пациентов с COVID-19. J Am Soc Нефрол. 2020; 31 (9): 1959–68.

8 Ларсен С.П., Борн Т.Д., Уилсон Д.Д., Сакка О., Шаршир М.А. Коллапсирующая гломерулопатия у пациента с COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Наср С.Х., Александр М.П., ​​Корнелл Л.Д., Эррера Л.Х., Фидлер М.Е., Саид С.М. и др. Результаты биопсии почки у пациентов с COVID-19, повреждением почек и протеинурией. Am J почек Dis. 2020 18 ноя.

10 Пелег И., Кудозе С., Д'Агати В., Сиддалл Э., Ахмад С., Николас Т. и др. Острое повреждение почек из-за коллапса гломерулопатии после инфекции COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, 28 апреля; 5(6):940–5.

11 Ахилеш С., Наст С.С., Ямасита М., Хенриксен К., Чару В., Трокселл М.Л. и др. Многоцентровая клинико-патологическая корреляция биопсий почек, выполненных у пациентов с COVID-19 с острым повреждением почек или протеинурией. Am J почек Dis. 2021 янв; 77 (1): 82–93.e1.

12 Прендецки М., Кларк С., Кэрнс Т., Кук Т., Руфосс С., Томас Д. и другие. Антигломерулярная болезнь базальной мембраны во время пандемии COVID-19. почки инт. 2020 сен; 98 (3): 780–1.

13 Уппал Н.Н., Келло Н., Шах Х.Х., Ханин Ю., Де Олео И.Р., Эпштейн Э. и др. De Novo ANCA-ассоциированный васкулит с гломерулонефритом при COVID-19. Kidney Int Rep. 2020, ноябрь; 5 (11): 2079–83.

14 Каломени Э., Сатоскар А., Аюб И., Бродский С., Ровин Б.Х., Надасди Т. Мультивезикулярные тельца, имитирующие SARS-CoV-2 у пациентов без COVID-19. почки инт. 2020 июль; 98 (1): 233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Гистопатологические и ультраструктурные данные в посмертном биоптате почки у 12 пациентов с ОПП и COVID-19. J Am Soc Нефрол. 2020; 31 (9): 1944–197.