Длительное истощение В-клеток связано с восстановлением функции почек
Mar 17, 2022
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Сюзанна В. Флейг и др.
Абстрактный
Фон:Хроническийпочкаболезнь(ХБП) является распространенным заболеванием, которое увеличивает смертность и риск сердечно-сосудистых и других заболеваний независимо от основного заболевания почек. Хроническое воспаление способствует почечному фиброзу. Недавно почечные В-клеточные инфильтраты были описаны при хроническом заболевании почек. различной этиологии, кроме аутоиммунной.
Методы:Здесь мы исследовали В-клетки и индикаторы образования третичной лимфоидной структуры в биоптатах почек человека. Функция почек изучалась при длительном истощении В-клеток у пациентов с мембранозной нефропатией и с ХБП неизвестного происхождения.
Полученные результаты:Цитокиновые профили формирования третичной лимфоидной структуры обнаружены в интерстиции почек человека в диапазонепочкаболезни. Сложные структуры В-клеток, соответствующие образованию третичных лимфоидных органов, были обнаружены при мембранозной нефропатии человека. Здесь плотность В-клеток значимо не ассоциировалась с тяжестью протеинурии, но с ухудшением экскреторной функции почек. Реакция протеинурии в основном происходила в течение первых 6 месяцев истощения В-клеток. Напротив, восстановление экскреторнойпочкафункциянаблюдалась только через 18 мес непрерывной терапии, что соответствовало структурному процессу. Третичные лимфатические структуры почек выявлялись также при отсутствии аутоиммунныхпочкаболезнь. Чтобы начать изучение того, может ли истощение В-клеток влиять на ХБП в более широкой популяции, мы оценилипочкавеселоcу неврологических пациентов с ХБП (Хроническийпочкаболезнь)неизвестного происхождения. В этой когорте рСКФ значительно увеличилась в течение 24 месяцев после истощения В-клеток.
Вывод:Длительное истощение В-клеток, связанное со значительным улучшением выделительной функции.почкафункцияпри ХБП человека (Хроническийпочкаболезнь). Кинетика и механизмы агрегации почечных В-клеток должны быть дополнительно исследованы, чтобы стратифицировать влияние В-клеток и их агрегатов в качестве терапевтических мишеней.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:рак, миграция клеток, печень/гепатоциты
Цистанхе может улучшитьфункция почек
1 | ВВЕДЕНИЕ
В-клетки могут напрямую проникать в нелимфоидные органы, включая почки. Персистирующее воспаление может индуцировать образование организованных структур, которые содержат Т-клетки и лимфатические сосуды и соответствуют определению третичных лимфоидных структур (TLS).1,2 TLS напоминают лимфатические узлы по клеточному составу и архитектуре, но ограничены органом-хозяином и замещают паренхиму органа. В-клетки рекрутируются локальным экспрессируемым стромой хемокином CXCL13 (альтернативное название: аттрактант В-клеток 1).1–3 Они, в свою очередь, секретируют лимфотоксины, включая лимфотоксин B(LTB),4, которые способствуют дифференцировке периваскулярной стромы в направлении лимфоидной ткани, фибробластных ретикулярных клеток и фолликулярных дендритных клеток. клетки,5,6 тем самым консолидируя новую лимфоидную структуру.7
В почках TLS был зарегистрирован при ряде аутоиммунных заболеваний, включая ANCA-ассоциированный гломерулонефрит, почечную системную красную волчанку, мембранозную гломерулопатию и Ig-Анефрит. 8-12 Сложные В-клеточные инфильтраты также встречались при аллоиммунитете, а именно отторжении трансплантата почки, как у людей, так и у мышей. .13–16 Совсем недавно почечный TLS был описан при отсутствии аллоиммунного стимула, например, при длительном наблюдении за ишемически-реперфузионным повреждением у мышей1,16 и при тяжелом пиелонефрите человека17.
Терапевтическое истощение В-клеток клинически успешно при ряде опосредованных антителамипочкаболезнивключая отторжение почечного аллотрансплантата и гломерулярный фритит. Например, при мембранозной нефропатии, частой причине нефротического синдрома, истощение В-клеток с помощью ритуксимаба позволяет добиться таких же показателей ремиссии, как и при применении предыдущих протоколов, таких как режим Понтичелли и ингибиторы кальциневрина. серия кейсов. В настоящее время основным механизмом действия считается истощение запасов аутооральных антител и, таким образом, прекращение активации внутреннего иммунитета и разрушение тканей. Истощение В-клеток ритуксимабом также растворяло диффузные инфильтраты В-клеток в аллотрансплантатах почек человека,14 в то время как кратковременное истощение В-клеток, по-видимому, было неэффективным для растворения TLS, хотя и у очень ограниченного числа пациентов.23 Напротив, TLS исчезал в мышиной модели СКВ после длительного введения B терапия истощения клеток.24
Возможно, что диффузные В-клеточные инфильтраты и TLS могут нарушать функцию органов даже при отсутствии опосредованного антителами иммунитета. Если почечный TLS формируется хроническипочкаболезнь(ХБП) различной этиологии, долгосрочное истощение В-лимфоцитов также должно быть полезным для пациентов без диагноза антитело-опосредованной почечной недостаточности. Мы изучили инфильтрацию В-клеток и маркеры образования TLS при гломерулонефрите человека и оценили развитиепочкафункцияпри длительном истощении В-клеток при мембранозном гломерулонефрите и ХБП неизвестного происхождения.
