Липоксидирование и иммунитет к раку

АБСТРАКТНЫЙ

Липоксидирование — это хорошо известная реакция между электрофильными карбонильными группами, образующимися при окислении липидов, и специфическими белками, которая в большинстве случаев вызывает изменение функции белков. Это может происходить в физиологических условиях, но во многих случаях связано с патологическими процессами, в том числе раковыми. Липоксидирование может влиять на развитие рака за счет воздействия на опухолевые клетки, а также за счет изменения иммунных компонентов и последующей модуляции иммунного ответа. Образование белковых аддуктов влияет на различные белки при раке, запуская различные механизмы, такие как пролиферация, дифференцировка клеток и апоптоз, среди прочего, изменяя прогрессирование рака. Полученные противоречивые результаты показали, что образование аддуктов липоксидации может иметь как антиканцерогенный, так и проканцерогенный эффект, в зависимости от типа затронутых клеток и конкретного образовавшегося аддукта. Более того, аддукты липоксидации могут изменять иммунный ответ, вызывая как положительные, так и отрицательные изменения в прогрессировании рака. Поэтому в этом обзоре мы суммируем эффекты аддуктов липоксидации в раковых клетках и иммунных компонентах, а также их последствия в эволюции различных типов рака.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

1. Введение

Окислительный стресс обычно связан с увеличением количества активных форм кислорода (АФК) или снижением антиоксидантной защиты, что, в свою очередь, может способствовать перекисному окислению полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в липидных бислоях мембран, что в конечном итоге приводит к образованию высокореактивные альдегиды [1]. Эти электрофильные реактивные альдегиды могут распространяться от места происхождения и реагировать с основными биомолекулами, такими как белки, даже в отдаленных местах [2], вызывая процесс липоксидации. Липоксидирование представляет собой хорошо известную реакцию между электрофильными видами карбонильных липидов, образующимися при окислении липидов, и специфическими белками [3]. Продукты окисления липидов могут накапливаться и ковалентно модифицировать белки, запуская не только физиологические, но и патологические процессы за счет изменения структуры и функции белков или изменения сигнальных путей. Это оказывает влияние на различные патологии, такие как рак, при котором продукты окисления липидов могут влиять на прогрессирование рака либо напрямую, через модуляцию поведения раковых клеток, либо через модуляцию иммунного ответа (рис. 1) [4]. Биологические эффекты активных карбонильных форм липидов, образующихся в процессе перекисного окисления липидов, модулируются их локальной концентрацией и доступностью, которая зависит от исходного липида, на который осуществляется перекисное окисление, а также от наличия клеточных систем детоксикации и конъюгации, а также способности клеток разрушать модифицированные белки [5]. Кроме того, что весьма важно, в зависимости от типа модифицированного белка могут возникать различные эффекты в физиологической или патофизиологической передаче сигналов [6].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Сообщается также, что окислительно-модифицированные молекулы, включая аддукты липоксидации, играют значительную роль в модуляции воспаления и иммунного ответа. Они могут индуцировать адаптивный иммунитет и участвуют в патогенезе различных заболеваний [7]. Фактически сообщалось, что ковалентная реакция электрофильных альдегидных продуктов с белками может приводить к образованию иммуногенных биомолекул [8], и эти продукты эпоксидирования могут изменять клеточную передачу сигналов в иммунном ответе при некоторых патологиях, включая рак [9]. ]. Более того, хорошо известно, что иммунная система играет очень важную роль в прогрессировании рака. В этом отношении несколько исследований, проведенных за последние несколько лет, продемонстрировали двойную роль самих лейкоцитов, вносящих вклад либо в «проопухолевое» микроокружение, либо в «противоопухолевое» микроокружение [10]. В этом обзоре мы обсудим и обобщим самые последние достижения в области формирования липоксидации и ее влияния на патофизиологию рака. Мы также подчеркнем влияние липоксидации на опухолевые и иммунные клетки во время прогрессирования рака.

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая образование аддуктов эпоксидирования и их возможное влияние на прогрессирование рака.

2. Химия аддуктов эпоксидирования и ее значение в патофизиологии заболеваний.

Ненасыщенные жирные кислоты являются основной мишенью кислородных радикалов, приводящих к образованию первичных продуктов перекисного окисления. Эти окисленные липиды могут разлагаться с образованием вторичных продуктов перекисного окисления (производные на карбонильной основе), а также могут вступать в реакцию дополнительных реакций карбонильных групп (электрофилы) с амино- и тиоловыми группами (нуклеофилы), приводящие к образованию липид-белковых аддуктов или продукты эпоксидирования [11] (рис. 1). Образование альдегидов и других электрофильных карбонильных групп будет зависеть от исходной ПНЖК, на которую направлено перекисное окисление. В этом смысле при перекисном окислении n-3 ПНЖК (-линоленовой кислоты и докозагексаеновой кислоты) образуются преимущественно 4-гидрокси-гексенал (4-HHE), тогда как при перекисном окислении n{{9} } ПНЖК, такие как линолевая кислота и арахидоновая кислота, образуют в основном 4-гидрокси-2-ноненаль (HNE), который является наиболее интенсивно изучаемым электрофильным реакционноспособным альдегидом [12–14]. Тип аддуктов, которые могут быть получены, зависит от реакционной способности окисленных липидов. Кроме того, реакция этих соединений с белком может происходить посредством двух основных реакций: (i) присоединения альдегидной группы к аминогруппе белка (например, лизина) с образованием аддукта основания Шиффа за счет потери воды. и (ii) путем присоединения Михаэля к нуклеофилу по активной двойной связи C˭C [3,9]. Хотя образование оснований Шиффа является обратимым, аддукты Михаэля весьма стабильны, поэтому образование последних, по-видимому, является предпочтительным in vivo. Важно также учитывать, что эпоксидирование зависит от баланса скорости образования продукта окисления липидов, его реакционной способности и скорости детоксикации такими ферментами, как глутатионпероксидазы [15], глутатион-S-трансферазы (ГСТ) [16]. ], или альдо-кеторедуктазы (AKR) [17]. Липоксидирование может произойти у здоровых людей [18,19], поскольку модификация белка реактивными электрофильными видами не только может ингибировать функцию белка, но также, в небольшом количестве случаев, может вызвать усиление функции, что даже приводит к положительным эффектам [20 –22]. Тем не менее, важность липоксидирования и его патофизиологическая значимость широко обсуждались в нескольких работах [14,23–26]. Фактически, измерение глобальных белковых аддуктов, таких как HNE-белковые аддукты, обычно используется в качестве биомаркера воспаления/окислительного стресса/перекисного окисления липидов при различных патологических состояниях [27]. Накопление продуктов перекисного окисления липидов и, следовательно, аддуктов липоксидации связано со старением и четко определенными заболеваниями печени, почек, нервной и сердечно-сосудистой систем, эндокринными и метаболическими расстройствами, диабетом и его осложнениями, а также другими окислительными стрессами. сопутствующие патологии [28]. Кроме того, липоксидирование тесно связано с хроническими дегенеративными заболеваниями, такими как рак. Эти темы будут обсуждаться в следующем разделе.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Липоксидирование при раке: влияние на опухолевые и иммунные клетки.

