Светоизлучающие агенты для неинвазивной оценки функции почек, часть II

для получения дополнительной информации:ali.ma@wecistanche.com

Щелкните здесь, чтобы перейти к части I этой статьи.

Цзягуо Хуан и др.

4. Неорганические вещества для выявления различных типов наноматефных нефропатий и дифференциации стадий почечной дисфункции.

Многочисленные агенты на основе наночастиц (NP) использовались для биологических и биомедицинских применений. Разнообразные исследования и применение НЧ обеспечили новые стратегии мониторинга.почкафункцияи болезни. Здесь мы описываем как непочечные, так и почечные НЧ для выявленияпочкаболезньи мониторингпочкафункция, и особенно, мы обобщаем стратегии, используемые для разработки почечно-очищаемых NP, и растущее поле почечно-очищаемых NP для диагностики различныхпочкаболезни.

цистанхе для улучшенияпочкафункция

Нажмите на стебель цистанхе для функции почек

4.1. Невыводимые из почек NP для неинвазивной идентификации заболеваний почек

Дифференциацияпочкаболезньуже давно представляет собой проблему, и в настоящее время он часто зависит от биопсии почки. Однако этот метод является инвазивным и имеет потенциальный риск осложнений.[41] Активность макрофагов часто наблюдается при нефрите, отторжении почечного трансплантата и почечной обструкции, но обычно отсутствует в нормальных почках [42, 43]. Hauger et al. использовали сверхмалый суперпарамагнитный оксид железа (USPIO) в сочетании с МРТ, чтобы определить, можно ли визуализировать и локализовать активность макрофагов в отделах почек на основе типа заболевания. В этом исследовании создана модель нефротоксического нефрита, вызванного внутривенной инъекцией овечьей сыворотки против базальной мембраны клубочков крыс, и модель обструктивной нефропатии. Этим двум экспериментальным моделям крыс вводили USPIO, покрытый декстраном. В модели нефротоксического нефрита достоверное снижение интенсивности МРТ-сигнала наблюдается только в коре, в которой располагаются гломерулярные поражения через 24 ч после введения УСПИО. В модели обструктивной нефропатии - снижение интенсивности МРТ-сигнала. обнаруживается во всех отделах почек в ответ на диффузные интерстициальные поражения. Снижение интенсивности сигнала МРТ связано с поглощением USPIO либо макрофагами, либо мезангиальными клетками. Кроме того, снижение интенсивности сигнала коррелирует со степенью протеинурии в модели нефрита, что позволяет предположить, что МРТ с усилением USPIO может помочь идентифицировать и дифференцировать различные типы нефропатий. Вдохновленные этим исследованием, Джо и соавт. исследовали, может ли МРТ с усилением USPIO также выявлять воспаление при ишемической острой почечной недостаточности. [45] Интенсивность сигнала в наружном мозговом веществе снижается через 24 и 48 ч ишемии, тогда как у нормальных животных он не обнаруживается. USPIO находится внутри лизосом макрофагов. Важно отметить, что изменение интенсивности сигнала МРТ в наружном мозговом веществе коррелирует с уровнем креатинина в сыворотке. Инъекция USPIO не изменяет функцию почек как у нормальных, так и у ишемизированных животных.

Табата и др. разработали флуоресцентные наночастицы диоксида кремния (SiNPs) для визуализации воспаления в мышиной модели с острым интерстициальным нефритом и односторонней обструкцией мочеточника (UUO). Было обнаружено, что односторонняя почечная обструкция вызывает увеличение коллагеновой волокнистой ткани в почечном интерстиции через 6 дней после время травмы.[46] Это изменение можно визуализировать с помощью флуоресцентных анти-CD11bSiNP (CD11b экспрессируется на поверхности мышиных макрофагов) [47]. После внутривенного введения флуоресцентных анти-CD11b-ориентированных иммобилизованных SiNP мышиной модели с острым интерстициальным нефритом и UUO, флуоресцентные анти-CD11b-ориентированные иммобилизованные SiNP накапливаются в большей степени в одном месте.почкамодели UUO, чем в нормальных и невоспаленных почках. Эти результаты согласуются с гистологическими результатами о том, что флуоресцентные анти-CD11b-ориентированные иммобилизованные SiNP связаны с инфильтрацией макрофагов в очаг воспаления [47]. Хотя эти наночастицы доступны для выявления различных типов нефропатий, их свойство, не выводимое почками, может вызывать длительную задержку в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и может вызывать потенциальную токсичность.

