Голубое пятно в формировании памяти и болезни Альцгеймера

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Тони Джеймс1 Бартош Кула2 Сеовон Чой2,3 Шахзад С. Хан4 Лейн К. Бекар5 Натан А. Смит1,2

1 Школа медицины и медицинских наук Университета Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, США

2 Центр неврологии, Детский национальный исследовательский институт, Детская национальная больница, Вашингтон, округ Колумбия, США

3 Средняя школа науки и технологий Томаса Джефферсона, Александрия, Вирджиния, США

4 Кафедра биохимии, Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

5 Кафедра анатомии, физиологии и фармакологии, Университет Саскачевана, Саскатун, Канада

Абстрактный

Катехоламиновые нейроны голубого пятна (LC) в покрышке дорсального моста иннервируют всю нервную ось с сигнальными действиями, участвующими в регуляции внимания, возбуждения, цикла сна-бодрствования, обучения,Память, беспокойство, боль, настроение и метаболизм мозга. Совместное высвобождение норадреналина (NE) и дофамина (DA) из окончаний LC в гиппокампе играет роль на всех этапах обработки памяти гиппокампом. Эта катехоламинергическая регуляция модулирует кодирование, консолидацию, поиск и обращение памяти на основе гиппокампа. Нейроны LC у бодрствующих животных имеют два различных режима возбуждения: тоническое возбуждение (исследовательское) и фазовое возбуждение (эксплуататорское). Эти два режима возбуждения оказывают различное модулирующее действие на постсинаптические дендритные шипики. В гиппокампе режимы возбуждения регулируют долговременную потенциацию (LTP) и длительную депрессию, которые по-разному регулируют экспрессию мРНК и транскрипцию белков, связанных с пластичностью (PRP). Эти белки способствуют структурным изменениям дендритных шипиков, то есть структурной долговременной потенциации (sLTP) посредством экспансии и структурной долговременной депрессии (sLTD) посредством сокращения постсинаптических дендритных шипиков. Учитывая роль LC на всех этапах обработки памяти, дегенерация 50 процентов популяции нейронов LC, происходящая вБолезнь Альцгеймера(AD) является клинически значимым аспектом патологии болезни. Потеря катехоламинергической регуляции способствует дисфункции вПамятьпроцессы наряду с нарушением функций, связанных с вниманием и выполнением задач. Многогранная роль ЛК вПамятьи общее выполнение задачи, и тесная корреляция дегенерации LC с прогрессированием нейродегенеративного заболевания вместе делают его целью для новых инструментов клинической оценки.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:Болезнь Альцгеймера, дофамин, голубое пятно,Память, норадреналин

1. ВВЕДЕНИЕ

Голубое пятно (LC) было описано в 18 веке Феликсом Виком д'Азиром как синее пятно, расположенное в дорсально-ростральном мосту свежерассеченного мозга. Он содержит плотно упакованные нейроны среднего размера, иннервирующие весь мозг немиелинизированными отростками. LC обеспечивает относительно плотную иннервацию таламуса и миндалевидного тела и относительно редкую иннервацию неокортекса, гиппокампа, мозжечка и спинного мозга (Levitt & Moore, 1978). Тем не менее, LC является основным источником норадреналиновой (NE) иннервации в головном мозге (Aston-Jones & Cohen, 2005), и в настоящее время считается, что она обеспечивает смешанную NE и дофаминергическую (DA) иннервацию в гиппокампе (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). LC имеет разнообразные функции, определяемые широким спектром нейроанатомических мишеней, вовлеченных в аспекты внимания, возбуждения, цикла сна-бодрствования, обучения,Памятьтревожность, боль, настроение и энергетический метаболизм мозга (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). В этом обзоре мы сосредоточимся на модуляции памяти LC-NE/DA, влекущей за собой кодирование, консолидацию, извлечение и обращение памяти, основанной на кампусе гиппопотама. Эта модуляция достигается совместным высвобождением NE и DA из LC наряду с классической мезэнцефальной дофаминергической иннервацией из вентральной области покрышки (VTA).

