Пересадка почки: посттрансплантная иммуносупрессия

Контакт: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

ЧАСТЬ II.:P фосфат Сахарный диабет и иммуносупрессия у пожилых и тучных реципиентов почек

David A & Axelrod, et al.

Обоснование и цель: Посттрансплантатсахарный диабет (СД) послетрансплантация почкиповышает заболеваемость и смертность, особенно среди пожилых людей и реципиентов с ожирением. Мы стремились изучить влияниеиммуносупрессиявыбор по рискупосттрансплантатСД как среди пожилых людей, так и среди людей с ожирениемпересадка почкиПолучателей.

Дизайн исследования:Ретроспективное исследование базы данных. Настройка и участники: Реципиенты трансплантации только почки в возрасте от 2005 ≥ 18 лет с 2005 по 2016 год в Соединенных Штатах из записей системы почечных данных США, которые объединяют записи Сети закупок и трансплантации органов / Объединенной сети совместного использования органов с требованиями о выставлении счетов Medicare. Экспозиции: Различныеиммуносупрессиясхемы в первые 3 месяца после трансплантации.

Результаты:Развитие СД > 3 месяцев до 1 года после трансплантации.

Аналитический подход:Мы использовали многомерную регрессию Кокса для сравнения заболеваемостипосттрансплантатДМ поиммуносупрессиярежим с эталонным режимом тиреоглобулина (TMG) или алемтузумаба (ALEM) с такролимусом + микофеноловой кислотой + преднизолоном с использованием обратного взвешивания склонности.

Результаты:12,7% отпересадка почкиреципиенты разработаныпосттрансплантатСД с более высокими инцидентами у пожилых людей (255 лет против<55 years:16.7%="" vs="" 10.1%)and="" obese="" (body="" mass="" index="" [bml]≥30="" kg/m²="" vs=""><30 kg/m∶17.1%="" vs="" 10.9%）pa-tients.="" the="" incidence="" of="">посттрансплантатСД был ниже при избегании стероидов [TMG / ALEM + без преднизона (8,4%) и IL2rAb + без преднизона (9,7%)], чем TMG / ALEM с тройной терапией (13,1%). После корректировки на характеристики донора и реципиента, TMG /ALEM с избеганием стероидов был полезен для всех групп [возраст< 55="" years:adjusted="" hr="" (ahr),="" 0.63="" (95%="" confidence="" interval="" [cl],="" 0.54-0.72);="" age≥55="" years:ahr,0.69="" (95%="" cl="" 0.60-0.79;=""><30 kg/m²∶ahr，0.69="" (95%cl,="" 0.60-0.78）;="" bmi≥="" 30="" kg/m²∶="" ahr,0.67="" (95%cl,="" 0.57-0.79)].="" however,="" il2rab="" with="" steroid="" avoidance="" was="" beneficial="" only="" for="" older="" patients="" (ahr,="" 0.76;="" 95%="" cl,="" 0.58-0.99)="" and="" for="" those="" with=""><30 kg/m²（ahr,="" 0.63;95%="" cl,="">

Ограничения:Ретроспективное исследование и отсутствие данных оиммуносупрессияУровней.

Выводы:Благотворное влияние избегания стероидов с использованием такролимуса напосттрансплантатСД, по-видимому, различается в зависимости от возраста пациента и режима индукции.

Цистанче польза: питает почки и лечит почкиболезнь

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПЕРЕЙТИ К ЧАСТИ I.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клиническая характеристика