На канцерогенез и терапию рака сильно влияют окислительный стресс и перекисное окисление липидов [28] и, следовательно, аддукты липоксидации. Наиболее известными реакционноспособными карбонильными продуктами, образующимися при перекисном окислении липидов, являются малоновой диальдегид (MDA), акролеин (ACR), 4-гидроксигексеналь (4-HHE) и 4-гидрокси-2-. ноненал (HNE) [29], а в ряде исследований сообщалось об образовании белковых аддуктов с несколькими белками при различных типах рака [30–33]. Фактически, большая реакционная способность HNE, одного из основных продуктов перекисного окисления липидов, с белками позволила предположить, что HNE оказывает цитотоксическое и канцерогенное действие за счет модуляции белков, участвующих в репарации ДНК [34]. Более того, другие работы показали, что окислительный стресс и электрофильные продукты перекисного окисления липидов, такие как HNE, также играют важную роль в индукции остановки клеточного цикла, процесса дифференцировки и апоптоза в раковых клетках [35]. Однако некоторые исследования показывают противоречивые результаты относительно влияния HNE или аддуктов HNE на различные типы рака человека [36–39], и было показано, что характер гистологического проявления HNE зависит от гистологического происхождения рака [40]. . Аналогично, раковые клетки чувствительны к продуктам окисления липидов, поскольку эти продукты действуют как вторые токсичные переносчики свободных радикалов, а также сигнальные молекулы и факторы, регулирующие рост, которые влияют на важные процессы прогрессирования рака, такие как пролиферация, дифференцировка и апоптоз [28]. Однако существуют различия во внешнем виде аддуктов липоксидации при различных типах рака. Например, в клетках гепатомы было показано, что большая часть HNE конвертируется в конъюгат HNE-GSH, который быстро и эффективно экспортируется из клетки [41]. Однако в астроцитарных и эпендимальных глиальных опухолях аддукты HNE-белка обнаруживались в митотических, некротических и апоптотических клетках и были связаны с увеличением степени злокачественности [42]. Несоответствие, наблюдаемое в образовании аддуктов эпоксидирования в различных опухолях, может быть объяснено: а) разным мембранным составом липидов в разных типах раковых клеток, а также различным соотношением холестерин/ПНЖК, что обуславливает разную склонность к образованию продуктов перекисного окисления липидов и , следовательно, разные электрофильные липиды и, следовательно, разные аддукты эпоксидирования [43]; б) более высокая экспрессия ферментов детоксикации и антиоксидантных белков, наблюдаемая в некоторых опухолевых клетках, что приводит к более эффективному и быстрому метаболизму продуктов перекисного окисления липидов [44]; в) различные эффекты, как физиологические, так и патологические, вызываемые некоторыми продуктами перекисного окисления липидов, которые действуют через элемент антиоксидантного ответа (ARE), индуцируя экспрессию ключевых метаболизирующих ферментов, таких как GST [45], влияя на Keap1–Nrf2– путь ARE [46,47]; г) место образования и д) целевой белок или фермент, которые аддуктируются к электрофильному липиду.

3.1. Эффект эпоксидирования в опухолевых клетках

Как было упомянуто выше, уровень окислительного стресса и, следовательно, уровень продуктов липоксидации различаются между типами рака в зависимости от типа клеток. При раке печени было обнаружено более низкие уровни продуктов перекисного окисления липидов в клетках гепатомы по сравнению с нормальными клетками печени [48,49], что, вероятно, приводит к более низким уровням продуктов эпоксидирования, что можно объяснить, частично, наблюдаемым увеличением активность ферментов, метаболизирующих токсичные альдегиды при канцерогенезе в печени крыс [50], что делает раковые клетки более защищенными от цитотоксического действия продуктов эпоксидирования. Некоторые ферменты, участвующие в резистентности опухолей благодаря их способности метаболизировать электрофильные липиды, в то же время сами являются мишенями для липоксидации. Это случай AKR, который катализирует восстановление кетонов и альдегидов [51] или ферментов GST, которые участвуют в детоксикации лекарств [3]. AKR1B10, член семейства AKR, сверхэкспрессируется в нескольких типах опухолей и может способствовать онкогенезу посредством различных механизмов, помимо участия в химиорезистентности [52,53]. Этот белок является селективной мишенью для липоксидации и ингибирования циклопентеноновыми простагландинами класса А (cyPG), и было продемонстрировано, что низкие концентрации простагландина А1 (PGA1) усиливают внутриклеточное накопление и эффект остановки клеточного цикла G2/M ингибитора топоизомеразы доксорубицина. в клетках рака легких A549 [54,55]. Благодаря своей электрофильной природе cyPG могут образовывать аддукты Михаэля с GSH как ферментативно, за счет действия GST, так и неферментативно [56,57]. Аналогичным образом было обнаружено, что аддукты HNE с GST выявлялись с помощью иммунопреципитации GST с последующим вестерн-блот-анализом с использованием антител против HNE [58]. Кроме того, GSTP1-1, очень важный фермент химиорезистентности опухоли, может ковалентно связываться с различными электрофильными липидами, включая PGA1 и PGA2, вызывая его инактивацию [22,59,60]. Следовательно, липоксидирование GSTP1-1 может помочь преодолеть устойчивость некоторых опухолевых клеток к химиотерапии или радиации [55,61]. С другой стороны, аддукты липоксидации были обнаружены в клетках рака почек [62] и толстой кишки [63], а также в астроцитарных и эпендимальных глиальных опухолях, в которых частота HNE-позитивных опухолевых клеток увеличивалась с увеличением степени злокачественности [63]. 42]. Хотя количество продуктов эпоксидирования в раковых клетках, таких как аддукты HNE-белок, часто анализируется как средство оценки уровня окислительного стресса, только в некоторых случаях идентификация и влияние образования аддуктов белка HNE на рост раковых клеток или сообщалось о поведении [14].