4.2. Почечные НЧ для неинвазивной дифференциации стадий почечной дисфункции

4.2.1. Стратегии создания почечно-очищаемых НП

FDA требует, чтобы диагностические агенты, вводимые в организм человека, полностью выводились из организма в течение разумного периода времени.[48] Хотя агенты на основе NP обладают многообещающими биомедицинскими визуализирующими и диагностическими свойствами, токсичность, вызванная их неспецифическим накоплением in vivo в органах РЭС, остается основным препятствием для клинического применения. Чтобы избежать долговременной токсичности и неспецифического накопления, были предприняты усилия по ускорению элиминации НЧ. Как правило, почечная экскреция является желательным путем для элиминации НЧ, поскольку контрастные вещества могут быть быстро элиминированы. Почечная экскреция зависит от клубочковой фильтрации в почках.[16] Однако возможность выведения наночастицы через почки сильно зависит от ее размера, заряда и формы.[49] Как показано на рисунке 6, стенка капилляров клубочков в основном включает эндотелий с фенестрацией (70–90 нм), базальную мембрану клубочков (2–8 нм) и эпителий с фильтрационной щелью, встроенной в расширения подоцитов (4–11 нм). Из-за комбинированного воздействия каждого слоя стенки капилляра клубочка порог размера фильтрации стенки капилляра клубочка обычно составляет гидродинамический диаметр (HD) 6–8 нм [16] и, таким образом,почкаэкскреция возможна исключительно для веществ сверхмалых размеров.

В 2006 г. Kostarelos et al. впервые наблюдали почечную экскрецию неорганических материалов. в одностенных углеродных нанотрубках (ОСУНТ). В этой работе водорастворимые SWCNT функционализированы хелатирующим фрагментом DTPA и помечены индием (111In) для визуализации. Хотя эти функционализированные ОУНТ имеют средний диаметр 1 нм и среднюю длину 300–1000 нм, они не задерживаются ни в одном из органов РЭС и быстро выводятся из системного кровообращения черезпочкапуть экскреции.[50] Чой и др. сообщили о новаторской работе над квантовыми точками (КТ), очищаемыми почками, в 2007 году. Серия небольших КТ (рис. 7а), состоящих из ядра CdSe/оболочки ZnS и покрытых различными заряженными фрагментами на поверхности, включая анионные (например, дигидролипоевая кислота), катионные (например, цистеамин), цвиттерионные (например, цистеин) и нейтральные малые молекулы (например, дигидролипоевая кислота, связанная с ПЭГ), были синтезированы. Это первое исследование, в котором сообщается, что КТ с размером HD менее 5,5 нм и цвиттерионным поверхностным зарядом могут выводиться через почки.[48] После этих первых двух знаменательных отчетов было подготовлено все большее количество выводимых почками НПВ (таблица 2), включая SiNP, [51] углеродные точки, [52] NP оксида железа, [53] нанолисты палладия, [54] наночастицы меди (CuNP), [55] и наночастицы золота (AuNP). [56] Выведение с мочой этих инъецированных выводимых почками неорганических наночастиц со значениями выше 50 процентов наблюдается в течение 24 часов; это значение сравнимо с эффективностью почечного клиренса некоторых низкомолекулярных зондов, используемых в клинике.Почканакопление этих выводимых почками неорганических НПВ, как правило, составляет менее 12 процентов от ИД на грамм ткани через 24 часа после инъекции, что сравнимо или даже меньше, чем у не выводимых почками НП в диапазоне от 0,7 до 22 процентов. ID на грамм ткани через 48 ч после инъекции.[57] Кроме того, было разработано новое поколение ОУНТ (рис. 7b), и эти ОУНТ функционализированы двумя флуоресцентными красителями (например, Alexa Fluor 488 и AlexaFluor 680) и хелатами с ионами металлов (1,4,7,{{16}). }tetraazacyclodode cane-1,4,7,10-тетрауксусная кислота, DOTA), радиоактивно меченный 86Y для флуоресцентной и позитронно-эмиссионной томографии соответственно. Эти ОУНТ быстро выводятся почками путем клубочковой фильтрации, и 65 процентов ОУНТ обнаруживаются в моче. Важно отметить, что конкурентное ингибирование систем ОАТ, ОСТ и мегалин-транспортной системы в канальцах не влияет на клиренс конструкции, что определяет канальцевой активной секреции или реабсорбции этими транспортерами как компонентами почечной экскреции.[58] Эти неорганические наноматериалы с эффективной почечной экскрецией имеют некоторые общие черты и стратегии для разработки выводимых почками NP.