Высвобождение НЭ в головном мозге активирует передачу сигналов на 1-, 2-, 1 и 2-адренорецепторы. Эти рецепторы гетерогенно экспрессируются в головном мозге и связаны с несколькими клеточными популяциями. В то время как корковые астроциты экспрессируют все четыре типа адренорецепторов, корковая микроглия экспрессирует только 2- и 2-адренорецепторы, а нейроны коры экспрессируют 1, 2 и 1- адренорецепторы (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Считается, что эти подтипы рецепторов по-разному активируются различными паттернами возбуждения нейронов LC, например, β-адренорецепторы реагируют на взаимодействие между тоническим и фазовым возбуждением, таким образом добавляя измерение сложности постсинаптическим реакциям (Aston-Jones & Cohen). , 2005). Тонические и фазовые паттерны возбуждения нейронов LC способствуютПамятьформирование путем индукции долговременной потенциации (ДП) и длительной депрессии, что является фундаментальной дихотомической ролью LC в регуляции обучения и формирования памяти (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata и Ясуда, 2018). Эта норадренергическая модуляция в специфических формах обработки памяти гиппокампа дополняется передачей сигналов DA на дофаминовых рецепторах D1/5 (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Из-за важной роли LC во всех фазах формирования и извлечения памяти прогрессирующая дегенерация нейронов LC и иннервации вБолезнь Альцгеймера(AD) может иметь клиническое значение. Взаимосвязь числа клеток LC с прогрессированием MCI и AD была первоначально отмечена Wilson et al. в 2013 году. Они показали, что снижение плотности нейронов LC имеет независимую связь с прогрессированием темпов снижения когнитивных функций (Wilson et al., 2013). Недавние патологоанатомические анализы показывают примерно 30-процентную потерю LC-нейронов у пациентов с легкой/тяжелой амнестической когнитивной недостаточностью (aMCI) по сравнению с когнитивно-неповрежденными людьми, за которой следует дополнительная примерно 25-процентная потеря нейронов при конверсии в AD (Kelly et al. др., 2017). Таким образом, при БА наблюдается значительная и прогрессирующая дегенерация LC-нейронов, которая, вероятно, нарушает передачу сигналов катехоламинов в гиппокампе и, возможно, изменяет тонические/фазовые паттерны выживших LC-нейронов. Лучшее понимание последствий снижения поступления LC-NE/DA в гиппокамп может дать информацию о новых терапевтических стратегиях при БА (Kelly et al., 2017).

2. ВЫБРОС НОРЕПИНЕФРИНА/ДОФАМИНА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ПАМЯТИ.

Для выполнения своих функций по формированию и воспроизведению памяти LC иннервирует три основных участка мозга, все из которых находятся в функциональной связи с гиппокампом: базолатеральную миндалину (BLA), вентральную область покрышки (VTA) и префронтальную кору. ПФК) (рис. 1). Гиппокамп представляет собой сложную структуру, состоящую из трех основных подполей СА1, СА2 и СА3, а также зубчатой ​​извилины, субикулярного комплекса и иннервации перфорантного пути из энторинальной коры (Schultz & Engelhardt, 2014). Для настоящих целей мы рассматриваем СА1, СА3, зубчатую извилину и энторинальную кору как основные элементы гиппокампа, участвующие в формировании памяти. Гиппокамп крыс также функционально разделен на дорсальный гиппокамп, связанный с извлечением памяти, и вентральный гиппокамп, связанный с контекстным обучением (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Участие BLA и гиппокампа в тревоге и страхе широко изучалось в течение последних 30 лет (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Поражения либо в BLA, либо в гиппокампе подавляют формирование воспоминаний о страхе во время кондиционирования, что можно имитировать путем введения антагонистов глутамата в гиппокамп (McHugh et al., 2004). Противоположный эффект, усиление реакции страха, наблюдается при введении агонистов глутаматных рецепторов в гиппокамп или электрической стимуляции БЛА. Использование моносинаптических ретроградных трассеров доказало, что вход BLA в гиппокамп является прямым и специфически нацелен на вентральную СА1 (vCA1) (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017) с преобладанием входов, исходящих от задней, а не передний BLA (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Значительный объем данных свидетельствует о том, что норадренергическая, дофаминергическая и холинергическая системы в BLA являются важными модуляторами консолидации памяти. Инфузии норадренергических, дофаминергических или холинергических агонистов внутри BLA улучшают сохранение памяти при применении после тренировки и имеют решающее значение для модуляции удержания памяти, вызванного другими нейротрансмиттерами (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison). et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). В свою очередь, инфузия норадренергических или холинергических антагонистов устраняет усиление памяти, вызванное DA, глюкокортикоидами или опиоидами (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; Mello-Carpes & Izquierdo). , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). Примечательно, что взаимодействие между BLA и гиппокампом также связано с памятью социального распознавания, которая значительно нарушена при БА (рис. 1). Недавние исследования показывают, что нарушение сети BLA-гиппокамп в любом направлении приводит к нарушению социального распознавания за счет нарушения дофаминовых D1/5-рецепторов и/или -адренорецепторов в области CA1 гиппокампа и BLA (Garrido Zinn et al., 2016). ). BLA способствует модулированию связи между гиппокампом и префронтальной корой, таким образом, возможно, способствуя механизмам хранения памяти. В контексте кондиционирования страха передача сигналов от BLA к близлежащему центральному ядру миндалевидного тела в конечном итоге связывается с прилежащим ядром, поддерживая консолидацию и извлечение памяти (Lim et al., 2017).

