Конечные точки функции почек в испытаниях трансплантации почки

ali.ma@wecistanche.com

А. Ибрахима и др.

Абстрактный: Почкафункцияконечные точки обычно используются в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) впочкатрансплантация(КТх). Мы провели это исследование, чтобы оценить долю текущих РКИ спочкафункцияконечные точки в KTx, где предлагаемый размер выборки достаточно велик для выявления значимых различий в скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с адекватной статистической мощностью. РКИ были получены с использованием ключевого слова «почкатрансплантация" из онлайн-реестра клинических испытаний Национального института здравоохранения. Включенные испытания включали по крайней мере одно измерение функции почек, отслеживаемое в течение как минимум 1 месяца после трансплантации. Мы определили долю параллельных испытаний с двумя группами, в которых имелись достаточные размеры выборки для 5, 7,5 и 10 мл/безразличие СКФ между группами Критериям включения соответствовали 50 РКИ Только 7 процентов испытаний превышали размер выборки 562; существует одно (предположения: a=0,05; мощность=80 процентов, 10 процентов потерь для последующего наблюдения, обычное стандартное отклонение 20 мл/мин). Результат незначительно увеличился до 36 процентов испытаний. когда учитывалась минимальная разница в 10 мл/мин. Лишь немногие продолжающиеся испытания имеют достаточную статистическую мощность для выявления межгрупповых различий в функции почек с использованием обычных параметров оценки размера выборки. По этой причине некоторые потенциально эффективные вмешательства которые в конечном итоге могут принести пользу пациентам, могут быть исключены из будущей оценки.

Ключевые слова:Скорость клубочковой фильтрации, функция трансплантата,почкатрансплантация, рандомизированные контролируемые испытания, систематический обзор

Нажмите, чтобы Цистанхе эффект для функции почек

Введение

Почкатрансплантация(КТх) считается препаратом выбора при терминальной стадии почечной недостаточности. Трансплантация продлевает выживаемость пациентов (1), улучшает качество жизни, связанное со здоровьем (2,3), и значительно дешевле, чем диализ (2). К сожалению,почкатрансплантатыпродолжают преждевременно теряться из-за потенциально поддающихся изменению причин, таких как нефропатия аллотрансплантата, рецидив заболевания и лекарственная токсичность (4). Вмешательства, подкрепленные хорошо спланированными рандомизированными контролируемыми испытаниями (РКИ) с соответствующими и значимыми конечными точками, необходимы для дальнейшего улучшения выживаемости аллотрансплантатов.

Выбор показателей результатов в КТ является постоянным источником дебатов (5–10). В идеале результаты должны включать окончательные конечные точки выживаемости пациента и трансплантата. Это, однако, требует большого числа пациентов с длительным периодом наблюдения, что делает их крайне непрактичными и дорогостоящими (8). В результате выживаемость пациента и аллотрансплантата редко используется в качестве основного исхода вместо того, чтобы заменяться множеством суррогатных конечных точек. Воздействие лечения на суррогатные конечные точки предполагает ожидаемое воздействие на окончательные конечные точки, если изменения в суррогатных критериях прогнозируют изменения окончательной конечной точки (11). Примерами часто используемых, но непроверенных суррогатных конечных точек при КТ являются острое отторжение, подтвержденное биопсией, маркерыпочкафункцияи протеинурия (8,10,12–14). Подтвержденное биопсией острое отторжение традиционно служило основной конечной точкой эффективности для одобрения Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA) иммуносупрессивных препаратов (15), хотя в последнее время эта практика подвергается сомнению (9).

В предыдущем систематическом обзоре мы сообщили, что почти 80 процентов РКИ, в которых участвовали реципиенты KTx, включалипочкафункцияконечная точка (в основном оценки скорости клубочковой фильтрации [СКФ] на основе концентрации креатинина в сыворотке [sCr]) (14). Из них почти треть имела маркерпочкафункцияв качестве первичной конечной точки (14). Испытания в этом обзоре продемонстрировали общее отсутствие строгости дизайна с плохой документацией мощности исследования и обоснованием размера выборки (14). Кроме того, размеры выборки, как правило, были небольшими, что поднимало вопрос о том, достаточно ли они мощны для выявления минимальных клинически значимых различий между группами лечения, если они действительно существуют. Соответственно, цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить долю зарегистрированных исследований KTx с конечными точками функции почек, которые позволяют выявить значимые различия.