1) размер: размер порога фильтрации стенок клубочковых капилляров обычно составляет 6–8 нм; поэтому уменьшение размера НПВ является основной стратегией повышения эффективности их почечного клиренса. С помощью неорганической синтетической химии можно легко получить большинство неорганических наночастиц с размером ядра менее 6 нм.

2) Форма: Эффективный почечный клиренс ОУНТ включает эффект формирования. Хотя молекулярная масса (300–500 кДа) и средняя длина (300–1000 нм) ОУНТ значительно превышают пороговое значение молекулярной массы (50 кДа) и порог фильтрации (6–8 нм) для клубочковой фильтрации, эти ОУНТ все же могут эффективно проходят через почки в мочу. Это явление можно объяснить ориентацией, индуцированной потоком, в результате чего длинная ось ОУНТ направлена ​​в сторону зазора капиллярных пор клубочков.[57] Как правило, НЧ, выводимые почками, имеют сферическую форму, а сферические НЧ диаметром меньше диаметрапочкапорог фильтрации может быть легко очищен в моче.

3) Химия поверхности: предполагается, что НПС со сверхмалыми ГД выводятся через почки. Однако многие ультрамалые НЧ все еще не выводятся из организма и накапливаются в органах РЭС. Например, для AuNP, покрытых бис(п-сульфонатофенил)фенилфосфином, было определено низкое выделение с мочой со значением всего 9% от ID, в то время как более 50% ID этих AuNP обнаруживается в печени через 24 ч после инъекции. Кроме того, Чой и соавт. также продемонстрировали, что КТ, покрытые анионной дигидролипоевой кислотой или катионным цистеамином, имеют небольшой HD (4 нм) и не могут выводиться через почки и в основном задерживаются в печени, легких и селезенке [48]. Сильное накопление сверхмалых НЧ в органах РЭС объясняется адсорбцией белков, поскольку в результате высокой поверхностной энергии и заряженных лигандов на НЧ почти тысячи различных белков плазмы крови могут взаимодействовать с поверхностью частиц, если НЧ распространяются в кровотоке.[59] Адсорбция этих белков может привести к значительному увеличению их HD и их поглощению в органах RES макрофагами [60, 61]. модифицировать поверхности НЧ. Более 50 процентов ИД КТ, покрытых цвиттер-ионным цистеиновым лигандом (HD: 4,9 нм), могут быть эффективно выведены в мочу, и менее 5 процентов ИД наблюдается в печени. [48] В отличие от цвиттер-ионных лигандов с заряженными характеристиками. и низкомолекулярные, ПЭГ представляет собой макромолекулу с низкой плотностью заряда; таким образом, неорганические НЧ, покрытые ПЭГ-лигандами, обычно имеют гораздо более толстые стержневые слои, чем НЧ, покрытые цвиттер-ионными лигандами, что часто приводит к HD, превышающемупочкапорог фильтрации. Тем не менее исследования показали, что неорганические НЧ, покрытые короткими цепями ПЭГ, выводятся почками с высокой эффективностью клиренса. Например, Чой и др. обнаружили, что только КТ, покрытые DHLA-PEG-4 (DHLA: дигидролипоевая кислота), могут быть выведены почками, и ни один из них дольше (DHLA-PEG-8, -14, -22 ) и более короткие цепи ПЭГ (DHLA-PEG 2) не желательны, чтобы сделать КТ выводимыми почками (рис. 7с). [62] , такие как ПЭГ 500-покрытые SiNP, ПЭГ 1000-покрытые AuNP (рис. 8) [63] и углеродные точки с ПЭГ 1500-покрытием.[52] Эти результаты показывают, что точный контроль Цепь ПЭГ с оптимизированной длиной имеет решающее значение для разработки выводимых почками ПЭГилированных NP.