Среди 193 984пересадка почкиРеципиенты в период исследования, 40 108 имели страховку Medicare при трансплантации и не имели предтрансплантного диабета. По сравнению с общей популяцией трансплантологов, исследуемая выборка благодеяний Medicare без диабета различалась по возрасту, расе, статусу занятости, ИМТ и причине терминальной стадии заболевания почек (таблица 1), что согласуется с предыдущими отчетами. Среди выборки 38,0% получателей были в возрасте ≥55 лет, 58,8% были мужчинами, 30,2% были афроамериканцами и 27,5% имели ИМТ ≥30 кг/м2. TMG/ALEM + тройная терапия была наиболее распространеннойиммуносупрессиясхема (47,2%), за которой следуют TMG /ALEM + отсутствие преднизона (20,0%), IL2rAb + тройная терапия (16,0%), схемы на основе CsA (5,6%) и схемы на основе mTORi (5,7%). IL2rAb + отсутствие преднизона (2,2%) и такролимус или такролимус + преднизолон с любой индукцией (3,3%) обычно не использовались. Распределение клинических характеристикпересадка почкиполучатели варьировались междуиммуносупрессиясхемы (табл. 1).

Заболеваемость и риск посттрансплантационного СД

Среди разныхИммуносупрессияСхемы: пожилые и молодые Заболеваемость СД >3 месяцев до 1 года после трансплантации была значительно выше среди пожилых людей в выборке (возраст ≥55 лет, 16,7% против<55 years,="" 10.1%;="" p="">< 0.001).="" among="" older="" patients,="" the="" incidence="" of="">посттрансплантатСД в течение 12 месяцев варьировался более чем в 2,3 раза по схемам, от 11,6% среди пациентов, принимавших ТМГ/АЛЕМ + отсутствие преднизона, до 26,3% среди пациентов, принимавших схемы на основе мТОРи (рис. 1А). Среди более молодых пациентов заболеваемостьпосттрансплантатСД варьировался от 6,1% (IL2rAb + отсутствие преднизона) до 20,2% (mTORi).

После корректировки на потенциальные смешанные различия из-за клинических характеристик, рискипосттрансплантатСД оставался значительно отличающимся в зависимости от режима (рис. 2А). Среди пожилых реципиентов рискпосттрансплантатСД снижался у тех, кто получал TMG/ALEM + без преднизона [скорректированное отношение рисков (aHR), 0,69; 95% ДИ, 0,60-0,79] или IL2rAb + без преднизона (aHR, 0,76; 95% ДИ, 0,58-0,99), тогда как риски были выше при терапии на основе mTORi и схемах на основе CsA, чем при терапии на основе TMG/ALEM + тройная терапия. Влияние mTORiиммуносупрессияо рискепосттрансплантатСД варьировался в зависимости от возраста [возраст ≥ 55 лет: aHR, 1,69 (95% ДИ, 1,46-1,96); возраст< 55="" years:="" ahr,="" 1.24="" (95%="" ci,="" 1.03-1.49);="" interaction="" by="" age="" p="0.002]." among="" younger="" patients,="" only="" tmg/alem="" +="" no="" prednisone="" was="" associated="" with="" a="" lower="" risk="" of="">посттрансплантатDM (aHR, 0,63; 95% ДИ, 0,54- 0,72). Не было статистически значимой пользы для IL2rAb + нет режима преднизона у молодых пациентов.

Рисунок 1.Дифференциальные случаи СД >3 месяцев до 1 года после трансплантации средипересадка почкипациентов поиммуносупрессиярежим, основанный на (А) возрасте при трансплантации и (В) ИМТ при трансплантации. Тройная терапия состояла из Tac + MPA / AZA + Pred. Аббревиатуры: ALEM, alemtuzumab; АЗА, азатиоприн; ИМТ, индекс массы тела; CsA, циклоспорин А; СД, сахарный диабет; IL2rAb, антитело рецептора интерлейкина-2; ISx,иммуносупрессия; MPA, микофенолевая кислота; mTORi, мишень ингибитора рапамицина для млекопитающих; Пред, преднизолон; Так, такролимус; ТМГ, тиреоглобулин.