Прямой ввод от LC является одним из основных источников NE в BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Кондиционирующие стимулы и прямая стимуляция LC или стимуляция окончаний волокон LC, иннервирующих BLA, вызывают аналогичные реакции страха у грызунов и приводят к усилению возбуждения нейронов BLA (McCall et al., 2015, 2017). Более того, увеличение тревожности и избегания также очевидно, когда химеры β-адренорецепторов/родопсина используются для усиления возбуждения нейронов BLA путем имитации активации β-адренорецепторов (Siuda et al., 2015). Кроме того, введение антагонистов -адренорецепторов в BLA во время или вскоре после кондиционирования или стимуляции подавляет реакцию страха, тогда как введение антагонистов -адренорецепторов, по-видимому, оказывает противоположный эффект (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

Интересно, что нейроны LC не только модулируют активность BLA, но также получают взаимный вход от центральной миндалины (CeA), которая, в свою очередь, получает вход от BLA, что указывает на путь обратной связи между BLA и LC (McCall et al., 2017). Во время стрессовых реакций СеА модулирует тоническую активность нейронов LC-NE. Фотостимуляция CeA увеличивает тоническую активность в LC, что приводит к усилению поведенческого избегания у грызунов, в степени, соответствующей тонической активности в LC. С другой стороны, ингибирование тонической активности нейронов LC-NE снижает тревожность. Интересно, что нисходящая иннервация CeA к LC, по-видимому, происходит специфически от нейронов, высвобождающих кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH plus ) (McCall et al., 2017).

Предыдущие исследования показали, что DA участвует в консолидации эпизодических воспоминаний, синаптической пластичности и пространственном обучении (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing). и др., 2010). В течение многих лет считалось, что VTA является основным источником поступления дофамина в гиппокамп (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Однако за последнее десятилетие эта точка зрения была поставлена ​​под сомнение открытием того, что вклады VTA DA сильно различаются между областями гиппокампа. В то время как вентральный гиппокамп получает множество проекций ВТА, дорсальный гиппокамп иннервируется скудно, и только около 10% проекций являются дофаминергическими (Gasbarri et al., 1994, 1997). Этот низкий вход DA VTA не может быть единственной причиной сильного эффекта DA в дорсальном гиппокампе, предполагая участие входов DA, ​​происходящих из разных источников. Учитывая, что DA является непосредственным предшественником синтеза NE и что DA в синапсах гиппокампа удаляется через переносчик NE плазматической мембраны (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), есть причина предположить, что существует совместный выпуск NE/DA с терминалов LC. Действительно, электрическая и/или фармакологическая активация LC увеличивает уровни DA в гиппокампе и усиливает синаптическую передачу (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Кроме того, селективный нокаут тирозингидроксилазы (фермент, ограничивающий скорость в пути синтеза DA/NE) в LC, но не в нейронах VTA, ингибирует усиление синаптической передачи (Smith & Greene, 2012). Однако эти данные не опровергают участие VTA в формировании памяти гиппокампа. Хотя VTA действительно проецирует дофаминергический вход в область CA2 гиппокампа, сам VTA не является основным источником входа DA для областей гиппокампа, участвующих в формировании памяти, таких как зубчатая извилина (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016). ).