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

Мы суммировали влияние аддуктов HNE-белка на различные линии раковых клеток, такие как эпидермоидная карцинома человека, лейкемические клетки, аденокарцинома альвеолярного базального эпителия человека, клетки рака молочной железы или клетки рака толстой кишки, о которых сообщалось в различных исследованиях [64–71]. на рис. 2. Как эндогенные, так и экзогенные HNE приводят к аддуктам липоксидации со многими разнообразными белками, такими как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), -енолаза, пептидилпролил-цис/транс-изомераза A1 (Pin1), печеночная киназа B1 (LKB1), IĸB. киназа (IKK) или глутаматцистеинлигаза (GCL), вызывающая различные эффекты, очень важные для предотвращения прогрессирования рака, такие как подавление роста клеток, снижение способности к метастазированию или антипролиферативные эффекты, но также и в других случаях вызывающие эффекты, способствующие раку. прогрессирование, как модуляция опухолевого микроокружения с целью стать более протуморогенным или цитопротекторный ответ в раковых клетках (рис. 2). Более того, другие исследования показали, что образование белковых аддуктов HNE в тканях рака почек и толстой кишки связано с ростом и прогрессированием рака почек и толстой кишки [30], хотя прогрессирование рака толстой кишки приводит к потере аддуктов липоксидации в тканях рака почек и толстой кишки. злокачественная ткань и увеличение количества реактивных альдегидов в окружающей области [31]. В соответствии с этими результатами другое исследование рака простаты показало, что аддукты белка ACR могут быть связаны с прогрессированием и рецидивом опухоли [32]. Более того, опухолевые ткани при раке легких демонстрировали более низкую антиоксидантную способность, чем здоровые ткани, что сопровождалось более низкими уровнями жирных кислот и более высокими уровнями реактивных альдегидов, обнаруженных в некротических и стромальных клетках этих опухолей, что способствовало образованию продуктов эпоксидирования, таких как Белковые аддукты HNE-His наблюдаются в некротических тканях рака легких [33].

Рис. 2. Краткое изложение возможных эффектов аддуктов HNE-белок на разные белки и разные линии раковых клеток.

Белковые аддукты также участвуют в инактивации протеасомы [72], которая отвечает за внутриклеточную деградацию белков, независимо от того, повреждены они или больше не нужны для клеточных процессов [73]. Протеасома необходима для многих клеточных путей, включая клеточный цикл, регуляцию экспрессии генов и устойчивость к окислительному стрессу. Следовательно, аддукты белкового липоксидирования могут изменять канцерогенез за счет своего влияния на инактивацию протеасомы, поскольку сшитые белки способны ингибировать протеасому и дополнительно нарушать оборот клеточных белков [74]. Фактически, есть некоторые исследования, показывающие, что ингибиторы протеасом индуцируют апоптоз в линиях лейкозных клеток, превращая протеасому в одну из возможных мишеней для потенциальных терапевтических агентов против рака [75–77]. Важно отметить, что в ряде случаев прогрессирование злокачественного новообразования сопровождается снижением окислительного стресса за счет усиления антиоксидантной способности [78] и индукции пути Nfr2/Keap1, который отрицательно регулирует внутриклеточный HNE. концентрация [79]. Это также согласуется с результатами, показывающими, что адаптация к внутреннему окислительному стрессу раковых клеток может придавать устойчивость к лекарствам. Таким образом, противораковые препараты и лучевая терапия могут вызывать окислительный стресс и запускать апоптоз раковых клеток, однако некоторые раковые клетки ускользают от этого процесса посредством адаптации к внутреннему окислительному стрессу [34]. С другой стороны, несмотря на снижение внутреннего окислительного стресса, уровень продуктов липоксидации в раковых клетках может повышаться из-за воспалительной реакции, присутствующей в тканях, окружающих раковые поражения [14].

Транскрипционные факторы семейства рецепторов, активирующих пролифератор пероксисом (PPAR), играют ключевую роль как в биологии опухолей, так и в иммунной функции [80]. Сообщенные на данный момент механизмы позволяют предположить, что каждый изотип PPAR связан с путями, связанными с канцерогенезом, из-за его прямого воздействия на сами раковые клетки, поскольку они участвуют в контроле пролиферации клеток, дифференциации клеток и апоптоза [81,82]. Но помимо этих функций PPAR могут действовать на опухолевое окружение, регулируя воспалительные процессы [83–85]. Это семейство ядерных рецепторов также является мишенью процессов липоксидации. Показано, что 15-дезоксиΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) ковалентно связывается с остатком цистеина, расположенным в лигандсвязывающем кармане PPAR [86–88]. В дальнейшем было показано, что 15d-PGJ2 активирует транскрипционную активность PPARδ за счет образования ковалентного аддукта между его эндоциклическим еноном при С9 и Cys249 в лигандсвязывающем домене рецептора [89]. Кроме того, сообщалось, что HNE является эндогенным лигандом PPAR/δ, вызывающим его активацию [90]. Полученные противоречивые результаты показали, что образование аддуктов липоксидации может иметь как антиканцерогенный, так и проканцерогенный эффект, в зависимости от типа затронутых клеток и конкретного образовавшегося аддукта [14]. Обилие белка, а также высокая реакционная способность и доступность некоторых нуклеофильных сайтов могут определять, станет ли белок мишенью липоксидирования или нет [91,92]. Более того, в зависимости от природы/структуры продукта окисления липидов, который может иметь разные структурные особенности, а также разную реакционную способность, это может приводить к образованию разных типов аддуктов липоксидирования и, следовательно, к различным функциональным последствиям в целевом белке. [22,93,94]. Фактически было показано, что биотинилированный cyPG имитирует многие эффекты cyPG в клеточных моделях, включая ингибирование индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2), а также индукцию Экспрессия HO-1 и Hsp70, но они не способны вызвать активацию PPAR in vitro или в интактных клетках [95,96]. Следовательно, добавляя объемный фрагмент к карбоксильной группе cyPG, можно диссоциировать некоторые биологические действия [97]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы раскрыть эти эффекты в зависимости от типа рака, его стадии, вовлеченного белка-мишени или вовлеченных реактивных видов.

