Болезнь почек: PKD1 (поликистозная болезнь почек 1)
Mar 16, 2022
Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com
Часть Ⅰ: Сверхэкспрессия PKD1 вызывает поликистозную болезнь почек
Каролин Тивьерж, Альмира Курбегович, Мартен Куйяр, Ришар Гийом, Оливье Коте и Мари Трудель
АДПКД (аутосомно-доминантный поликистоз почек) является одним из наиболее частых генетических заболеваний человека. Характеризуется прогрессирующим развитием множественных кист почек, поражающих все сегменты нефрона. Другие проявления включают образование кист в печени и поджелудочной железе, а также внутричерепных аневризм и сердечно-сосудистых дефектов. АДПКД (аутосомно-доминантный поликистоз почек) обычно приводит к почечной недостаточности с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности к позднему среднему возрасту.
Приблизительно 85 процентов случаев ADPKD (аутосомно-доминантный поликистоз почек) связаны с мутациями в PKD1.(поликистоз почек 1) ген. Этот ПКД1 (поликистоз почек 1) ген большой, занимает 54 т.п.н. и состоит из 46 экзонов. Он генерирует транскрипт длиной 14,2-т.п.н. и кодирует 4,302-аминокислотный белок, называемый полицистином-1(4, 9-11). PKD1 человека (поликистоз почек 1) и экспрессия полицистина -1 были проанализированы в нормальных почках и почках с АДПБП (аутосомно-доминантный поликистоз почек). Во время развития почек поликистин -1 легко обнаруживается в эпителиальных клетках клубочков и канальцев (рассмотрено в ссылке 37 и ссылках в ней). У нормальных взрослых мы и другие показали, что PKD1 (поликистоз почек 1) РНК и белок экспрессируются на уровне от умеренного до низкого в собирательных и дистальных канальцах, тогда как уровни повышены (~2-кратно) в почках с АДПБП (аутосомно-доминантный поликистоз почек) (22, 39). Интересно, что постоянная или повышенная экспрессия полицистина-1 обнаруживается в большинстве кист почечного эпителия, хотя окрашивание отсутствовало в значительном меньшинстве кист (29). В дополнение к почкам, PKD1 (поликистоз почек 1) экспрессия обычно широко распространена в других тканях взрослых, включая эпителиальные и неэпителиальные типы клеток (6,14,18,29,30,39).
Цистанхе при заболеваниях почек и почечной недостаточности
Более 200 различных PKD1(поликистоз почек 1) были описаны мутации, большинство из которых представляют собой делецию-вставку, сдвиг рамки считывания или бессмысленные мутации. Предполагается, что это приведет к укороченным формам белка, что соответствует инактивации одного аллеля. Тем не менее, значительную часть составляют миссенс-мутации или внутрирамочные мутации, которые обнаруживаются во всем гене и часто уникальны для определенного семейства (33, 34). Как следует из названия, ADPKD (аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек) является доминантной, и передающаяся мутированная PKD1 (поликистоз почек 1) аллеля достаточно, чтобы вызвать заболевание. Однако фокальный характер почечных кист при АДПБП (аутосомно-доминантный поликистоз почек) предполагает, что мутационный механизм для PKD1 (поликистоз почек 1) может заключаться в двухкратном поражении или потере гетерозиготности. Поддержка этого механизма была получена при обнаружении PKD1 (поликистоз почек 1) клональные соматические мутации в клетках значительной части цист (3, 21, 32). Механизм потери гетерозиготности может объяснить широко варьирующийся фенотип, обычно наблюдаемый в отдельных семьях.