Недавние исследования показывают, что совместно высвобождаемый NE/DA участвует в формировании памяти, контролируя транскрипцию и трансляцию белков, связанных с пластичностью (PRP), которые являются ключевыми факторами в формировании позвоночника. Устойчивая LTP/LTD в постсинаптических шипиках способствует формированию памяти посредством развития синаптических меток, которые являются гипотетическими маркерами структурных изменений, лежащих в основе обучения (Frey & Morris, 1997, 1998). Считается, что формирование синаптической метки инициируется кратковременной потенциацией постсинаптического шипа, которая генерирует молекулярный маркер, действующий как якорь на шипе для привлечения продуктов соматических генов, обеспечивающих хранение и консолидацию воспоминаний (Rogerson et al., 2014). ). В то время как DA-иннервация среднего мозга от VTA может вносить вклад в формирование меток, исследования ретроградного отслеживания указывают на то, что катехоламинергические входы от LC более отчетливо ответственны (Takeuchi et al., 2016). Авторы этого исследования пришли к выводу, что передача сигналов LC усиливает LTP за счет совместного высвобождения DA, действующего на рецепторы D1/5 для усиления формирования памяти гиппокампа и пространственного обучения (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Эта модель предполагает, что совместное высвобождение NE и DA из окончаний LC в дорсальном гиппокампе усиливает консолидацию памяти за счет усиления LTP, что способствует формированию пространственной памяти. Затем конвергентная передача сигналов DA, ​​происходящая из VTA, будет играть вспомогательную роль в этом механизме. Напротив, передача сигналов катехоламинов, происходящая из LC, регулирует взаимодействие LTP/LTD, что приводит к синтезу PRP и образованию шипов для консолидации гиппокампально-эпизодической памяти и пространственной памяти (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi). и др., 2016).

Префронтальная кора — еще один важный элемент в сети гиппокампа, который кодирует и извлекает память. Проекции префронтальной коры модулируют активность гиппокампа через энторинальную кору медиальной височной доли. Текущая теория утверждает, что префронтальная кора грызунов получает контекстуальную информацию, относящуюся к обучению, от вентрального гиппокампа и контролирует извлечение памяти посредством проекций обратно в дорсальный гиппокамп (Eichenbaum, 2017). В этой модели комбинированные проекции катехоламинов LC и VTA на префронтальную кору помогают модулировать формирование памяти путем консолидации реципрокной связи между префронтальной корой и гиппокампом. Применение антагониста D1/5-рецепторов в дорсальном гиппокампе или медиальной префронтальной коре приводило к нарушению памяти распознавания объектов (De Bundel et al., 2013). Согласно сценарию, обе области мозга должны участвовать в успешном извлечении памяти, чему способствует теоретическое совместное высвобождение NE и DA и их согласованное нацеливание на D1/5-рецепторы в префронтальной коре и гиппокампе (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Из этих результатов становится очевидным, что BLA, VTA и PFC вместе играют решающую роль в поддержке LC-NE/DA-опосредованной обработки и извлечения памяти в гиппокампе (рис. 1). Совместное высвобождение катехоламинов в CA1 и DG помогает регулировать заданную модуляцию баланса LTP/LTD, явление, известное как метапластичность. В этом процессе совместное высвобождение NE и DA регулирует порог активации для индукции LTP или LTD, тем самым способствуя тому или иному пластическому изменению постсинаптической мишени (Hansen, 2017; Maity et al., 2016; Nakahata). и Ясуда, 2018). Этот начальный прайминг обеспечивает устойчивую или подавленную LTP или LTD в постсинаптической мишени за счет увеличения трафика экспрессии PRP и инициации, консолидации и извлечения различных форм памяти гиппокампа. Это совместное высвобождение катехоламинов также способствует установлению баланса между LTP/LTD во всех трех областях гиппокампа, упомянутых выше: CA1, CA3 и DG. Помимо воздействия на баланс LTP/LTD, высвобождение норадреналина в гиппокампе способствует появлению острых волн и пульсаций (КСВ) в СА1 и СА3, которые представляют собой колебательные паттерны, впервые описанные в записях ЭЭГ, сделанных во время неподвижности и сна. Считается, что эти КСВ помогают в консолидации памяти гиппокампа (Ul Haq et al., 2016). Снижение КСВ в области СА3 связано со сном или неподвижностью, тогда как увеличение в областях СА1 и СА3 связано с улучшением консолидации памяти (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Кроме того, недавние исследования выявили роль КСВ в цепи CA3-DG. В этой модели КСВ в CA3 отвечает за кодирование, хранение и поиск памяти, тогда как DG помогает в разделении входных данных от энторинальной коры (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3. ФАЗИОТОНИЧНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕЙРОНОВ ДЦ В ФОРМИРОВАНИИ ПАМЯТИ