3.2. Влияние эпоксидирования на иммунные клетки и их связь с раком

Хронические воспалительные процессы индуцируют окислительный/нитрозирующий стресс и, как следствие, продукты перекисного окисления липидов и процессы липоксидации. Кроме того, было описано, что различные хронические воспалительные состояния предрасполагают восприимчивые клетки к злокачественной трансформации и прогрессированию рака [28], поэтому было подсчитано, что хроническая инфекция и связанное с ней воспаление способствуют примерно одному из четырех случаев рака во всем мире [28]. 98]. АФК, активные формы азота (РНС) и продукты перекисного окисления липидов могут модулировать сигнальные молекулы [99] и изменять функции белков, участвующих в воспалении и канцерогенезе [100], таких как ядерный фактор транскрипции NFκB или ферменты реакции на стресс, а именно iNOS и ЦОГ. -2 [101,102]. Кроме того, сообщалось, что неферментативная окислительная модификация белков, включая липоксидирование, делает белки иммуногенными и приводит к образованию антител против окислительно модифицированных белков [8,103]. Фактически, альдегиды оказывают двойное влияние на передачу воспалительных сигналов, главным образом в зависимости от уровня концентрации. С одной стороны, в низких концентрациях HNE активирует передачу сигналов PKC, индуцируя продукцию и секрецию CCL2 (MCP-1) макрофагами [104]. С другой стороны, высокие концентрации реактивных альдегидов, таких как HNE или ACR, ингибируют активацию NFκB либо путем прямого ингибирующего воздействия на протеасому, либо путем ингибирования фосфорилирования ингибитора каппа B (IκB) и его последующего протеолиз [105] или модификация субъединицы киназы IκB (IKK) альдегидами [106], которая также является мишенью cyPG (рис. 3) [107]. Более того, 4-HHE активирует IKK через путь IKK/NFκB, индуцирующий киназу (NIK), за счет увеличения активности p38 MAPK и киназы ERK1/2, что приводит к активации NFκB [108]. Напротив, было описано, что cyPG может напрямую модифицировать субъединицы NFκB p65 и p50, что приводит к ингибированию NFκB путем блокирования его способности связываться с ДНК, что изучено с помощью иммуногистохимии и вестерн-блот-анализа (рис. 3) [109,110]. Более того, было высказано предположение о роли 15d-PGJ2 в контроле пролиферации и активации лимфоцитов посредством механизмов, основанных на ингибировании NFκB, изученном на мышах с нокаутом гематопоэтической синтазы простагландина D2 (hPGD2), которая метаболизирует полученный из циклооксигеназы (ЦОГ) PGH2 в PGD2 и 15d-PGJ2 [111]. Кроме того, было показано, что 15d-PGJ2 контролирует баланс про- и противовоспалительных цитокинов, регулирующих приток лейкоцитов и отток макрофагов через дренирующие лимфатические сосуды [112]. Это очень важно для прогрессирования рака, поскольку активация NF-κB способствует накоплению провоспалительных цитокинов в месте опухоли, способствуя созданию проопухорогенного микроокружения. Активация этого транскрипционного фактора связана с пролиферацией опухолевых клеток, подавлением апоптоза, ангиогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода, что способствует отдаленному метастазированию [113].

Рис. 3. Эффекты ингибирования NFκB, опосредованного аддуктами липоксидации. Высокая концентрация альдегидов, таких как HNE или акролеин, или высокая концентрация циклопентеноновых простагландинов (cyPG) ингибируют активность IKK за счет образования продуктов липоксидирования. Ингибирование IKK приводит к подавлению активности NFkB, препятствуя эффектам, запускаемым NFkB, таким как пролиферация опухолевых клеток, подавление апоптоза, ангиогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода, что способствует отдаленному метастазированию. Более того, cyPG может напрямую модифицировать субъединицы NFκB, что приводит к ингибированию NFκB и, следовательно, к подавлению эффектов NFkB.

Кроме того, было продемонстрировано, что лиганды PPAR- и лиганды PPAR- (15d-PGJ2) ингибируют рост клеток и индуцируют моноцитарную дифференцировку в клетках промиелоцитарного лейкоза человека (клетки HL-60), а HNE, который сам по себе индуцирует гранулоцитоподобную дифференцировку. дифференцировка клеток HL- 60 усиливает моноцитарную дифференцировку, индуцированную 15dPGJ2. Более того, обработка HNE значительно ингибирует рост клеток U937 (гистиоцитарная лимфома человека) и потенцирует ингибирование роста клеток в клетках, обработанных лигандом PPAR [68]. Кроме того, сообщалось с помощью ЖХ-МС/МС-анализа, что HNE может образовывать аддукты с остатками цистеина во внеклеточном домене пептидов TLR4, ингибируя его активацию [114]. Следовательно, образование аддуктов липоксидации с HNE может дифференциально регулировать активацию TLR4 и впоследствии провоцировать влияние на иммунный ответ. Было показано, что как MDA-аддуктированный мышиный сывороточный альбумин (MSA), так и HNE-MSA способны значительно стимулировать пролиферацию CD4+ Т-клеток, что приводит к гипотезе о том, что аддукты липоксидации могут служить иммунологическим триггером при активация CD4+ Т-клеток. Более того, было высказано предположение, что альдегиды, полученные в результате перекисного окисления липидов, преимущественно способствуют дифференцировке Th1, что было проанализировано с помощью проточной цитометрии и ELISA в лимфоцитах селезенки мышей, обработанных трихлорэтеном [115]. В этом смысле мы могли бы считать аддукты липоксидации положительным фактором, поскольку клетки Th1 связаны со стимулированием противоопухолевых ответов: клетки Th1 усиливают цитотоксические функции NK- и CD8+-клеток, повышают экспрессию MHC класса I в опухолевые клетки и поддерживают пролиферацию клеток CD8+ посредством секреции IL-2 [116].

Что касается функции моноцитов, было высказано предположение, что синтетический MDA-Lys, используемый в качестве прототипа конечных продуктов усовершенствованного липоксидирования, может способствовать активации моноцитов и сосудистым осложнениям посредством индукции воспалительных путей и сетей. В подходе к профилированию генов-кандидатов MDA-Lys увеличивал экспрессию ключевых NFκB-зависимых генов, таких как MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5}. }, IL-8 и COX-2, которые связаны с активацией моноцитов. Профилирование массива антител показало, что MDA-Lys может активировать хемокины CCL11 (эотаксин), TNFSF14 и CCL18. Кроме того, было отмечено, что ключевые факторы, индуцируемые MDA-Lys, такие как MCP-1, эотаксин, IL-6, IL- 8, 1- и {{17 }}Интегрины и ЦОГ-2 связаны с активацией, адгезией и миграцией моноцитов [117]. Нейтрофилы опосредуют ключевые компоненты клеточного иммунного ответа, который включает клеточную адгезию, миграцию, фагоцитоз, а также деградацию и оборот фагоцитарных метаболитов [118]. С помощью масс-спектрометрического анализа было продемонстрировано существование аддуктов липоксидации HNE с белками, участвующими в ключевых путях окислительного взрыва нейтрофилов, фагоцитоза, окислительно-восстановительного гомеостаза и метаболизма глюкозы. В том же исследовании также подтверждено образование аддуктов нейтрофильного белка-HNE с использованием белков-кандидатов, модифицированных с помощью масс-спектрометрии. В совокупности эти данные позволяют предположить, что HNE индуцирует плейотропный механизм ингибирования функции нейтрофилов [119]. Кроме того, сообщалось, что HNE, по-видимому, является важным фактором, регулирующим рост клеток, действуя как сигнальная молекула, взаимодействующая с регулирующими рост эффектами различных цитокинов [120–123]. HNE, как второй мессенджер АФК, активирует белок-активатор 1 (AP-1), который способствует синтезу TGF и фиброгенезу. Следовательно, HNE может одновременно поддерживать фиброгенез и ингибировать рост рака. Регуляция иммунной системы очень важна для определения прогрессирования рака [10]. Следовательно, продукты липоксидации могут влиять на развитие рака, воздействуя на иммунные компоненты и модулируя иммунный ответ.