Цистанхе дляпочкафункция

4.2.2. Почечно-очищаемые NP для неинвазивного стадирования почечной дисфункции

Хотя КТ, покрытые цвиттер-ионным цистеином, могут быть быстро выведены с мочой (75% ID через 4 часа после инъекции), почечный клиренс цистеин-покрытых AuNP не увеличивается, и (220:60) нм агрегирует в фосфатно-солевом буфере и наблюдается накопление покрытых цистеином AuNP в органах РЭС.[56] Для разработки выводимых почками AuNP были предприняты большие усилия Zheng et al. с помощью цвиттер-ионного глутатиона (GSH, трипептид, который в изобилии содержится в цитоплазме и проявляет низкое сродство к белкам плазмы [66]) для модификации поверхности частиц и сведения к минимуму адсорбции белков сыворотки [36, 56, 63, 67–69]. полученные GSH-покрытые AuNP (GS AuNP, рис. 8) могут излучать свет в ближнем инфракрасном диапазоне (размер ядра: 2,5 нм, HD: 3,3 нм), обладают высокой устойчивостью к PPB и имеют высокое выделение с мочой с более чем 50 процентами ID через 48 ч после инъекции. Кроме того, GSH может служить универсальной химией поверхности для сведения к минимуму неспецифического накопления неорганических НЧ в органах РЭС, о чем свидетельствуют другие сверхмалые металлические НЧ, покрытые GSH, такие как наночастицы палладия (PdNP) [54] и НЧ Cu [55] и их почечный клиренс. Кроме GSH-покрытых AuNP, также получают очищаемые почками AuNP, покрытые другими цвиттер-ионными лигандами, такими как тиолированный полиаминокарбоксилат (DTDTPA) [57,64] и сульфонат дофамина [53]. Среди покрытых цвиттер-ионом наночастиц GS-AuNP были широко исследованы для биомедицинской визуализации и диагностики, начиная от визуализации, нацеленной на опухоль, и заканчивая обнаружениемпочкадисфункция.

С одной стороны, GS-AuNP с размером ядра 2,5 нм и HD 3,3 нм демонстрируют собственное излучение в ближней ИК-области без конъюгации красителей и ведут себя так же, как малый краситель в ближней ИК-области IRDye800CW с точки зрения физиологической стабильности и почечного клиренса. Однако GS-AuNP обладают повышенной проницаемостью и эффектом удержания, поскольку они имеют гораздо более длительное время удерживания в опухоли и более быстрое очищение от нормальных тканей, чем IRDye800CW. Эти достоинства позволяют GS-AuNP обнаруживать опухоли с более высоким отношением сигнал/шум, чем у IRDye800CW. GSAuNP не проявляют серьезного накопления в органах RES и желательны для диагностики и лечения рака. Кроме того, излучающие NIR радиоактивные GS-[198Au]AuNP могут быть синтезированы путем включения радиоизотопа золота 198Au. Эти GS-[198Au]AuNP сохраняют свойство почечного клиренса и демонстрируют быструю кинетику in vivo, сравнимую с кинетикой низкомолекулярных контрастных агентов, используемых в клинике. Эти GS-[198Au]AuNP излучают свет в ближней ИК-области и являются радиоактивными, и, таким образом, они имеют потенциальное применение в двухмодальной визуализации.[68]

С другой стороны, неинвазивная визуализация кинетики почечного клиренса и определение стадиипочкадисфункциябыли подтверждены с использованием GS-AuNP. Хотя эндогенный маркер СКФ креатинин обычно используется для оценки общегопочкафункцияи даже поставитьпочкадисфункция, считается поздним показателемпочканарушением функции почек, поскольку оно часто нечувствительно к ранней стадии почечной дисфункции и может варьироваться в зависимости от антропометрических факторов.[70] Кроме того, он является измеримо аномальным только после того, как значительная СКФ была потеряна, и не может обнаружить специфическое для региона повреждение. В результате,почканарушение обычно обнаруживается на поздней стадии, и терапевтическая возможность, как правило, теряется. Поэтому необходимы более чувствительные агенты для выявления дисфункции почек на более ранней стадии.