Электрофизиологические исследования паттернов возбуждения нейронов LC выявили два различных режима активности, которые обозначаются как тоническое и фазовое возбуждение. Физиологическое значение этих двух режимов срабатывания было описано прежде всего в поведенческом контексте оптимизации производительности, внимания и возбуждения при принятии решений (Aston-Jones & Cohen, 2005). Очень важно понять, как эти аспекты поведения модулируются в зависимости от паттернов возбуждения LC-нейронов. Примечательно, что эти два состояния активности ЖК не исключают друг друга в решении данной задачи. Скорее, функциональный баланс между состояниями лучше всего описывается моделью отношений Йеркса-Додсона (рис. 2), в которой тоническая активность имеет два основных результата: высокая тоническая активация, приводящая к отвлекаемости (исследовательскому) поведению у крыс, или низкая или отсутствующая тоническая активация у крыс. связь с невнимательными действиями, не требующими бдительности, такими как сон (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). В этой модели фазовое срабатывание нейронов LC-NE связано с бдительностью и поведенческим возбуждением, ведущим к выполнению задачи. Тем не менее, фазовый паттерн возбуждения не преобладает при успешном выполнении задачи (рис. 2). Это говорит о том, что существует баланс между средней частотой тонических импульсов и частотой спайков при фазовых импульсах, что способствует успешному выполнению текущей поведенческой задачи. Такую задачу можно назвать исследовательским поведением, когда субъект использует состояние повышенного внимания наряду с активированным обучением и памятью для успешного выполнения задачи. В этой модели интервалы более высокой фазовой активности помогают отфильтровывать отвлекающие стимулы и, таким образом, поддерживать повышенную производительность задачи, тогда как интервалы более низкой тонической активности поддерживают альтернативные поведенческие подходы к достижению цели (Rajkowski et al., 2004). Чередование этих двух состояний активности нейронов LC облегчает отключение от процессов, специфичных для задачи. Это означает, что поведение, связанное с взаимодействием тонических и фазовых возбуждений, способствует процессам принятия решений и отвечает за сопоставление соответствующих задаче стимулов с соответствующей реакцией, которая в первую очередь включает целенаправленную двигательную активность (Aston-Jones & Cohen, 2005). ). Выбор и выполнение двигательной активности также служат для получения информации о соответствующем внутреннем процессе, поскольку выбор соответствующей реакции в значительной степени определяется поиском в памяти. Эта модель функции LC получила дальнейшее развитие путем уточнения определения оптимизации выполнения задачи, в котором описывается набор процессов принятия решений, включающих восприятие, память, оценку и, наконец, действие (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall). , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Хотя память является многофакторным процессом, модель Йеркса-Додсона обеспечивает основу для вывода о потенциальных недостатках памяти, отмечая неожиданные результаты двигательной активности (рис. 2).