Влияние ожирения на риски посттрансплантационного СД среди различных режимов иммуносупрессии

Пациенты с ожирением имели значительно больший рискпосттрансплантатDM, независимо отиммуносупрессиярежим (ИМТ)< 30="" kg/m2:="" 10.9%,="" bmi="" ≥="" 30="" kg/m2:="" 17.1%;="" p="">< 0.0001).="" obese="" patients="" treated="" with="" mtori-based="" regimens="" had="" the="" highest="" incidence="" of="" dm="">От 3 месяцев до 1 года после трансплантации (32,4%), тогда как у пациентов без ожирения, принимавших такролимус или такролимус + преднизон, был самый низкий (7,1%; Рис 1Б). Применение TMG/ALEM + без преднизона снижало риск развитияпосттрансплантатСД у пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м2 до 11,5%, тогда как у 16,0% пациентов, принимавших IL2rAb + без преднизона, развилсяпосттрансплантатДМ.

После корректировки на путаницу, избегание стероидов с индукцией TMG / ALEM снизило рискпосттрансплантатСД у пациентов с ожирением (aHR, 0,67; 95% ДИ, 0,57-0,76; Рис 2Б). И наоборот, избегание стероидов с индукцией IL2rAb приводило к риску посттрансплантного СД, эквивалентному риску пациентов с ожирением, получавших тройную терапию (aHR, 0,99; 95% ДИ, 0,66-1,49). РискпосттрансплантатСД с терапией на основе mTORi был значительно больше, чем при тройной терапии (aHR, 1,40; 95% ДИ, 1,12-1,75). Среди пациентов без ожирения оба режима избегания стероидов были связаны с более низкими показателямипосттрансплантатDM [TMG/ALEM + отсутствие преднизона: aHR, 0,69 (95% ДИ, 0,60-0,78); IL2rAb: aHR, 0,63 (95% ДИ, 0,46-0,87)], тогда как применение mTORi увеличивает риск (aHR, 1,22; 95% ДИ, 1,04-1,44).

Рисунок 2.Скорректированные риски СД >3 месяцев до 1 года после трансплантации среди пациентов, получавших различные видыиммуносупрессиясхемы, основанные на (А) возрасте при трансплантации и (В) ИМТ при трансплантации. Тройная терапия состояла из Tac + микофеноловая кислота / азатиоприн + Пред. Сокращения: AHR, скорректированное отношение рисков; АЛЕМ, алемтузумаб; ИМТ, индекс массы тела; CsA, циклоспорин А; CI, доверительный интервал; СД, сахарный диабет; IL2rAb, антитело рецептора интерлейкина-2; ISx,иммуносупрессия; mTORi, мишень ингибитора рапамицина для млекопитающих; Пред, преднизолон; Так, такролимус; ТМГ, тиреоглобулин.

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование большой, современной выборкипересадка почкипациенты подтверждают общую пользу кортикостероидно-щадящих схем среди пациентов с рискомпосттрансплантатСД, включая пациентов старше или с более высоким ИМТ, после корректировки на сопутствующие состояния (например, гепатит С) и характеристики пациента (например, раса / этническая принадлежность). Хотя текущие опубликованные рекомендации предполагают, чтоиммуносупрессиясхемы должны быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить «наилучшие иммунологические результаты» для пациентов, независимо отпосттрансплантатDM риск, эта рекомендация не учитывает различия впересадка почкириски и преимущества реципиентов.5,44 Предыдущие исследования, в которых оценивались рискипосттрансплантатДМ средипересадка почкиполучатели с различнымииммуносупрессиясхемы не были обновлены с текущей поддерживающей терапией на основе такролимуса и эффективной индукцией.

Пожилые пациенты (возраст ≥ 55 лет) подвергаются повышенному рискупосттрансплантатDM и, по-видимому, оптимально управляется с помощью режима без стероидов, когда сопровождается соответствующей индукцией (либо TMG / ALEM, либо IL-2rAb). Пожилые популяции пациентов с трансплантацией подвергаются большему риску неинфекционных осложнений и с меньшей вероятностью имеют отторжение после трансплантации в результате иммуностарения.22-26,37,39-43,50 Последние данные анализа реестра трансплантатов свидетельствуют о потенциальных преимуществах выживания пациентов и трансплантатов более низкой интенсивностииммуносупрессиясхемы (например, стероид-щадящие режимы) для пожилых людейпересадка почкиреципиенты.50 И наоборот, молодые пациенты и пациенты с ожирением получают пользу от схем избегания стероидов, но только в том случае, если компенсирующий риск отторжения смягчается терапией, истощающей Т-клетки (TMG / ALEM).