Как упоминалось выше, обычные флуорофоры обычно быстро и стойко накапливаются в тканях кожи после внутривенной инъекции из-за их высокой липофильности и накопления в липидных мембранах кожи. Более того, амфифильные флуоресцентные наночастицы, включая квантовые точки [71], покрытые красителем SiNP [72] и нелюминесцентные плазмонные наночастицы Au [71], также обнаруживают высокую степень накопления в коже. Такое высокое накопление агентов в коже является основным препятствием для неинвазивной визуализации кинетики почечного клиренса. Ю и др. обнаружили, что обычные органические флуорофоры, такие как Cy3, Cy7 и IR-Dye800CW, не усиливают неинвазивноепочкаконтрастная и флуоресцентная визуализация кинетики очищения почек.[69] Люминесцентные неорганические НЧ могут демонстрировать БИК-излучение из-за эффектов квантового размера. В отличие от органических красителей, GS-AuNP, излучающие в ближней ИК-области, могут в основном усиливать контраст почек и увеличивать период времени неинвазивного обнаружения. Процент усиления контраста почек для GS-AuNP может достигать 9{18}}–150 процентов через 12 минут после инъекции, и это значение постоянно увеличивается до максимального значения (240:55) процентов через 60 минут после инъекции. что примерно в 50 раз выше, чем у IR-Dye800CW через 60 минут после инъекции [(4,7:0,8) процентов]. Контрастное усиление на 68 процентов наблюдается даже через 10 ч после инъекции GS-AuNP, и, таким образом, почки все еще обнаруживаются после 10 ч внутривенной инъекции. Однако аналогичное 68-процентное усиление контраста также является максимальным значением, которое IRDye800CW может достичь через 0,6 мин после инъекции, что указывает на то, что время обнаружения GS-AuNP в 1000 раз больше, чем у IR-Dye800CW. Заметное улучшение контрастности почек и времени обнаружения связано с низким накоплением гидрофильных GS-AuNP в коже и быстрым выведением из кожи через почки с мочой. Кривые время-интенсивность флуоресценции (TFIC) почек, полученные при неинвазивном и инвазивном обнаружении у одной и той же мыши после инъекции GS-AuNP, демонстрируют, что между двумя кривыми не наблюдается существенных различий в периоде полувыведения и проценте относительной почечной функции. TFICs отражают почечный клиренс GS-AuNP. Эти исследования показывают, что GS-AuNP, излучающие в NIR, позволяют проводить флуоресцентную визуализацию кинетики почечного клиренса и обладают высоким потенциалом для неинвазивного стадирования.почкадисфункция.

Цистанхе дляпочкафункция

Чтобы проверить GS-AuNP, излучающие NIR, для постановкипочкадисфункция, фундаментальный вопрос о том, достаточно ли чувствительны такие методы флуоресцентной визуализации, основанные на использовании GS-AuNP, для неинвазивной дифференциации различныхпочкадисфункцияэтапы должны быть даны ответы. Для этого Ю и соавт. использовали модель на мышах UUO. [69,73] Модель на мышах UUO является хорошо зарекомендовавшей себя доклинической моделью обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента и протекает бессимптомно на ранней стадии, но может вызвать поражение почек, если не начать лечение своевременно [74,75]. ложнооперированная) и левый, и правый мочеточники не перевязывают. На 7–9-е сутки после операции достоверных различий азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови между мышами UUO и контрольной группой не наблюдается. Тем не менее, измененныйпочкаструктуры, вызванные обструкцией, идентифицируются патологическим анализом ex vivo. Эти результаты позволяют предположить, что и азот мочевины крови, и креатинин сыворотки не являются хорошими индикаторамипочкафункцияв модели UUO, что согласуется с предыдущими исследованиями.[76] С помощью GS-AuNP с помощью флуоресцентной визуализации in vivo NIR UUO оставилпочкаможно легко отличить от почек без обструкции с помощью неинвазивной визуализации и анализа TFIC (рис. 9). Сигналы флуоресценции пораженной левой почки резко снижены по сравнению с сигналами правой.почкау мышей UUO и обеих почек в контрольной группе при внутривенном введении GS-AuNP через 1 мин после инъекции (рис. 9) [73]. Такое уменьшенное накопление GS-AuNP в UUOпочкаобъясняется резким снижением кровоснабжения после обструкции [77]. Однако IRDye800CW не может этого отличить из-за его сильного накопления в тканях кожи. Помимо выявления почечной недостаточности, стадиипочкадисфункция(легкое поражение почек и тяжелое повреждение почек) также можно дифференцировать с помощью неинвазивной визуализации кинетики почечного клиренса GS-AuNP. Для почек с легким повреждением пиковое значение визуализации UUO левой почки несколько снижено по сравнению с таковым для левой почки в контрольной группе, а экскреция GS-AuNP через почки у мышей UUO замедлена. Для почек с тяжелым повреждением пиковое значение визуализации резко снижается. Эти наблюдения согласуются с данными, полученными с помощью ОФЭКТ визуализации UUO и патологического анализа почечной ткани; [73] например, почечные канальцы имеют атрофию от легкой до умеренной, а дилатация наблюдается в почках с легким повреждением, тогда как повреждение почечных канальцев и атрофия коркового вещества значительно выше. более выражены в почках с тяжелым повреждением. Эти результаты ясно показывают, что флуоресцентная визуализация кинетики выведения GS-AuNP из почек может служить недорогим и высокочувствительным методом неинвазивного определения стадии дисфункции почек на доклинических моделях животных.