Методы

Стратегия поиска

РКИ были получены из онлайн-реестра клинических испытаний Национального института здравоохранения (NIH) (clinicaltrials.gov) с использованием следующих четырех ключевых слов в отдельных поисках: трансплантация почки; пересадка почки и острое отторжение; трансплантация почки и отказ трансплантата и трансплантация почки и смерть. Поиск был ограничен исследованиями, которые были открыты/набраны на момент поиска (14 мая 2011 г.).

Цистанхеможет улучшитьпочкафункция

Выбор исследования

Два исследователя (CAW и AI) независимо друг от друга проанализировали все результаты поиска потенциально подходящих испытаний. Любые разногласия в отношении приемлемости испытаний разрешались на основе консенсуса. Приемлемые исследования соответствовали следующим критериям: (1) участники были реципиентами почечного трансплантата; (2) участники были 18 лет и старше; (3) в исследовании был хотя бы одинпочкафункцияизмерение в качестве первичной или вторичной конечной точки; (4)почкафункцияконечная точка измерялась по крайней мере через 1 месяц после операции по трансплантации, и (5) исследование было РКИ.

Абстракция данных

Данные были извлечены независимо двумя исследователями (CAW и AI) с использованием стандартизированной формы. Любые первоначальные разногласия в отношении абстракции данных были разрешены на основе консенсуса. Были извлечены следующие данные: размер выборки, маркер функции почечного трансплантата (СКр, клиренс креатинина с мочой по времени [uCrCl], формула оценки СКФ [рСКФ], цистатин С в сыворотке, измерение СКФ [мСКФ] с использованием любого экзогенного маркера или неуказанного маркера.почкафункция). Если оценивалась СКФ, записывалось конкретное уравнение. Если измеряли СКФ, отмечали индикатор и метод сбора (моча или плазма). Все конечные точки были классифицированы как первичные или вторичные, а также непрерывные, категориальные или неопределенные. Также регистрировали время после трансплантации каждой конечной точки. Конечные точки считались непрерывными, если они представляли динамический диапазон значений (например, значения СКФ, измеренные и/или расчетные, а также значения креатинина в сыворотке). Категориальные конечные точки содержали дискретные пороговые значения, которым конечная точка либо соответствовала, либо не соответствовала (например, СКФ увеличивалась или уменьшалась на определенное приращение).

Расчеты размера выборки

В подавляющем большинстве испытаний использовались непрерывные результаты, которые сравнивали между группами.почкафункцияв определенный момент времени наблюдения (например, рСКФ через 1-год после трансплантации). Это согласуется с нашим предыдущим систематическим обзором, в котором в большинстве исследований сравнивались результаты СКФ в одном временном интервале и не выполнялся анализ на основе наклона, сравнивающий изменения впочкафункциясо временем (14). Таким образом, расчеты размера выборки были основаны на двухвыборочном t-тесте, выполненном для выявления различных межгрупповых различий в СКФ в один момент времени последующего наблюдения. Для этих оценок мы установили a=0.05, b=0.2 и предположили 10-процентную потерю для последующего наблюдения. На основании литературных данных минимальная клинически значимая межгрупповая разница в СКФ в данный момент времени наблюдения была установлена ​​на уровне 5,0, 7,5 и 10 мл/мин (16–18). Стандартное отклонение (СО) исхода СКФ было установлено на уровне 15, 20 и 25 мл/мин на основании опубликованных данных (5, 19–23). Например, дисперсия в уравнении модификации диеты при заболевании почек с четырьмя переменными через 6 месяцев в базе данных долгосрочного наблюдения за эффективностью и безопасностью 1334 реципиентов почечного трансплантата (средняя рСКФ 56,8 мл/мин/1,73 м2) составила 22,5 м2 ( 5). В исследовании BENEFIT стандартные отклонения 1-средней мСКФ за год в трех исследуемых группах составили 30, 27,7 и 18,7 мл/мин/1,73 м2 (23). В исследовании ALERT стандартное отклонение средней мСКФ через 18 месяцев составляло 20,5 и 19,4 мл/мин/1,73 м2 в двух группах исследования (19). В исследовании ELITE-Symphony стандартные отклонения средней 1-годовой рСКФ и мСКФ варьировались от 25,1 до 28,5 мл/мин/1,73 м2 (20). мл/мин/1,73

Затем для каждой комбинации межгрупповых различий и стандартных отклонений рассчитывался процент испытаний с непрерывным показателем исхода СКФ и двумя исследовательскими группами (n=44), которые имели адекватные размеры выборки.