Существуют противоречивые данные о долгосрочных преимуществах отмены стероидов по сравнению с долгосрочным лечением кортикостероидами в низких дозах о рискепосттрансплантатDM.41,42 Хотя отмена 10 мг преднизона в день была связана с более низкой резистентностью к инсулину, существует меньшая уверенность в пользе его устранения впересадка почкиреципиенты, получающие более низкие дозы преднизона, такие как 5 мг в день.58,59 В предыдущем отчете было высказано предположение, что чувствительность к инсулину улучшилась за счет сокращения дозы преднизона с 10 мг / день до 5 мг / день, но не было никакого дополнительного улучшения при отмене дозы 5 мг.59 Клинические данные о пользе протоколов избегания стероидов развивались по мере того, как схемы поддержания сместились с CsA на такролимус. В исследовании HARMONY, сравнивающем схемы индукции у пациентов, которые все получали такролимус + микофенолевую кислоту, быстрая отмена кортикостероидов была связана с более низкой частотойпосттрансплантатСД без увеличения риска отторжения.60 В предыдущих исследованиях имеются ограниченные данные о влиянии избегания /отмены стероидов среди пожилых и тучных реципиентов.41,42,61-64 Недавнее исследование Научного реестра реципиентов трансплантата (SRTR) 44 635 первыхпочечный транспланt получатели с ИМТ ≥ 30 кг/м2 также показали, что получатели с содержанием без преднизонаиммуносупрессияимели значительно лучшие результаты, включая выживаемость пациентов и трансплантатов, по сравнению с реципиентами на содержаниииммуносупрессияс преднизолоном.65 В этом исследовании продолжение любого режима преднизона было связано с более высокими показателямипосттрансплантатСД как у пациентов с низким, так и с высоким риском.

Хорошо известно, что КНИ увеличивают риск гипергликемии, поскольку они ухудшают чувствительность к инсулину, уменьшают высвобождение инсулина и непосредственно повреждают островковые клетки поджелудочной железы.22-26,66 Поэтому минимизация или избегание CNI в качестве стратегии снижения рискапосттрансплантатБыла проведена оценка СД.67 Рандомизированное контролируемое исследование DIRECT подтвердило повышенную диабетогенность такролимуса по сравнению с CsA среди реципиентовпересадка почки.68,69 Однако в этом испытании использовались уровни такролимуса, которые были намного выше, чем те, которые используются в текущей практике. Отмена диабета после замены такролимуса на CsA впересадка почкипациенты спосттрансплантатСообщалось о СД.70 Таким образом, было предложено преобразование такролимуса в CsA для улучшения метаболизма глюкозы у реципиентов трансплантата.71 Однако такролимус превосходит в предотвращении острого отторжения, и сообщалось об увеличении эпизодов отторжения после превращения такролимуса в CsA, что, вероятно, привело к возобновлению хронической стероидной терапии.40,72 Текущее исследование не подтвердило снижение рискапосттрансплантатСД в схемах на основе de novo CsA по сравнению с режимами на основе такролимуса с избеганием стероидов. Возможно, что диабетогенный эффект такролимуса зависит от дозы, а уровни такролимуса, которые использовались в клинической практике у пожилых реципиентов, были не такими высокими, как у молодых реципиентов, что объясняет, почему сопоставимый рискпосттрансплантатСД наблюдался по сравнению с схемами на основе CsA в этой популяции.73 В качестве альтернативы, нечастое использование CsA может ограничить статистическую мощность в этом анализе подгрупп. Кроме того, диабетогенные эффекты такролимуса, вероятно, усугубляются сопутствующим использованием стероидов. Таким образом, по сравнению с такролимусом и CsA в схемах тройной терапии, не было существенной пользы ни для одного из ХНИ. При отсутствии стероидов превосходная защита такролимуса от отторжения может снизить частоту возникновенияпосттрансплантатДМ путем ограничения применения высоких доз стероидов для отторжения. Важно отметить, что, учитывая относительно редкое использование CsA на национальном уровне, режим CsA в нашем исследовании включал как стероид-щадящих, так и тройную терапию пациентов. Однако, учитывая высокие показатели отторжения у пациентов с CsA без преднизона, рутинное щадящее преднизолон вряд ли будет использоваться часто; таким образом, включение агрегированных пациентов с CsA является целесообразным.