5. Выводы и перспективы

Измерение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на основе клиренса с мочой или плазмой экзогенных или эндогенных фильтрующих агентов принято в качестве золотого стандарта для оценкипочкафункция. Однако он не всегда доступен, поскольку существующие протоколы громоздки, отнимают много времени и/или инвазивны. Значительное развитие в области диагностикипочкафункцияи болезнь очевидна из литературы. Мы разработали технику чрескожного обнаружения, которая позволяет быстро и удобно определятьпочкафункциябез необходимости трудоемкой подготовки образцов крови/мочи. Впечатляет то, что недавнее исследование показало, что эта неинвазивная процедура измеренияпочкафункцияу неанестезированных животных не оказывало отрицательного влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений или двигательную активность.[78] Таким образом, для получения точных результатов крайне важно избегать связанного с анестезией снижения СКФ. В таблице 1 представлена ​​коллекция репрезентативных флуоресцентных агентов СКФ, которые использовались для определенияпочкафункцияв доклинических исследованиях. В частности, недавно разработанные нами цвиттер-ионные агенты ближнего инфракрасного диапазона (NIR) имеют положительные перспективы, предлагая более глубокую глубину проникновения, поскольку сильная собственная фоновая аутофлуоресценция живой ткани по-прежнему является одним из самых больших препятствий при чрескожных измерениях. Используя преимущества вышеуказанных агентов NIR и технику чрескожного обнаружения, можно получить гораздо более быстрый, надежный и удобный подход для неинвазивной оценки в реальном времени.почкафункцияподтверждается по сравнению с традиционными агентами и методами определения СКФ. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования клиренса и токсичности этих агентов GFR у более крупных животных, таких как собаки или обезьяны, прежде чем их можно будет действительно использовать в клинической практике.

Интересно, что некоторые стратегии дизайна для флуоресцентных GF-агентов аналогичны стратегиям для неорганических наночастиц, выводимых почками (NPs); например, использование либо цвиттер-ионных, либо нейтральных лигандов было показано для разработки как органических агентов GFR, так и неорганических выводимых почками NP. Таким образом, мы считаем, что использование цвиттер-ионных характеристик или характеристик нейтрального заряда является критической стратегией для разработки агентов, выводимых почками. Несмотря на то, что к настоящему времени разработан ряд почечно выводимых NP (таблица 2), все еще остается много проблем и фундаментальных вопросов, которые необходимо решить. Например, наночастицы золота, покрытые глутатионом (GS-AuNP), были одобрены для дифференциации стадийпочкадисфункция; однако точные механизмы экскреции этих GS-AuNP изпочканеясны, и вопрос о том, участвует ли секреция или реабсорбция в процессе экскреции, требует дальнейшего изучения. Низкая глубина проникновения света в ткани будет оставаться препятствием для дальнейшего применения этих выводимых почками люминесцентных AuNP впочкафункциональныйвизуализация. Одним из возможных решений является объединение его с другими методами визуализации, такими как позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Следует отметить, что углеродные точки являются единственными неорганическими НЧ, выводимыми почками, которые получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в качестве нового лекарственного средства для первых клинических испытаний на людях [79,80]. достаточно для будущих приложений на людях.

Почкаболезньимеет множество причин, включая гипотензию, травму, острый тубулярный некроз, обструкцию мочевыводящих путей и лекарственную нефротоксичность. Хотя СКФ считается лучшим показателем для общегопочкафункция, следует приложить дальнейшие усилия для разработки новых светоизлучающих агентов для обнаружения специфических для региона повреждений впочки(например, канальцевый некроз и функция), так чтопочкаболезниможно дифференцировать и этопочкаТравма может быть диагностирована на ранней стадии.

Цистанхе дляпочкафункция

Благодарности

Эта работа была поддержана проектом FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools.

Конфликт интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Из: «Светоизлучающие агенты для неинвазивной оценкиПочкаФункцияJiaguo Huang, et al.