Полученные результаты

Поиск дал 306 исследований (рис. 1). Пятьдесят испытаний соответствовали всем критериям включения. Наиболее распространенной причиной исключения (n=240) было то, что исследование не ограничивалось реципиентами почечного трансплантата.

Характеристики исследования

В 50 исследований было включено 9467 пациентов (таблица 1). Средний (SD) размер выборки исследования составил 189 (287), тогда как медиана (25-й, 75-й процентиль) составила 119 (40 254). Непрерывные мерыпочкафункциябыли описаны в 47 (94 процента) испытаниях, при этом два (4 процента) испытания описывали его как категорическую конечную точку. Описание конечной точки в одном испытании было слишком расплывчатым, чтобы его можно было обозначить как непрерывное или категориальное. Двадцать (40%) испытаний включали более одногопочкафункцияконечная точка. Время измерения после трансплантации варьировало от 1 месяца до 5 лет.

Основные конечные точки

В девятнадцати испытаниях (38 процентов) был по крайней мере один маркерпочкафункцияв качестве первичной конечной точки (таблица 2). Два из них имели более одногопочкафункцияпервичная конечная точка. Наиболее распространенной конечной точкой была рСКФ на основе SCr (n=8), за которой следовали mGFR (n=5) и SCr (n =3 испытаний). Только в двух испытаниях использовался категориальный первичный исход. Общая медиана выборки испытаний с непрерывной первичной конечной точкой (25-я, 75-я процентили) составила 134 (64, 306) (таблица 3). В исследованиях с первичным исходом непрерывной рСКФ средний размер выборки был больше, чем в испытаниях с первичным исходом mСКФ (250 участников против 134) (таблица 3).

Дополнительные конечные точки

В 40 исследованиях (80 процентов) было по крайней мере однопочкафункциявторичная конечная точка, при этом 13 испытаний имели более одной такой конечной точки (таблица 2). Наиболее распространенной конечной точкой была рСКФ на основе SCr (n=22), за которой следовали SCr (n=13) и mGFR (n=5). Все вторичные результаты были непрерывными измерениями. Общий медианный (25-й, 75-й процентиль) размер выборки исследований с вторичным показателем исхода для почек составил 98 (30 230) (таблица 3).

Расчетная СКФ

Всего в 28 исследованиях (56 процентов) в качестве результата исследования использовалась рСКФ на основе креатинина. Наиболее распространенными оценками были CG (n=10) и одно из уравнений исследования MDRD (n =13). В одном исследовании использовалось уравнение Le Bricon eGFR, основанное на уровне цистатина C в сыворотке. В 11 исследованиях уравнение, используемое для расчета рСКФ, не было указано.

Цистанхеможет улучшитьпочкафункция

Измеренная СКФ

В девяти испытаниях использовали конечную точку mGFR (таблица 2). Наиболее часто используемым индикатором для измерения СКФ был 51Cr-ЭДТА (n=2). Йогексол, иоталамат и гадолиний-DTPA использовались в одном испытании. В четырех испытаниях был неустановленный индикатор. В двух исследованиях использовали плазменный клиренс, а в остальных семи исследованиях не было информации о стратегии клиренса.

Расчеты размера выборки

Показаны требуемые размеры выборки (= 0,05; мощность=80 процентов, 10 процентов потерь для последующего наблюдения) для выявления минимальной межгрупповой разницы в СКФ 5, 7,5 и 10 мл/мин. в таблице 4. Для консервативного стандартного отклонения 15 мл/мин необходимы выборки из 318, 142 и 82 пациентов, чтобы выявить минимальные межгрупповые различия в СКФ 5, 7,5 и 10 мл/мин. Только 11%, 36% и 55% испытаний были способны обнаружить эти различия соответственно (таблица 5). При стандартном отклонении 20 мл/мин число пациентов, необходимое для выявления тех же различий, составило 562 (7 процентов испытаний), 251 (23 процента испытаний) и 142 (36 процентов испытаний) (таблицы 4 и 5).