Преимущества цистанхе тубулозной-противоопухолевой

3.3. Обзор иммунологии опухолей в микроокружении опухоли и ее связь с реактивными альдегидами и эпоксидированием

Существует мало исследований о роли аддуктов липоксидации в иммунологии опухолей, но, учитывая то, что известно о продуктах перекисного окисления липидов, их влиянии в иммунологии, как описано выше, и влиянии иммунного микроокружения на прогрессирование опухоли [10, 124–126], в целом это позволяет предположить, что липоксидирование является очень важным процессом в этой области. Более того, недавние исследования показали, что иммунные клетки обладают различными метаболическими характеристиками, которые влияют на их иммунологические функции [127]. Например, поляризация макрофагов связана, среди прочего, с различными метаболическими характеристиками липидного обмена [128]. В этом смысле было обнаружено, что гены, участвующие в гликолизе и метаболизме фосфолипидов, дифференциально экспрессируемые между макрофагами М1 и М2, являются основными отличительными чертами воспалительных (М1) макрофагов [128]. Клинически манифестные новообразования могут развиваться, когда опухолевые клетки ускользают от иммунонадзора [129,130]. Кроме того, эффективность большинства химиотерапевтических и радиотерапевтических агентов, обычно используемых в клинике, критически зависит от активации или реактивации иммунных ответов, направленных на опухоли [131–133]. Подмножества лейкоцитов, инфильтрирующие опухоль, могут играть поразительно антагонистические функции. Одной из ключевых особенностей воспаления является функциональный фенотип макрофагов, зависящий от активирующих стимулов в их микроокружении. Макрофаги являются прототипами клеток, продуцирующих O2.-, H2O2 и NO, а оксиданты представляют собой одно из наиболее мощных орудий активированных макрофагов в борьбе с раковыми клетками [134,135]. Кроме того, известно, что увеличение содержания оксиданта связано с более высоким образованием продуктов перекисного окисления липидов и, следовательно, это может приводить к более высокому присутствию аддуктов липоксидации [136]. Более того, сообщалось, что макрофаги при стимуляции могут продуцировать HNE через ЦОГ-2 [124]. Ингибирование ЦОГ-2 в мышиных макрофагах было связано со снижением продукции HNE после инфекции E. faecalis (P <0,001). В том же исследовании с использованием мышей с нокаутом IL-10-, колонизированных E. faecalis, наблюдалось повышение уровня экспрессии COX-2 в макрофагах толстой кишки в ассоциации с аддуктами липоксидации HNE-белка [124].

Естественные клетки-киллеры (NK) и цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ (CTL) обеспечивают взаимодополняющие противоопухолевые стратегии. Оксиданты играют двойную роль в регуляции функции CTL и NK-клеток. Было замечено, что наиболее мощный ингибитор каспаз, Х-связанный ингибитор белка апоптоза (XIAP), придает устойчивость к антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Таким образом, XIAP является критическим модулятором реакции ADCC [137]. В этом смысле были предложены стратегии снижения окислительного стресса для повышения способности ЦТЛ убивать опухолевые клетки. Однако активированные CTL могут частично адаптироваться к окислительному стрессу в микроокружении опухоли путем активации антиоксидантных белков, как показано на IL-2--активированных NK-клетках [138] и как описано выше. С другой стороны, клетки Th17 связаны с плохим прогнозом при некоторых типах рака, а их проопухолевые функции тесно связаны с ангиогенезом и стимулированием васкуляризации опухоли. Тем не менее, роль клеток Th17 гораздо более спорна из-за их связи с лучшей общей выживаемостью при раке яичников и плоскоклеточном раке пищевода [10]. В этом смысле продукты перекисного окисления липидов также могут влиять, поскольку сообщалось, что альдегиды, такие как MDA, транскрипционно усиливают экспрессию IL-17E в лимфоцитах и ​​изменяют дифференцировку лимфоцитов в сторону патогенного подмножества Th17 [68]. Наконец, накопление регуляторных Т-(Treg) клеток Foxp3+ в микроокружении опухоли считается фактором плохого прогноза [10]. На эту популяцию также могут влиять эффекты липоксидации, как это наблюдалось при атеросклеротических поражениях на модели мышей, у которых наблюдалось ингибирование генерации Treg-клеток, индуцированной аддуктом MDA-ламинин [126].

В целом, модуляция иммунных компонентов в микроокружении опухоли оказывает весьма существенное влияние на развитие опухолей, а также на тип реакции пациента на специфическое лечение, и продукты эпоксидирования могут играть очень важную роль в этой модуляции. В связи с этим сочетание традиционных терапевтических средств с модуляторами АФК может повысить специфическую цитотоксичность опухоли.

3.4. Молекулярные мишени и сигнальные свойства эпоксидирования

Аддукты липоксидации могут прогрессивно изменять структуру и функцию циркулирующих и тканевых белков, что влияет на воспалительный статус, пролиферацию и жизнеспособность клеток, тем самым влияя на развитие рака [5]. Исследования белков, модифицированных реакционноспособными альдегидами, выявили сотни молекулярных мишеней [8,139,140], поэтому в этом разделе мы выделим белки-мишени, участвующие в клеточной пролиферации, апоптозе и некоторых протеинкиназах.

3.4.1. Модификация тирозинкиназных рецепторов

Ранее сообщалось, что HNE, присутствующий в oxLDL или добавленный экзогенно, индуцирует как модификацию, так и дисфункцию рецепторов тирозинкиназы (TKR), таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), с участием аддуктов липоксидации, который запускает аутофосфорилирование TKR и активацию нижестоящих сигнальных путей, фосфорилирование внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK)1/2 и прогрессирование клеточного цикла [141,142]. Однако высокие концентрации HNE ингибируют пролиферацию клеток, опосредованную EGFR и PDGFR, включая образование аддуктов HNE и ACR с PDGFR [64,143]. Таким образом, было высказано предположение, что HNE и другие электрофильные липиды потенциально могут нарушать PDGFR-опосредованные реакции, такие как пролиферация и миграция клеток [144].