Эта концептуальная модель воплощена в теории адаптивного усиления, которая неразрывно связывает вместе две формы памяти, поскольку теория основана на хранении информации в долговременной памяти и ее последующем извлечении. В исследованиях, направленных на понимание этого аспекта активности LC, крыс обучали в течение нескольких недель набору связанных задач. После достижения критерия крысам непосредственно перед тестом на сохранение памяти вводили 2-антагонист адренорецепторов идазоксан, который усиливал возбуждение и усиливал передачу сигналов на постсинаптических рецепторах LC-нейронов из-за блокады ауторецепторов (Sara & Devauges, 1989). ). Лечение идазоксаном приводило к меньшему количеству ошибок при выполнении задания по сравнению с необработанными мышами. Авторы пришли к выводу, что усиленная фазовая активность LC облегчала результат обработки решений, управляемой памятью. Этот вывод подтверждается другими исследованиями, показывающими, что манипулирование функцией LC-NE влияет на рабочую память, например, лечение агонистами 2-адренорецепторов, такими как клонидин или гуанфацин, улучшало работу рабочей памяти у пожилых обезьян (Avery et al., 2000; Mao и др., 1999; Рама и др., 1996; Рамос и др., 2006). Однако, поскольку эти молекулярные взаимодействия труднее поддаются количественной оценке, остается потребность в распутывании взаимодействий между фазовой и тонической передачей LC-сигналов при формировании и извлечении памяти. В исследованиях, упомянутых выше, 2-адренорецептор был единственной фармакологической мишенью, но другие классы адренорецепторов в гиппокампе также могут опосредовать эффекты активности LC на формирование, консолидацию и извлечение воспоминаний (Gao et al., 2016). ; О'Делл и др., 2015). Дальнейшие исследования, нацеленные на возбуждающие 1- или -адренорецепторы, могут пролить свет на роль норадреналина в формировании памяти, а также исследования взаимодействия с дофаминовыми рецепторами D1/5 в формировании и воспроизведении памяти (Hansen, 2017).

4. РЕГУЛЯЦИЯ LTD И LTP В СИНАПТИЧЕСКИХ ОТПОЛИЦАХ НЕЙРОНА

Возбуждение LC-нейронов играет ключевую роль в долговременной синаптической пластичности, не только усиливая LTP у грызунов, но и облегчая LTD как клеточный механизм хранения памяти (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). В неизбежно упрощенной модели LTP опосредует усиленное формирование и консолидацию памяти, провоцируя начальную структурную LTP (sLTP) для инициации образования PRP (рис. 3). Тем не менее, устойчивый LTP активирует формирование шипа за счет высвобождения глутамата, что приводит к изменениям в транскрипции мРНК и трансляции белка в постсинаптическом шипе и, в конечном счете, регулирует фазу расширения и стабилизации развития шипа (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Клеточные и молекулярные исследования показывают, что устойчивый LTP увеличивает высвобождение межклеточного кальция, что приводит к активации нижестоящих элементов ответа на кальций (рис. 3). Главным среди них является Са2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII), которая представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу, ответственную за активацию нескольких критических факторов увеличения позвоночника, которые приводят к сокращению размера позвоночника, известному как стабилизация. (Чанг и др., 2017; Ли и др., 2009; Накахата и Ясуда, 2018). В этом Ca2 plus-сигнальном каскаде Rac1, Cdc42, RhoA и Ras являются ключевыми регуляторами между двумя фазами увеличения и стабилизации позвоночника, которые следуют за начальным LTP (Рис. 3). В то время как Rac1 и RhoA имеют решающее значение во время начальной фазы экспансии, Rac1, Cdc42 и Ras играют главные роли в стабилизации мРНК и белков, связанных с фазой стабилизации (рис. 3). Дальнейшие исследования показывают, что клеточная локализация CaMKII во время начального транзиторного sLTP влияет на исход последующего периода устойчивого sLTP (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 ПОТЕРЯ АКТИВНОСТИ LC ПРИ РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Одной из основных особенностей патологии AD является прогрессирующая дегенерация нейронов LC (рис. 4). Преобладание нейрофибриллярных клубков, состоящих из тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, является лучшим патологическим маркером прогрессирования болезни Альцгеймера в головном мозге. В то время как эндогенные тау-белки обычно локализуются в аксонах нейронов, на самых ранних стадиях БА гиперфосфорилированный тау обнаруживается в соматах и ​​дендритах до образования нейрофибриллярных клубков и гибели нейронов. Действительно, комплексное гистологическое исследование более 2300 мозгов в возрасте от 1 до 100 лет выявило временную динамику патологических изменений тау-белков при БА (Braak et al., 2011). Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы идентифицировать самые ранние изменения в аберрантном фосфорилировании тау по серинам 202 и 205 с использованием антитела АТ8. Полученные данные идентифицировали нейроны LC как клеточную популяцию, демонстрирующую самое раннее проявление иммунореактивности к AT8, предшествующее началу в классически тау-позитивных областях, таких как энторинальная кора (Braak et al., 2011). Важно отметить, что это исследование и подавляющее большинство экспериментальных данных из других источников показали, что тау-патология распространяется по всему мозгу посредством «прионоподобного» механизма. Данные поперечных срезов предполагают, что локальный посев агрегатов тау приводит к переносу в соседние области мозга, где патологические виды тау функционируют как шаблон для агрегации тау в ранее здоровых нейронах.