Обсуждение

Это исследование показывает популярное в настоящее время использование оценок СКФ в качестве конечных точек исследования по сравнению со всеми другими маркерамипочка функцияв испытаниях по пересадке почки и текущих проблемах в дизайне РКИ в отношении мощности исследования. Меньшая часть зарегистрированных испытаний имела достаточную мощность для выявления разумных различий в СКФ между исследуемыми группами. Только в 11 процентах исследований размер выборки был достаточным для выявления разницы СКФ в 5 мл/мин при консервативном общем значении 15 мл/мин. Этот показатель падает до 7 процентов при более реалистичном стандартном отклонении 20 мл/мин (5, 19, 23). Важным следствием этого исследования является то, что потенциально полезные методы лечения могут быть исключены из дальнейшего тестирования, если исследования с недостаточной мощностью, использующие маркерыпочкафункциясообщить об отрицательных результатах (ошибка II рода). Плохая приверженность случайно назначенной терапии усугубляет проблему недостаточной мощности, поскольку в таких обстоятельствах общий потенциальный эффект лечения, который должен быть обнаружен, ослабляется.

Мощность статистического теста - это вероятность того, что тест обнаружит статистически значимое различие, если оно действительно существует (надлежащим образом отвергнет ложную нулевую гипотезу). Мощность зависит от трех компонентов: размера выборки (на который влияет потеря для последующего наблюдения), желаемого уровня значимости (альфа) и стандартизированного размера эффекта. Мощность улучшается с большими размерами выборки, большим критерием значимости и большим стандартизированным размером эффекта. Стандартизированный размер эффекта учитывает не только ожидаемый размер эффекта (здесь разница впочкафункциямежду группами), но и изменчивостьпочкафункциямера (SDпочкафункциямера). В большинстве РКИ адекватным стандартом мощности считается 80 процентов. Желаемый уровень значимости (альфа) часто устанавливается равным 0,05. Затем анализ мощности используется для расчета минимального размера выборки, необходимого для принятия результатов статистического теста. Разработчикам испытаний необходимо принять решение об ожидаемой величине размера эффекта и принять во внимание изменчивость меры. Хотя величина желаемого эффекта напрямую не влияет на частоту ошибок типа I (альфа), поиск небольшой разницы между группами лечения может привести к большому размеру выборки и статистически значимому результату, который не является клинически значимым.

Изменчивость СКФ зависит от изучаемой популяции. В большинстве исследований по трансплантации пациенты рандомизируются во время трансплантации. После почки

трансплантата, межиндивидуальная функция трансплантата сильно варьируется. Таким образом, в условиях РКИ в любой момент времени посттрансплантационная вариабельность СКФ довольно высока (15–30 мл/мин), что требует больших размеров выборки (19, 20, 24, 25). Возможно, что использование мСКФ вместо менее точной рСКФ снизит вариабельность измерения и позволит уменьшить размер выборки. Однако имеющиеся ограниченные данные не позволяют предположить, что это так (19,20,24,25). Например, в исследовании ELITE-Symphony стандартные отклонения были очень схожими для рСКФ (25–27 мл/мин) и мСКФ (25-25-28 мл/мин) (20). В исследовании ALERT стандартное отклонение было несколько ниже для 36-месячной рСКФ (19,1 и 18,8 мл/мин/1,73 м2 в двух группах лечения) по сравнению со средней СКФ (21,7 и 21,7 мл/мин/1,73 м2). (19).

Нерешенный, но важный вопрос заключается в том, что представляет собой минимальную значимую краткосрочную разницу в СКФ между группами? Для установления этого потребуется, чтобы краткосрочная функция трансплантата и долгосрочная выживаемость пациента и трансплантата были измерены в испытаниях, а соответствующие изменения в обоих наблюдались предположительно из-за терапевтического вмешательства (12). Такие проспективные данные отсутствуют. В недавнем исследовании BENEFIT сообщается о значительном улучшении краткосрочной СКФ в группах белатацепта по сравнению с группой циклоспорина, но нет различий в выживаемости пациентов и трансплантатов через 3 года (26). Более длительное наблюдение в таких исследованиях помогло бы установить СКФ в качестве достоверной суррогатной конечной точки и минимально значимых различий в этом показателе.