3.4.2. Передача сигналов апоптоза и другие протеинкиназы

Было показано, что в миелоидных клетках HL-60 человека аддукты HNE коррелируют с индукцией апоптоза, активацией N-концевой киназы c-Jun (JNK) и каспазы 3, и они связаны с активацией каспаз 3, 8 и 9 в эмбриональных фибробластах, выделенных у мышей [145, 146]. Более того, HNE индуцирует экспрессию антиоксидантных генов, таких как гемоксигеназа и тиоредоксин-1, посредством активации пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и фактора транскрипции Nrf2 [147,148]. Тиоредоксин и тиоредоксинредуктаза участвуют в поддержании различных белков в восстановленном состоянии, необходимом для их нормального функционирования, а также являются мишенями эпоксидирования 15d-PGJ2, что приводит к их инактивации [149]. Модифицированная тиоредоксинредуктаза может опосредовать конформационное нарушение р53 и PG-индуцированный апоптоз посредством активации каспазы 3 [150]. Более того, в клетках Jurkat сообщалось, что белки Fas и Daxx являются мишенями липоксидирования с помощью HNE. Аддукты Fas способствуют проапоптотической передаче сигналов через ASK1, JNK и каспазу 3. Липоксидирование Daxx способствует его экспорту из ядра в цитозоль, где он взаимодействует с Fas, чтобы самостоятельно ограничить степень апоптоза путем ингибирования последующей проапоптотической передачи сигналов [151]. Кроме того, проапоптотический белок BAX является непосредственной мишенью липоксидирования с помощью PGA2, запуская конформационные изменения, которые приводят к активации BAX и индукции апоптоза [152]. В различных исследованиях сообщалось о прямой модификации и инактивации фосфоинозитид-3-фосфатазы и супрессора опухоли PTEN несколькими реакционноспособными альдегидами и кетонами, такими как ACR, HNE и -еноны, такие как PGA2, Δ12-PGJ2 и 15d. -PGJ2 с последующей активацией киназы PKB/Akt, фосфорилированием субстратов Akt, усилением клеточной пролиферации и усилением ядерной катенисигнализации [153–155]. Эта комбинированная и устойчивая инактивация опухолевых супрессоров может внести значительный вклад в онкогенез, связанный с воспалением [153]. Кроме того, было обнаружено, что изопростаны cyPG и циклопентенона нацелены на онкогенные белки H-Ras. В то время как 15d-PGJ2 и Δ12-PGJ2 преимущественно нацелены на thC-концевую область, PG, A1 и 8-iso-PGA1 связываются главным образом с цистеином 118, расположенным в GTP-связывающем мотиве, который коррелирует с активацией H-Ras [156]. В звездчатых клетках печени человека изоформы JNK p46 и p54 были идентифицированы как мишени HNE и активировались этим альдегидом. Это приводит к ядерной транслокации JNK, а также к индукции c-jun и AP-1 [157]. Кроме того, было показано, что 15d-PGJ2 может ковалентно модифицировать c-Jun по цистеину 269, который расположен в ДНК-связывающем домене cJun, и напрямую ингибировать ДНК-связывающую активность AP-1 как in vitro, так и in vitro. интактные клетки [59,158].

4. Заключительные замечания и будущие перспективыдействия

Многие из ранее описанных исследований предоставляют новые молекулярные доказательства важности липоксидации в канцерогенезе, где воспаление представляет собой одно из фундаментальных звеньев. Возможная роль продуктов липоксидирования в онкологической патологии весьма сложна. Сообщалось о противоречивых результатах, согласно которым продукты эпоксидирования оказываются токсичными для опухолевых клеток [159], а также в других исследованиях сообщается о связи с увеличением уровня злокачественности опухолей [31]. Поэтому продукты эпоксидирования могут играть решающую роль не только в канцерогенезе, но и в защите организма хозяина от рака посредством их воздействия на опухолевые клетки и посредством их взаимодействия с иммунными компонентами.

Будущие исследования будут необходимы, чтобы различить физиологическую и патологическую роль процессов липоксидации, происходящих во время канцерогенеза, с особым вниманием к прооксидантным противораковым агентам и механизмам лекарственной устойчивости, которые можно модулировать для получения лучшего ответа на терапию рака [34 ].

Рекомендации

[1] Х. Эстербауэр, Р. Дж. Шаур, Х. Цольнер, Химия и биохимия 4- гидроксиноненаля, малональдегида и родственных альдегидов, Свободные радикалы. Биол. Мед. 11 (1991) 81–128.

[2] К. Жаркович, А. Яковчевич, Н. Жаркович, Вклад HNE-im иммуногистохимии в современные патологические концепции основных заболеваний человека, Свободные радикалы. Биол. Мед. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] Г. Альдини, М. Р. Домингес, К. М. Спикетт, П. Домингес, А. Альтомаре, Ф. Дж. Санчес-Гомес, К. Л. Оэсте, Д. Перес-Сала, Липоксидирование белков: стратегии обнаружения и проблемы, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] К. Хегедуш, К. Ковач, З. Полгар, З. Регдон, Э. Сабо, А. Робашкевич, Х. Дж. Форман, А. Мартнер, Л. Вираг, Редокс-контроль разрушения раковых клеток, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] Д.Р. Петерсен, Дж.А. Доорн, Реакции 4-гидроксиноненала с белками и клеточными мишенями, Свободные радикалы. Биол. Мед. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] Дж. Д. Чавес, Дж. Ву, В. Биссон, К. С. Майер, Сайт-специфический протеомный анализ аддуктов эпоксидирования в митохондриях сердца выявляет химическое разнообразие аддукции 2-алкенила, J. ​​Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] М. Карин, Т. Лоуренс, В. Низе, Врожденный иммунитет пошел наперекосяк: связь микробных инфекций с хроническим воспалением и раком, Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. ЯЧ.2006.02.016.

[8] Б.Т. Куриен, К. Хенсли, М. Бахманн, Р.Х. Скофилд, Окислительно модифицированные аутоантигены при аутоиммунных заболеваниях, Свободные радикалы. Биол. Мед. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] Дж. П. Кастро, Т. Юнг, Т. Грюн, В. Симс, 4-Гидроксиноненаль (HNE) модифицированные белки при метаболических заболеваниях, Свободные радикалы. Биол. Мед. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] Т. Ланса, Б. Сильва-Сантос, Раздвоенная природа инфильтрирующих опухоль лейкоцитов: значение для наблюдения за раком и иммунотерапии, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] А. Рейс, Окислительная фосфолипидомика в здоровье и болезнях: достижения, проблемы и надежды, Свободные радикалы. Биол. Мед. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] Г. Баррера, Окислительный стресс и продукты перекисного окисления липидов в прогрессировании и терапии рака, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/137289.

[13] С. Пиццименти, К. Тоальдо, П. Петтаццони, М.Ю. Дианцани, Г. Баррера, «Двусторонние» эффекты активных форм кислорода и продукта перекисного окисления липидов 4-гидроксиноненала в признаках рака, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/10.3390/cancers2020338.

[14] Дж. Баррера, С. Пиццименти, Э. С. Чампорсеро, М. Дага, К. Уллио, А. Аркаро, Г. П. Четранголо, К. Ферретти, К. Дианзани, А. Лепор, Ф. Джентиле, Роль {{1 }}гидроксиноненаль-белковые аддукты при заболеваниях человека, Антиоксид. Редокс-сигнал. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] Дж. П. Томас, М. Майорино, Ф. Урсини, А. В. Джиротти, Защитное действие фосфолипидной гидропероксидной глутатионпероксидазы против повреждающего мембраны перекисного окисления липидов. Восстановление in situ гидропероксидов фосфолипидов и холестерина, J. ​​Biol. хим. 265 (1990) 454–461.