--ChemistryOpen 2017, 6, 456–471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 Авторы. Опубликовано Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:

[1] CJ Lote, L. Harper, CO Savage, Br. Дж. Анаст. 1996, 77, 82–89.
[2] RE Tolls, JM Dille, J. Urol. 1955, 74, 197–201.
[3] GJ Schwartz, SL Furth, Pediatr. Нефрол. 2007, 22, 1839–1848 гг.
[4] J. Huang, N. Gretz, S. Weinfurter, Eur. Дж. Фармакол. 2016, 790, 92 – 98.
[5] Л.А. Стивенс, А.С. Леви, Дж. Ам. соц. Нефрол. 2009, 20, 2305 – 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. ХроническийПочкаДис. 2013, 20, 454–465.
[7] Д.С. Братер, Бр. Дж. Клин. Фармакол. 2002, 54, 87–95.
[8] J. Huang, S. Weinfurter, PC Pinto, M. Pretze, B. Kranzlin, J. Pill, R. Federica, R. Perciaccante, LD Ciana, R. Masereeuw, N. Gretz, Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513–2526.
[9] В. Джха, Г. Гарсия-Гарсия, К. Исеки, З. Ли, С. Найкер, Б. Платтнер, Р. Саран, А. Я. Ван, К. В. Янг, Lancet 2013, 382, ​​260 – 272.
[10] LK Chinen, KP Galen, KT Kuan, ME Dyszlewski, H. Ozaki, H. Sawai, RS Pandurangi, FG Jacobs, RB Dorshow, R. Rajagopalan, J. Med. хим. 2008, 51, 957 – 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. Мед. 2014, 55, 608–615.
[13] JD Krier, EL Ritman, Z. Bajzer, JC Romero, A. Lerman, LO Lerman, Am. Дж. Физиол. 2001, 281, Ф630 – 638.
[14] R. Rajagopalan, WL Neumann, AR Poreddy, RM Fitch, JN Freskos, B. Asmelash, KR Gaston, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, J. Med. хим. 2011, 54, 5048–5058.
[15] AR Poreddy, WL Neumann, JN Freskos, R. Rajagopalan, B. Asmelash, KR Gaston, RM Fitch, KP Galen, JJ Shieh, RB Dorshow, Bioorg. Мед. хим. 2012, 20, 2490–2497.
[16] H. Wu, J. Huang, Curr. Белковый пепт. науч. 2016, 17, 582 – 595