Чтобы определить взаимосвязь фосфорилирования тау с прионной гипотезой, было проведено последующее исследование для изучения способности засеивания тау в LC (Kaufman et al., 2018). В этом исследовании за обсеменением тау следовала таупатия в трансэнторинальной и энторинальной коре, тогда как способность обсеменения не обнаруживалась в LC до более поздних стадий AD. Следовательно, дополнительная работа, включающая использование более широкого спектра фосфо-тау-антител, а также фосфо-нулевых и фосфомиметических молекул тау, может помочь отделить фосфорилирование тау в LC от способности засеивания тау. В одном патологоанатомическом исследовании у группы (n=10) пациентов с амнестически легкими когнитивными нарушениями (aMCI) наблюдалась 30-процентная потеря нейронов LC-NE по сравнению с контрольной группой того же возраста (NCIS), а также 25-процентное снижение наблюдалось в группе, умершей от болезни Альцгеймера (Kelly et al., 2017). Таким образом, конечная стадия болезни Альцгеймера включала около 55-процентную потерю LC-нейронов по сравнению с контрольной группой того же возраста (рис. 4). Дальнейший анализ показал, что результаты когнитивных тестов в подгруппах без когнитивных нарушений (NCI) и с aMCI показали значительную корреляцию (r ~ 0,5) с количеством нейронов LC посмертно. Среди различных клинических показателей глобальный когнитивный показатель (GCS), эпизодическая память, рабочая память и зрительно-пространственные способности имели значительную корреляцию с количеством LC (p < 0,05).="" примечательно,="" что="" в="" других="" клинических="" исследованиях="" не="" было="" выявлено="" значимых="" корреляций="" с="" оценкой="" мини-психического="" состояния,="" семантической="" памятью="" и="" скоростью="" восприятия.="" анализ="" транскриптов="" мрнк="" в="" трех="" наборах="" посмертных="" образцов="" показал="" снижение="" экспрессии="" генов,="" участвующих="" в="" митохондриальном="" дыхании="" и="" окислительно-восстановительном="" гомеостазе.="" авторы="" также="" наблюдали="" увеличение="" плотности="" нейритных="" бляшек="" и="" нарушение="" регуляции="" структурной="" пластичности="" по="" мере="" прогрессирования="" заболевания="" в="" lc="" посмертных="" образцов="" тканей="" ad="" с="" усилением="" прогрессирования="" заболевания="" (kelly="" et="" al.,="">

Исследования на грызунах подтверждают функциональное значение LC в развитии тау-патологии, и в моделях грызунов, включающих LC, недавно были обнаружены поведенческие дефициты, подобные AD. В одном исследовании крысы TgF344 (содержащие шведские мутации в белке-предшественнике амилоида и мутации Δ экзона 9 в пресенилине 1) демонстрировали патологию тау в LC до развития гиперфосфорилированного тау в энторинальной коре или гиппокампе (Rorabaugh et al. ., 2017). В том же исследовании пространственное обучение было нарушено у крыс TgF344, а активации LC с помощью DREADD было достаточно для восстановления обратного обучения. В другом исследовании роль тау в когнитивных изменениях изучалась путем трансдукции в LC крыс TH-Cre псевдофосфорилированной формы человеческого гена тау (Ghosh et al., 2019). Эти генетически модифицированные крысы были проверены на способность различать запахи. Как и ожидалось, инъекция тау специально крысам в возрасте 14–16- месяцев привела к дефициту распознавания запахов примерно через 5–6 месяцев, что имитировало аносмию при БА. В целом, эти недавние исследования на грызунах подтверждают ранние наблюдения, сделанные Брааком и его коллегами, и подчеркивают важность ранней патологии в прогрессировании заболевания от LC до AD.