[16] С. С. Сингхал, С. П. Сингх, П. Сингхал, Д. Хорн, Дж. Сингхал, С. Авасти, Антиоксидантная роль глутатион-S-трансфераз: 4-гидроксиноненаль, ключевая молекула в передаче сигналов, опосредованной стрессом, Токсикол. . Прил. Фармакол. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] М. Спайт, С. П. Баба, Ю. Ахмед, О. А. Барски, К. Ниджхаван, Дж. М. Петраш, А. Бхатнагар, С. Шривастава, Субстратная специфичность и каталитическая эффективность альдокеторедуктаз с фосфолипидными альдегидами, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] Д. Мендес, М. Л. Эрнаес, А. Диес, А. Пуйе, Ж. М. Баутиста, Комбинированные протеомные подходы для идентификации специфических аминокислотных остатков, модифицированных 4- гидрокси-2-номинальным в физиологических условиях, J. Протеом Рез. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] А.Г. Мадиан, Ф.Е. Ренье, Протеомная идентификация карбонилированных белков и мест их окисления, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/пр1002609.

[20] А.-Л. Левонен, А. Ландар, А. Рамачандран, Э. К. Сизер, Д. А. Дикинсон, Г. Занони, Дж. Д. Морроу, В. М. Дарли-Усмар, Клеточные механизмы передачи сигналов окислительно-восстановительных клеток: роль модификации цистеина в контроле антиоксидантной защиты в ответ на продукты электрофильного окисления липидов , Биохим. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] Дж. Пракаш, Р. Бансал, Э. Пост, А. де Ягер-Криккен, М. Н. Луб-де Хоге, К. Поэльстра, Связывание альбумина и сосудистая сеть опухоли определяют противоопухолевый эффект 15- дезокси- Δ12,14-простагландин-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] Ф. Дж. Санчес-Гомес, Б. Диес-Дакаль, М. А. Пахарес, О. Лорка, Д. Перес-Сала, Циклопентеноновые простагландины со структурой диенона способствуют сшивке индуцирующего хеморезистентность фермента глутатионтрансферазы P1-1 , Мол. Фармакол. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] С.Э. Ли, Ю.С. Парк, Роль -ненасыщенных альдегидов, полученных в результате перекисного окисления липидов, в сосудистой дисфункции, Оксид. Мед. Клетка. Лонгев. 2013 (2013) 629028, https://doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Терапевтический потенциал воздействия на липидные альдегиды и конечные продукты липоксидации при лечении глазных заболеваний, Future Med. хим. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] Дж. Альдини, М. Ориоли, М. Карини, Модификация белка акролеином: значение для патологических состояний и ингибирование агентами, связывающими альдегид, Mol. Нутр. Пищевая рез. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] Р. Памплона, Конечные продукты липоксидации, Chem. Биол. Взаимодействуйте. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] Ф. Геро, 4-Гидроксиноненальные метаболиты и аддукты в предканцерогенных состояниях и раке, Свободные радикалы. Биол. Мед. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] А. Негре-Сальвайр, Н. Оге, В. Айяла, Х. Басага, Дж. Боада, Р. Бренке, С. Чаппл, Г. Коэн, Дж. Фехер, Т. Грюн, Г. Лендьел, Дж. Е. Манн, Р. Памплона, Дж. Поли, М. Портеро-Отин, Й. Риахи, Р. Сальвайр, С. Сассон, Дж. Серрано, О. Шамни, В. Симс, Р. К. М. Сиоу, И. Висведель, К. Заркович , Н. Жаркович, Патологические аспекты перекисного окисления липидов, Свободные радикалы. Рез. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/10715762.2010.498478.

[29] Е. Ники, Перекисное окисление липидов: физиологические уровни и двойные биологические эффекты, Свободные радикалы. Биол. Мед. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. ФРИРАБИОМЕД.2009.05.032.

[30] М. Шоб, Н. Х. Ансари, С. К. Шривастава, К. В. Рамана, 4- Гидроксиноненал в патогенезе и прогрессировании заболеваний человека, Curr. Мед. хим. 21 (2014) 230–237.

[31] К. Заркович, К. Учида, Д. Коленц, Л. Хлупич, Н. Заркович, Тканевое распределение продукта перекисного окисления липидов акролеина при канцерогенезе толстой кишки человека, Свободные радикалы. Рез. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] З. Чустович, К. Жаркович, М. Синдрик, А. Ципак, И. Юркович, З. Соники, К. Учида, Н. Жаркович, Продукт перекисного окисления липидов акролеин как прогностический биомаркер рецидива рака простаты после радикальной операции. , Свободный Радик. Рез. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] А. Генготек, Я. Никлински, Н. Жаркович, К. Жаркович, Г. Ваег, В. Лучай, Р. Харкевич, Э. Скшидлевска, Липидные медиаторы, участвующие в окислительном стрессе и антиоксидантной защите клеток рака легких человека. , Редокс Биол. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] М. Чала, Т. Кардон, Б. Легеза, Б. Лизак, Дж. Мандл, Э. Маргиттай, Ф. Пушкаш, П. Сараз, П. Селеньи, Г. Банхедьи, О роли 4-гидроксиноненала в здоровье и болезнях, Biochim. Биофиз. Акта - Мол. Базис Дис. 1852 (2015) 826–838, https://doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] Дж. Баррера, С. Пиццименти, М.Ю. Дианцани, Перекисное окисление липидов: контроль клеточной пролиферации, дифференциации клеток и гибели клеток, Mol. Асп. Мед. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] Х. Бур, К.-М. Хаапасаари, Т. Турпеенниеми-Хуянен, О. Куиттинен, П. Аувинен, К. Марин, П. Койвунен, Р. Сормунен, Ю. Сойни, П. Карихтала, Маркеры окислительного стресса и экспрессия митохондриальных антиоксидантных ферментов повышаются при агрессивном Ходжкине лимфомы, Гистопатология 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] П. Карихтала, С. Кауппила, У. Пуистола, А. Юккола-Вуоринен, Дивергентное поведение маркеров окислительного стресса 8-гидроксидезоксигуанозина (8-OHdG) и 4-гидрокси{{ 5}} номинальный (HNE) в канцерогенезе молочной железы, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] О. Янг, Т. Кротти, Р. О'Коннелл, Дж. О'Салливан, А. Дж. Карран, Уровни окислительного повреждения и перекисного окисления липидов при неоплазии щитовидной железы, Head Neck (2009), https://doi.org /10.1002/изд.21247.