Цистанхеможет улучшитьпочкафункция

В недавней редакционной статье Винченти комментирует затянувшийся процесс утверждения Белатацепта Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (9) и утверждает, что СКФ должна стать основной конечной точкой эффективности (вместо острого отторжения), поскольку последнее является «наиболее устойчивым маркером эффективности». Напротив, другие утверждали, чтопочкафункцияне следует использовать в качестве суррогатной конечной точки в KTx, учитывая, что, хотя он связан с выживаемостью трансплантата (5, 27), он не является надежным предиктором выживаемости трансплантата (5, 7, 28). Точная прогностическая способность необходима для установления легитимности суррогатов (11,12,29) и может быть определена путем проведения анализа рабочей кривой приемника (ROC) и определения площади под кривой (AUC) (7,12). AUC более {{10}},8 считается хорошей или отличной прогностической способностью (30). В одном исследовании с использованием рСКФ 6-месяца после трансплантации He et al. обнаружили AUC всего 0,6 для 5-года отторжения трансплантата (5). Другими словами, путем случайного выбора двух человек, по одному из каждой из двух групп (те, у кого развилась недостаточность трансплантата, и те, у кого ее не было), человек, у которого развившаяся недостаточность трансплантата будет иметь более низкую рСКФ только в 60% случаев. Это лишь немного лучше результатов, которые вы могли бы получить, угадывая случайным образом. Другие группы также сообщили об очень похожих результатах (7,28). Предположительно, существует множество других важных независимых рисков отторжения/смерти трансплантата. Кроме того, в условиях РКИ существует вероятность того, что вмешательства, направленные на улучшение краткосрочной функции трансплантата, могут фактически привести к повышенному риску потери трансплантата или смерти, если вмешательство увеличивает частоту инфекций, злокачественных новообразований или сердечно-сосудистых заболеваний. Пути, по которым изменения в суррогатных исходах могут не отражать изменения в тяжелых исходах в KTx, были рассмотрены Sholdet al. (10). Авторы также предостерегают от использования краткосрочныхпочкафункциясуррогаты, которые, как было показано, предсказывают долгосрочные результаты.

Ситуация осложняется хорошо описанной неточностью оценок СКФ на основе креатинина сыворотки (31). Низкая эффективность оценок побудила различных авторов утверждать, что в РКИ следует использовать измеренную СКФ вместо расчетной СКФ (12,32,33). В предыдущем систематическом обзоре KTx половина испытаний, в которых сообщалось как о GFP, так и о СКФ, имели расходящиеся результаты между двумя показателями (14). В текущем исследовании только девять (18 процентов) испытаний использовали измеренную СКФ, вероятно, из-за проблем со стоимостью и непрактичностью. Исследования, изучающие способность краткосрочной измеренной СКФ после трансплантации прогнозировать долгосрочную недостаточность/гибель трансплантата, не проводились. Если рСКФ является выбранным результатом, то следует использовать одно уравнение. Какое уравнение имеет меньшее значение, поскольку интерес представляют скорее различия рСКФ между группами, чем фактические значения баллов. Исследователям следует избегать апостериорного анализа нескольких различных уравнений, поскольку это может привести к проблемам множественности (и ошибкам первого рода) в анализе.
Сильные стороны нашего исследования включают использование реестра клинических испытаний, который позволяет оценивать современные исследования и, таким образом, более точно отражает текущее состояние сбора доказательств. К недостаткам можно отнести отсутствие подробных описаний конечных точек исследования в базе данных. Вполне возможно, что конечные точки исследования не совсем соответствуют описанию в базе данных и что отсутствие дескрипторов могло привести к неправильной классификации конечных точек как непрерывных/категориальных. Кроме того, реестр не включает рационализацию размера выборки исследования или ожидаемого размера эффекта и вариабельности эффекта. Кроме того, используемый регистр испытаний включает только исследования, зарегистрированные в NIH, и не включает другие известные регистры испытаний. В анализе не учитывались «тяжелые» клинические исходы, такие как отторжение трансплантата или смерть, но, учитывая редкое возникновение этих событий в краткосрочной перспективе, мы ожидаем, что будет обнаружена аналогичная неадекватность мощности. В нашем анализе также не учитывались более сложные подходы к анализу, такие как ранговые процедуры, которые учитывают конкурирующее событие смерти при оценке непрерывного исхода, такого как СКФ, в данный момент наблюдения (34). Однако ожидается, что такие типы анализа не окажут существенного влияния на требования к размеру выборки, которые мы представили с использованием более простых аналитических подходов.
В заключение, хотяпочкафункцияконечные точки обычно используются в РКИ при КТ, большинство исследований недостаточно мощны для выявления «обоснованных» различий в функции трансплантата между группами лечения. Результаты показывают, что во многих случаях размер выборки определяется не статистическими соображениями, а скорее практическими соображениями, такими как время, усилия и финансовые ограничения. Это может привести к неадекватному отказу от полезных терапевтических стратегий, что весьма проблематично, учитывая пагубные последствия потери трансплантата. Однако крайне важно установить минимально важную разницу в СКФ в краткосрочной перспективе, которая предсказывает долгосрочные исходы смерти и отторжения трансплантата, чтобыпочкафункциявообще считаться приемлемым суррогатом. Для этого потребуются адекватные по мощности испытания с долгосрочным последующим наблюдением. После установления эти краткосрочные суррогаты могут быть использованы в исследованиях фазы 1 и 2 для выявления тех вмешательств с высоким приоритетом для тестирования в крупных исследованиях с окончательными конечными точками.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Хизер Тиссен-Филбрук за ее помощь в расчетах мощности, представленных в этой статье.