Цистанхе лечит болезни почек
Исследования на мышах PKD1 (поликистоз почек 1) может дать ценную информацию о функциях PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) из-за близкого сходства между человеческим и мышиным геном и генным продуктом. При нормальном развитии мышиная PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) экспрессируется на высоких уровнях со стадии морулы и обнаруживается во всех производных клеток нервного гребня, включая мозг взрослого человека, дугу аорты, хрящи и мезенхимальное уплотнение (16,17). Гомозиготные мутантные мыши, нацеленные на PKD1 (поликистоз почек 1) делеции, как сообщается, умирают внутриутробно и развиваются почечные и панкреатические кисты (2, 19, 24-26, 40). Эти предыдущие попытки создать модели мышей, к сожалению, не дали жизнеспособных животных постнатально. Тем не менее, возникновение почечных кист у этих гомозиготных мышей с мутацией PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) согласуется с гипотезой о двухударном мутационном механизме у людей, который включает мутацию зародышевой линии и соматическую инактивацию нормального аллеля. Однако мыши, гетерозиготные по PKD1 (поликистоз почек 1) целевая делеция также показала PKD со случайными кистами печени и поджелудочной железы, несмотря на позднее начало во взрослом возрасте, что подтверждает механизм гаплонедостаточности или снижения дозировки генов. Более того, потеря гетерозиготности или гаплонедостаточность могут быть не единственным механизмом патогенеза АДПБП (аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек). Действительно, эти механизмы противоречат постоянной или усиленной экспрессии PKD1.поликистоз почек 1) наблюдается в большинстве кист почек человека, если только не продуцируются нефункциональные белки. Это обнаружение устойчивой или повышенной PKD1 (поликистоз почек 1) выражение поднимает вопрос о том, может ли усиление функции или сверхэкспрессия быть оперантным.
РИСУНОК 1.Схематическое изображение и подробный анализ карты рестрикции мышиной PKD1 (поликистоз почек 1)-BAC. Паттерны расщепления геномной ДНК PKD1 (поликистозная болезнь почек 1)-BAC сравнивали с таковой локуса PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) у инбредных линий мышей 129Sv и C57Bl/6J. Было получено семь зондов, охватывающих большую часть мышиного гена PKD1 (поликистозная болезнь почек 1): (a) экзон 1, (b) экзон 2-3, (c) экзон 7-15, (d) экзон {{14 }}, (e) экзон 25-34, (f) экзон 36-45 и (g) экзон 45-46, помеченные от a до g на геномном представлении PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) и над отдельными пятнами. Саузерн-блоттинг после рестрикции (BamHI, EcoRI, HindIII и KpnI) геномной ДНК из PKD1 (поликистоз почек 1)-BAC и мышиная PKD1 (поликистоз почек 1) локусы показали идентичные паттерны для всех семи зондов. маркер M,λ HindlII; 129,129/Зв; C57, C57Bl/6J.
Для исследования PKD1 (поликистоз почек 1) патогенетический механизм усиления функции, мы выделили и охарактеризовали мышиную PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) бактериальную искусственную хромосому PKD1 (поликистозная болезнь почек 1)-ВАС), которая впоследствии была модифицирована путем гомологичной рекомбинации в Escherichia coli для целевой экспрессии ПКД1 (поликистоз почек 1) особенно в почках. Мы сообщаем о производстве трех трансгенных линий, экспрессирующих PKD1 (поликистоз почек 1) трансген на разных уровнях. Все мыши воспроизводимо демонстрировали ряд сходств с ADPKD человека (аутосомно-доминантный поликистоз почек) и постоянно развивались с ранним началом с быстрым прогрессированием почечных морфологических и функциональных изменений и умерли от почечной недостаточности к среднему возрасту. Кроме того, в текущем исследовании описан механизм in vivo, с помощью которого PKD1 (поликистозная болезнь почек 1) может опосредовать этот фенотип PKD. Эти мыши представляют собой первую модель PKD. (поликистоз почек)продуцируется единственной почечной сверхэкспрессией ортологичной PKD1 (поликистоз почек 1) ген.
Цистанхе лечит ПКД 1 (поликистоз почек 1)
НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ЧАСТЬ Ⅱ