[39] Э. Скшидлевска, А. Станкевич, М. Сулковска, С. Сулковски, И. Касачка, Антиоксидантный статус и перекисное окисление липидов при колоректальном раке, J. Toxicol. Окружающая среда. Лечить. Часть A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] Л. Милкович, А. Ципак Гаспарович, Н. Жаркович, Обзор основного биоактивного фактора перекисного окисления липидов 4-гидроксиноненала как плюрипотентного фактора, регулирующего рост, Свободные радикалы. Рез. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] Р.Б. Тьялкенс, Л.В. Кук, Д.Р. Петерсен, Образование и экспорт глутатионового конъюгата 4-гидрокси-2,3-е-ноненаля (4-HNE) в гепатоме. клетки, арх. Биохим. Биофиз. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] Г. Юрик-Сехар, К. Заркович, Г. Ваег, А. Ципак, Н. Заркович, Распределение конъюгатов 4- гидроксиноненаль-белок как маркер перекисного окисления липидов и показатель злокачественности в астроцитах и ​​эпендимах. опухоли головного мозга, Тумори. 95 (без даты) 762–8.

[43] М.Ю. Дианзани, Перекисное окисление липидов и рак: критический пересмотр, Опухоль. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] Г.М. ДеНикола, Ф.А. Каррет, Т.Дж. Хамптон, А. Гопинатан, К. Вей, К. Фрезе, Д. Мангал, К. Х. Ю, Си Джей Йео, Э. С. Кэлхун, Ф. Скримери, Дж. М. Винтер, Р. Х. Хрубан, К. Якобузио -Донахью, С.Э. Керн, И.А. Блэр, Д.А. Тувесон, Индуцированная онкогеном транскрипция Nrf2 способствует детоксикации АФК и онкогенезу, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] Х.М. Лейнонен, Э. Кансанен, П. Пёлёнен, М. Хейняниеми, А.-Л. Левонен, Роль пути Keap1 – Nrf2 при раке, Adv. Рак Рез. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Ю. Хуан, В. Ли, А.-Н. Конг, Регулятор антиоксидантного стресса, фактор 2, родственный NF-E2-, опосредует адаптивную индукцию антиоксидантных и детоксифицирующих ферментов метаболитом перекисного окисления липидов 4-гидроксиноненалем, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. орг/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] М. Танито, М.-П. Агбага, Р.Э. Андерсон, Повышение регуляции тиоредоксиновой системы посредством пути Nrf2-антиоксидантно-чувствительного элемента в адаптивной нейропротекции сетчатки in vivo и in vitro, Свободные радикалы. Биол. Мед. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Перекисное окисление липидов микросомальной фракции и экстракция микросомальных липидов из DAB-индуцированных гепатом, Br. Дж. Рак 39 (1979) 773–778.

[49] А. Хаммер, М. Ферро, Х. М. Тиллиан, Ф. Тацбер, Х. Зольнер, Э. Шауэнштайн, Р. Дж. Шаур, Влияние окислительного стресса железа на образование 4-гидроксиноненала и пролиферативную активность в гепатомах различных типов. степени дифференциации, свободные радикалы. Биол. Мед. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, активность глутатион-трансферазы, алкогольдегидрогеназы и альдегидредуктазы во время канцерогенеза диэтилнитрозамина в печени крыс, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] Дж. М. Петраш, Все в семье: альдозоредуктаза и близкородственные альдокеторедуктазы, Cell. Мол. Наука о жизни. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/s00018-003-3402-3.

[52] Р. Ян, X. Зу, Дж. Ма, З. Лю, М. Адеянджу, Д. Цао, Замалчивание гена B10 семейства альдо-кеторедуктазы 1 приводит к ингибированию роста клеток колоректального рака: значение для лечения рака, Межд. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https://doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] Х.-Ж. Мартин, У. Брейер-Пфафф, В. Всол, С. Венц, С. Блок, Э. Мазер, Очистка и характеристика AKR1B10 из печени человека: роль в восстановлении карбонила ксенобиотиков, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] Б. Диес-Дакаль, Ж. Гаярре, С. Гарби, Дж. Ф. Тиммс, К. Кодерч, Ф. Гаго, Д. Перес Сала, Идентификация альдокеторедуктазы AKR1B10 как селективной мишени для модификации и ингибирования простагландином А1. : значение противоопухолевой активности, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. МОЖЕТ-10-3816.

[55] Б. Диес-Дакаль, Д. Перес-Сала, Простагландины класса А: ранние результаты и новые перспективы преодоления химиорезистентности опухоли, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] Л. М. Кейген, Дж. Дж. Пизано, Дж. Н. Кетли, В. Х. Хабиг, В. Б. Якоби, Конъюгация простагландина А1 и глутатиона, катализируемая гомогенными глутатионтрансферазами из печени человека и крысы, Biochim. Биофиз. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Взаимодействие простагландина А2 с глутатион-опосредованной системой биотрансформации, Biochem. Фармакол. 57 (1999) 1383–1390.

[58] Р. Султана, Д. А. Баттерфилд, Окислительно модифицированные GST и MRP1 в головном мозге при болезни Альцгеймера: значение для накопления реактивных продуктов перекисного окисления липидов, Neurochem. Рез. 29 (2004) 2215–2220.

[59] Дж. Гаярре, М. Изабель Авельяно, Ф. Дж. Санчес-Гомез, М. Дж. Карраско, Ф. Дж. Канада, Д. Перес-Сала, Модификация белков циклопентеноновыми простагландинами дифференциально модулируется GSH in vitro, Ann. Н-Й Акад. наук. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] Ф. Дж. Санчес-Гомес, Х. Гаярре, М. И. Авеллано, Д. Перес-Сала, Прямые доказательства ковалентной модификации глутатион-S-трансферазы P 1-1 электрофильными простагландинами: значение для инактивации ферментов и выживания клеток. , арх. Биохим. Биофиз. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Глутатион S-трансфераза pi указывает на резистентность к химиотерапии при раке молочной железы, J. Surg. Рез. 113 (2003) 102–108.

[62] Т.Д. Оберли, С. Тойокуни, Л.И. Шведа, Локализация белковых аддуктов гидроксиноненала в нормальных почках человека и некоторых случаях рака почек человека, Свободные радикалы. Биол. Мед. 27 (1999) 695–703.

[63] К.-А. Юнг, М.-К. Квак, Повышенная резистентность к 4-гидроксиноненалю в клетках рака толстой кишки человека, заглушенных KEAP1, Oxid. Мед. Клетка. Лонгев. 2013 (2013) 423965, https://doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] В. Лю, А. А. Акханд, М. Като, И. Ёкояма, Т. Мията, К. Курокава, К. Учида, И. Накашима, 4-гидроксиноненаль запускает сигнальный путь роста, связанный с рецептором эпидермального фактора роста. ингибирование, J. Cell Sci. 112 (Часть 14) (1999) 2409–2417.

[65] Н. М. Андроникос, М. Рэнсон, Дж. Богнаки, М. С. Бейкер. Продукт гена ENO1 человека (рекомбинантная альфа-енолаза человека) демонстрирует характеристики, необходимые для белка, связывающего плазминоген, Biochim. Биофиз. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Пептидил-пролил-цис/транс-изомераза A1 (Pin1) является мишенью для модификации липидными электрофилами. , хим. Рез. Токсикол. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.