Раскрытие информации

У авторов этой рукописи нет конфликтов интересов, которые следует раскрывать, как описано в Американском журнале трансплантологии.

Цистанхеможет улучшитьпочкафункция

использованная литература

1. Вулф Р.А., Эшби В.Б., Милфорд Э.Л. и соавт. Сравнение смертности у всех пациентов на диализе, пациентов на диализе, ожидающихтрансплантацияи реципиенты первой трупной трансплантации. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Лаупасис А., Кеун П., Пус Н. и соавт. Исследование качества жизни и рентабельности трансплантации почки. Почки, 1996 г.; 50: 235–242.
3. Рассел Дж.Д., Бикрофт М.Л., Людвин Д., Черчилль Д.Н. Качество жизни при трансплантации почки — проспективное исследование. Трансплантация 1992; 54: 656–660.
4. Годовой отчет USRDS за 2008 г. — Атлас терминальной стадии почечной недостаточности. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Сравнение прогностической эффективности формул рСКФ для смертности и отказа трансплантата у реципиентов почечного трансплантата. Трансплантация 2009; 87: 384–392.
6. Мариат С., Аламартин Э., Бартелеми Дж. К. и др. Оценка функции почечного трансплантата в клинических испытаниях: могут ли тесты, прогнозирующие скорость клубочковой фильтрации, заменить эталонный метод? Почки, 2004 г.; 65: 289–297.
7. Каплан Б., Шольд Дж., Мейер-Крише Х.У. Плохая прогностическая ценность креатинина сыворотки для потери почечного аллотрансплантата. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Харихаран С., Макбрайд М.А., Коэн Э.П. Эволюция конечных точек для результатов трансплантации почки. Am J Transplant 2003; 3: 933–941.
9. Vincenti F. Помимо белатацепта: похвала и прогресс для FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Слон в комнате: недостатки текущих клинических конечных точек впочкатрансплантация. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Рабочая группа по определениям биомаркеров. Биомаркеры и суррогатные конечные точки: предпочтительные определения и концептуальная основа. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Лахенбрух П.А., Розенберг А.С., Бонвини Э., Кавай-Колл М.В., Колвин Р.Б. Биомаркеры и суррогатные конечные точки в почечной недостаточноститрансплантация: Текущее состояние и соображения по дизайну клинических испытаний. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Эрнандес Д., Руфино М., Гонсалес-Посада Дж.М., Торрес А., Паскуаль Дж. Суррогатные конечные точки для отказа трансплантата и смертности впочкатрансплантация. Трансплантация, версия 2007 г .; 21: 97–106.
14. Уайт К.А., Сигал Д., Акбари А., Нолл Г.А. Использование конечных точек функции почек в исследованиях трансплантации почки: систематический обзор. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Архидьякон П., Диксон С., Белен О., Альбрехт Р., Мейер Дж. Резюме одобрения белатацепта Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Винченти Ф., Шена Ф.П., Параскевас С. и др. Рандомизированное многоцентровое исследование избегания стероидов, ранней отмены стероидов или стандартной стероидной терапии у реципиентов почечного трансплантата. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. Исследование фазы III белатацепта по сравнению с циклоспорином при трансплантации почек от доноров с расширенными критериями (исследование BENEFIT-EXT. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Шена Ф.П., Паско М.Д., Альберу Дж. и соавт. Переход с ингибиторов кальциневрина на поддерживающую терапию сиролимусом у реципиентов почечного аллотрансплантата: 24-результаты по эффективности и безопасности за месяц в исследовании CONVERT. Трансплантация 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. Влияние флувастатина на почечные конечные точки в исследовании «Оценка Лескола при трансплантации почек» (ALERT). Почки, 2004 г.; 66: 1549–1555.