В дополнение к потере нормальной неврологической сигнализации и функции накапливаются данные о иммунологическом влиянии потери НЭ на ЦНС. Таким образом, недавние данные показали, что дегенерация NE вызывает ретракцию микроглиальных процессов в их состоянии покоя и активации за счет нарушения передачи сигналов в 2- и 2-адренорецепторах (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019). ). Дегенеративная потеря этого нейротрансмиттера в ЦНС приводит к дисфункции микроглии и усилению нейровоспаления. На мышиных моделях было продемонстрировано, что NE отвечает за подавление провоспалительной транскрипции, продукции цитокинов и хемокинов в микроглии (Heneka et al., 2010). Это исследование также показало, что снижение концентрации норадреналина в головном мозге приводит к снижению подвижности микроглии к участкам амилоидных бляшек и нарушению начала активного фагоцитоза, даже распространяясь на воздействие на синаптическую обрезку. Кроме того, одно исследование активации микроглии липополисахаридом показало индуцируемую NOS2 гибель нейронов коры головного мозга крыс в культуре (Madrigal et al., 2005). Этот апоптоз был вызван сверхпродукцией IL-1 и IL-1b, которые являются ключевыми провоспалительными цитокинами. В том же исследовании применение НЭ снижало выработку цитокинов, инициируя восстановление корковых нейронов (Madrigal et al., 2005). Интересно, что сопутствующие изменения в GFAP plus и Iba1 plus глиальных клетках наблюдались в LC 16- месячных крыс с моделью AD TgF344, а введение псевдо-фосфо-тау человека в LC приводило к накоплению человеческого tau. в корковые нейроны и микроглию (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). Совпадая с этими экспериментальными результатами, посмертные образцы человека предполагают, что во время болезни Альцгеймера происходит продолжающееся и прогрессирующее нейровоспаление, и степень этого нейровоспаления является решающим фактором в повышении смертности (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 ОБСУЖДЕНИЕ

Иннервация LC-NE/DA участвует во всех стадиях формирования, консолидации и восстановления памяти на основе гиппокампа, а дегенерация LC при БА является ранним маркером и ключевым фактором прогрессирования заболевания и когнитивных симптомов. Вовлечение дегенерации LC может иметь значение для новых терапевтических вмешательств. Патология LC является важной находкой при патологоанатомическом анализе пациентов с БА (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). Действительно, на ранних стадиях заболевания присутствует некоторая дегенерация LC, что может быть фактором, способствующим когнитивным нарушениям (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Выявлены четкие связи между потерей нейронов LC-NE и прижизненными клиническими проявлениями неврологических нарушений у пациентов с БА, что позволяет предположить дегенерацию LC как биомаркер прогрессирования заболевания. Действительно, ПЭТ-исследования с лигандом переносчика норадреналина (S, S)-[18F] FMeNER-D2 показывают отчетливое снижение плотности связывания в LC и в таламусе, который является наиболее плотной терминальной областью (Gulyas et al., 2010).

Поскольку БА проявляется множественными симптомами, которые не всегда легко отличить от симптомов других форм деменции, повышение точности ранней диагностики позволит обеспечить надлежащее лечение пациентов. Нейропсихиатрическое или когнитивное тестирование, основанное на понимании вклада NE/DA LC в процессы памяти гиппокампа, может помочь выявить дефекты в LC. В настоящее время клинические тесты для подозрения на AD оценивают множество аспектов памяти, удержания, настроения, двигательной функции и когнитивной дисфункции. Тем не менее, мы отмечаем кажущуюся связь между нарушением передачи сигналов NE и поведенческими аспектами синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), которые могут частично совпадать с когнитивными изменениями при БА. Это означает, что когнитивное тестирование, взятое из литературы по СДВГ, может облегчить раннюю диагностику БА. В других областях индивидуальная степень утраты NE может вносить вклад в специфические поведенческие аспекты AD (Herrmann et al., 2004). Рассмотрение норадренергического компонента аспектов клинической и патофизиологической картины БА может оказаться решающим при разработке будущих вмешательств, которые с большей вероятностью окажутся эффективными и эффективными при их применении на ранних стадиях прогрессирования заболевания.