Было показано, что использование схем на основе de novo mTORi уступает поддержанию такролимуса, учитывая повышенный риск отторжения. Предыдущие исследования данных Системы почечных данных США также продемонстрировали, что использование сиролимуса связано с повышенным рискомпосттрансплантатСД, вероятно, из-за влияния длительного использования преднизона в этой популяции.39 ЗаболеваемостьпосттрансплантатСД был выше с сиролимусом (либо в сочетании с микофенолатом мофетилом, либо с CNI и микофенолатом мофетилом в одиночку.39 И наоборот, в исследовании Symphony, в котором использовались более низкие целевые уровни сиролимуса (3 и 7 нг / мл), реципиенты mTORi развилипосттрансплантатСД при частоте заболеваемости между пациентами, принимающими CsA и такролимус.40 Кроме того, как снижение чувствительности к инсулину, так и ослабленный компенсаторный инсулиновый ответ сохраняются, когда реципиенты превращаются из CsA или tacrolimus в сиролимус, предполагая, что одного только использования схем mTORi недостаточно для обращения вспять гипометаболии реципиентов трансплантата.74 Средипересадка почкипациентов, наше исследование также установило, что режим на основе mTORi не обеспечивает преимуществ против риска СД после трансплантации. Учитывая, что ретроспективные исследования выявляют связи схем на основе mTORi с повышенным риском смертности, особенно у пожилых людей.пересадка почкиреципиенты, использование этих схем для предотвращения такролимуса, по-видимому, не приносит пользы.50,75

Это исследование, основанное на реестре, имеет ограничения. Во-первых, исходя из характера базы данных, данные оиммуносупрессияуровни, включая низкие уровни CNI и/или mTORi, и другие лабораторные данные отсутствовали. Данные свидетельствуют о том, что влияние такролимуса на рискпосттрансплантатСД являются дозозависимыми и выражены у реципиентов с гипертриглицеридемией в анамнезе и резистентностью к инсулину.73,76 секунды, выбориммуносупрессиярежим мог быть затронут незахваченными факторами риска в базе данных, такими как предыдущие эпизоды отторжения; характеристики доноров; непереносимость стандартных лекарственных препаратов, в том числе гематологических аномалий; история злокачественных новообразований; или неспособность позволить себе эти лекарства. Реципиенты с высоким риском посттрансплантационного СД, возможно, были переведены на CsA превентивно, искусственно увеличивая риск посттрансплантационного СД в этой группе. Наконец, заболеваемостьпосттрансплантатСД в нашем исследовании составил 12,7% в течение первого года, что несколько ниже, чем в предыдущих отчетах, основанных на обзорах клинических записей.7-9 Пероральный тест на толерантность к глюкозе является предпочтительным тестом для диагностикипосттрансплантатDM, но результаты этого теста недоступны в заявках Medicare или данных OPTN.44 Возможно, чтопосттрансплантатDM был занижен, когда был установлен из диагностических кодов Medicare, но нет никаких оснований полагать, что занижение отчетности отличается наиммуносупрессиярежим. Следовательно, выводы, представленные в этой статье, должны быть действительными и основываться на изучении одной из крупнейших выборок пожилых реципиентов трансплантата, исследованных для этого исхода на сегодняшний день.