20. Экберг Х., Тедеско-Силва Х., Демирбас А. и др. Снижение воздействия ингибиторов кальциневрина упочечныйтрансплантация. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.

21. Асберг А., Мидтведт К., Лайн П.Д. и соавт. Избегание применения ингибиторов кальциневрина с помощью даклизумаба, микофенолата мофетила и преднизолона у реципиентов трансплантата почки de novo с DR-совместимостью. Трансплантация 2006; 82: 62–68.
22. Кайперс Д.Р., Ноймайер Х.Х., Фриче Л. и соавт. Блокада кальциевых каналов и сохранение функции почечного трансплантата у реципиентов, получавших циклоспорин: проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое 2-годовое исследование. Трансплантация 2004; 78: 1204–1211.
23. Винсенти Ф., Шарпантье Б., Ванрентергем Ю. и др. Исследование III фазы схем иммуносупрессии на основе белатацепта по сравнению с циклоспорином у реципиентов почечного трансплантата (исследование BENEFIT. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Ларсон Т.С., Дин П.Г., Стегалл М.Д. и соавт. Полный отказ от ингибиторов кальциневрина при трансплантации почки: рандомизированное исследование, сравнивающее сиролимус и такролимус. Am J Transplant 2006; 6: 514– 522.
25. Флехнер С.М., Курьян С.М., Солез К. и соавт. De novoтрансплантация почки без применения ингибиторов кальциневрина сохраняет структуру и функцию почек в течение двух лет. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Винченти Ф., Ларсен С.П., Альберу Дж. и соавт. Трехлетние результаты BENEFIT, рандомизированного исследования с активным контролем в параллельных группах взрослых реципиентов почечного трансплантата. Am J Transplant 2012; 12: 210–217.
27. Касиске Б.Л., Исрани А.К., Снайдер Дж.Дж., Скинс М.А.; Исходы пациентов при трансплантации почек (PORT) Исследователи. Взаимосвязь между функцией почек и долгосрочной выживаемостью трансплантата после трансплантации почки. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Клиническая система оценки позволяет прогнозировать долгосрочную выживаемость почечного трансплантата. Почечный международный 2010; 78: 1288–1294.
29. Стивенс Л.А., Грин Т., Леви А.С. Суррогатные конечные точки для клинических испытаний прогрессирования заболевания почек. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Лента ТГ. Интерпретация диагностических тестов.
31. Уайт К.А., Хуанг Д., Акбари А., Гарланд Дж., Нолл Г.А. Показатели оценки СКФ на основе креатинина упочка трансплантатполучатели: систематический обзор. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Левин А, Болье М.С. Испытания и невзгоды новых агентов, новых биомаркеров и замедленияпочечныйпрогрессия. J Am Soc Нефрол 2011; 22: 992–993.
33. Мариат С., Майяр Н., Файфет М. и др. Расчетная скорость клубочковой фильтрации как конечная точка в испытании трансплантата почки: где мы находимся? Трансплантация нефролового циферблата 2008 г .; 23: 33–38.
34. Испытательная группа FHN; Чертоу Г.М., Левин Н.В., Бек Г.Дж. и соавт. Гемодиализ в центре шесть раз в неделю против трех раз в неделю. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300