[17] JE Bugaj, RB Dorshow, Regul. Токсикол. Фармакол. 2015, 72, 26 – 38.
[18] А.Р. Поредди, Б. Асмелаш, К.П. Гален, Р.М. Фитч, Ж.-Дж. Shieh, JM Wilcox, TM Schoenstein, JK Wojdyla, KR Gaston, JN Freskos, WL Neumann, R. Rajagopalan, H.-Y. Ahn, JG Kostelc, MP Debreczeny, KD Belfield, RB Dorshow, Proc. SPIE 7190, 2009, 71900P, DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. Дж. Физиол. 1999, 276, Ф172 – 177.
[20] Z. Qi, I. Whitt, A. Mehta, J. Jin, M. Zhao, RC Harris, AB Fogo, MD Breyer, Am. Дж. Физиол. 2004, 286, F590–596.
[21] Дж. Пилл, О. Исаева, С. Водерер, М. Садик, Б. Кранцлин, Ф. Фидлер, Х. М. Клотцер, У. Крамер, Н. Гретц, Арка Наунина-Шмидеберга. Фармакол. 2006, 373, 204–211.
[22] Р. Чандра, Дж. Л. Баррон, Энн. клин. Биохим. 2002, 39, 567 – 576.
[23] Д. Шок-Куш, К. Се, Ю. Шульхевич, Дж. Хессер, Д. Степанкоу, М. Садик, С. Кениг, Ф. Хоклин, Дж. Пилл, Н. Гретц,ПочкаМеждунар. 2011, 79, 1254–1258.
[24] А. Шрайбер, Ю. Шульхевич, С. Герачи, Дж. Гессер, Д. Степанкоу, С. Нойдекер, С. Кениг, Р. Хайнрих, Ф. Хоклин, Дж. Пилл, Дж. Фридеманн, Ф. Шведа , Н. Гретц, Д. Шок-Куш, Am. Дж. Физиол. 2012, 303, F783–788.
[25] Д. Шок-Куш, Ю. Шульхевич, К. Се, Дж. Хессер, Д. Степанкоу, С. Нойдекер, Дж. Фридеманн, С. Кениг, Р. Хайнрих, Ф. Хоклин, Дж. Пилл, Н. , Гретц,ПочкаМеждунар. 2012, 82, 314–320.
[26] Д. Шок-Куш, С. Джерачи, Э. Эрмелинг, Ю. Шульхевич, К. Штихт, Дж. Хессер, Д. Степанкоу, С. Нойдекер, Дж. Пилл, Р. Шмитт, А. Мелк, PLoS Один 2013, 8, e71519.
[27] А.В. Коули-младший, Р.П. Райан, Т. Курт, М.М. Скелтон, Д. Шок-Куш, Н. Гретц, Гипертензия, 2013, 62, 85–90.
[28] С. Штейнбах, Н. Кролоп, С. Строммер, З. Эррера-Перес, С. Джерачи, Дж. Фридеманн, Н. Гретц, Р. Нейгер, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson, J. Med. хим. 2007, 50, 101 – 112.
[30] M. Takeda, S. Khamdang, S. Narikawa, H. Kimura, Y. Kobayashi, T. Yamamoto, SH Cha, T. Sekine, H. Endou, J. Pharmacol. Эксп. тер. 2002, 300, 918 – 924.
[31] S. Gould, RC Scott, Food Chem. Токсикол. 2005, 43, 1451–1459.
[32] LR Lumholdt, R. Holm, EB Jorgensen, KL Larsen, Carbohydr. Рез. 2012, 362, 56–61.
[33] S. Sato, Y. Umeda, S. Fujii, S. Takenaka, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 379 – 382.
[34] Y. Takechi-Haraya, K. Tanaka, K. Tsuji, Y. Asami, H. Izawa, A. Shigenaga, A. Otaka, H. Saito, K. Kawakami, Bioconjugate Chem. 2015, 26, 572–581.
[35] J. Huang, S. Weinfurter, C. Daniele, R. Perciaccante, R. Federica, DC Leopoldo, J. Pill, N. Gretz, Chem. науч. 2017, 8, 2652–2660.
[36] M. Yu, J. Liu, X. Ning, J. Zheng, Angew. хим. Междунар. Эд. 2015, 54, 15434–15438; Ангью. хим. 2015, 127, 15654–15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Визуализация 2011, 10, 258 – 269.
[38] Л. Скарф, А. Рак-Рашевска, С. Джерачи, Д. Дарссан, Дж. Шарки, Дж. Хуанг, Н. С. Бертон, Д. Мейсон, П. Ранжзад, С. Кенни, Н. Гретц, Р. Леви, Б.К. Парк, М. Гарсия-Финана, А.С. Вульф, П. Мюррей, Б. Уилм, Sci. 2015, 5, 13601.
[39] Чой Х.С., Наср К., Алябьев С., Фейт Д., Ли Дж.Х., Ким С.Х., Ашитате Ю., . Хьюн, Г. Патонай, Л. Стрековски, М. Хенари, Дж. В. Франджиони, Ангью. хим. Междунар. Эд. 2011, 50, 6258–6263; Ангью. хим. 2011, 123, 6382–6387.
[40] CN Njiojob, EA Owens, L. Narayana, H. Hyun, HS Choi, M. Henary, J. Med. хим. 2015, 58, 2845–2854.
[41] В. Кеттелл,ПочкаМеждунар. 1994, 45, 945 – 952.
[42] В. Грау, Б. Хербст, Б. Штайнигер, Cell Tissue Res. 1998, 291, 117–126.
[43] Г. Ф. Шрайнер, К. П. Харрис, М. Л. Пуркерсон, С. Клар,ПочкаМеждунар. 1988, 34, 487 – 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819–826.
[45] Джо С.К., Ху Х., Кобаяши Х., Лизак М., Мияджи Т., Корецкий А., Стар Р.А.,ПочкаМеждунар. 2003, 64, 43 – 51.
[46] DP Basile, MD Anderson, TA Sutton, Compr. Физиол. 2012, 2, 1303–1353.
[47] Т. Шираи, Х. Кохара, Ю. Табата, Дж. Нацеленность на наркотики, 2012 г., 20, 535–543.
[48] ​​HS Choi, W. Liu, P. Misra, E. Tanaka, JP Zimmer, B. Itty Ipe, MG Bawendi, JV Frangioni, Nat. Биотехнолог. 2007, 25, 1165–1170.