Таким образом, среди застрахованных Medicareпересадка почкиреципиенты, без стероидовиммуносупрессиясвязано с меньшим рискомпосттрансплантатЭто преимущество было подтверждено для пациентов с высоким риском (пожилые люди; ИМТ≥ 30кг/м); однако важность сопутствующего истощения клеток различалась. Эти данные подтверждают рассмотрение риска неиммунных осложнений наряду с риском отторжения при выбореиммуносупрессиясхемы впересадка почкиреципиенты, чтобы минимизировать заболеваемость пациентов отиммуносупрессия— сопутствующие побочные эффекты.

ССЫЛКИ

1. Йенссен Т., Хартманн А. Посттрансплантатный сахарный диабет у пациентов с трансплантацией твердых органов. Нат Рев Эндокринол. 2019;15(3):172-188.

2. Hecking M, Sharif A, Eller K, Jenssen T. Управление посттрансплантационным диабетом:иммуносупрессия, ранняя профилактика и новые антидиабетические средства. Transpl Int. 2021;34(1):27-48.

3. Shivaswamy V, Boerner B, Larsen J. Посттрансплантатный сахарный диабет: причины, лечение и влияние на результаты. Endocr Rev. 2016;37(1):37-61

4. Шариф А., Кони С. Посттрансплантационный диабет - состояние техники. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016;4(4):337-349.

5. Шариф А., Хекинг М., де Врис А.П. и др. Материалы международного консенсусного совещания попосттрансплантациясахарный диабет: рекомендации и дальнейшие направления. Am J Transplant. 2014;14(9):1992-2000.

6. Поррини ЭЛ, Диас Дж.М., Моресо Ф. и др. Клиническая эволюцияпосттрансплантатсахарный диабет. Пересадка нефрола Циферблата. 2016;31(3):495-505.

7. Valderhaug TG, Hjelmesæth J, Hartmann A, et al. Связь ранних посттрансплантационных уровней глюкозы с долгосрочной смертностью. Диабетология. 2011;54(6):1341-1349.

8. Cosio FG, Kudva Y, van der Velde M, et al. Гипергликемия и диабет с новым началом связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском послетрансплантация почки. Kidney Int. 2005;67(6):2415-2421.

9. Эйде ИА, Халден Т.А., Хартманн А. и др. Риск смертности при посттрансплантационном сахарном диабете основан на диагностических критериях глюкозы и HbA1c. Transpl Int. 2016;29(5): 568-578.

10. Seoane-Pillado MT, Pita-Fernandez S, Valdes-Canedo F, et al. ~ Частота сердечно-сосудистых событий и связанных с ними факторов риска впересадка почкипациенты: анализ выживаемости конкурирующих рисков. BMC Кардиоваск Дизорд. 2017;17(1):72.

11. Поррини Э., Диас Дж.М., Моресо Ф. и др. Преддиабет является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний после трансплантации почек. Kidney Int. 2019;96(6):1374-1380.

12. Cosio FG, Pesavento TE, Kim S, Osei K, Henry M, Ferguson RM. Выживаемость пациентов после трансплантации почек: IV. Влияние посттрансплантационного диабета. Kidney Int. 2002;62(4): 1440-1446.

13. Динеманн Т., Фудзии Н., Ли И. и др. Долгосрочная выживаемость пациентов и выживаемость аллотрансплантата почек при сахарном диабете после трансплантации: одноцентровое ретроспективное исследование. Transpl Int. 2016;29(9): 1017-1028.

14. Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Сахарный диабет послетрансплантация почкив США. Am J Transplant. 2003;3(2):178-185.

15. Wauters RP, Cosio FG, Suarez Fernandez ML, Kudva Y, Shah P, Torres VE. Сердечно-сосудистые последствия гипергликемии нового начала послетрансплантация почки. Пересадка. 2012;94(4):377-382.