2|МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1|Исследуемые популяции
Анализ данных был проведен после утверждения советом по этике (MHH 2018-8172 и 2019-8275) в соответствии с Хельсинкской декларацией. В отделении нефрологии пациенты с гистологическим диагнозом мембранозная гломерулопатия были выявлены по электронным картам стационарного учета с использованием кодов стационарного учета «мембранозный гломерулонефрит» и «нефротический синдром вследствие мембранозной нефропатии» 2015–2019 гг. и по картам специализированных нефрологических амбулаторий. Отсутствие более длительного наблюдения среди ответивших было связано с недавним началом терапии (n=6), отсутствием последующего наблюдения (n=3), отсутствием данных последующего наблюдения за 18-й месяц (с хорошим ответ через 24 месяца, n=1) и начало гемодиализа (n=1). По крайней мере одно измерение В-клеток было выполнено у каждого пациента после истощения В-клеток, и они были отрицательными. Записи отделения неврологии Ганноверской медицинской школы были проверены на пациентов, получавших лечение истощения В-клеток ритуксимабом с 2012 года в течение 24 месяцев или дольше. Пациенты с результатами биопсии почки, указывающими на васкулит, были исключены (n=2). Из 65 идентифицированных пациентов у 13 расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в начале терапии составляла 70 мл/мин/1,73 м2 или меньше, и они были включены в этот анализ.
Лабораторные показатели, полученные в Ганноверской медицинской школе, регистрировались до начала приема ритуксимаба и через указанные промежутки времени после этого. рСКФ рассчитывали с использованием ХроническогоПочкаБолезньФормула Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)25, протеинурия измерялась с помощью полосочного анализа в когорте неврологов и по соотношению белок/креатинин в разовых образцах мочи у нефрологических пациентов.
Цистанхе может улучшитьфункция почек
2.2|Анализ данных массива генов
Тубулоинтерстициальный LTB и экспрессия CXCL13 были проанализированы в общедоступных наборах данных из когорты Европейского банка кДНК, Сети изучения нефротического синдрома и Консорциума клинических исследований васкулита26, полученных в NCBI (GSE104948 и GSE104954).
2.3|Иммуноокрашивание, конфокальный анализ и количественная оценка инфильтрата В-клеток при мембранозной гломерулопатии
Во всех доступных биоптатах и образцах нефрэктомии от пациента с оксалозом было проведено иммуноокрашивание анти-CD20 (1:50; клон L26; Agilent) депарафинизированных и регидратированных парафиновых биопсийных срезов толщиной 3 мкм. проводили в течение 90 минут после индуцированного нагреванием эпитопа с буфером T-этилендиаминтетрауксусной кислоты (pH 9,0, Zytomed Systems), активностью эндогенной пероксидазы (3 процента H2O2) и блокировкой белка (Zytomed). Отрицательные контроли без первичных антител были включены во все протоколы окрашивания. Для обнаружения использовали полимерную систему ZytoChem Plus с пероксидазой хрена (мышь/кролик; Zytomed) перед 3,3'-диаминобензидиновым хромогеном (Zytomed) и контрастным окрашиванием гемалумом. Слайды светлого поля, окрашенные на CD20, сканировали при 40-кратном исходном увеличении (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Иммуноокрашенная область была количественно определена с использованием пиксельного подхода с интерактивно установленным порогом с использованием платформы анализа изображений с открытым исходным кодом (QuPath, версия 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Один и тот же порог использовался для всех разделы. Каждый срез контролировался на предмет качества окрашивания, порога и правильности аннотаций двумя патологами, ослепленными в отношении окрашивания, диагноза и случая. Артефакты (например, складки тканей, аномалии хромогена) были исключены из анализа. Группы были разделены по плотности В-клеток выше и ниже медианы в начале терапии.
Отобранные образцы были окрашены для конфокальной визуализации с использованием вторичного козьего антимышиного антитела-AF488 (Invitrogen) и анти-SMA, конъюгированного с Cy3 (1A3, Sigma). Было применено контрастное окрашивание ядер 4,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI, Invitrogen), и предметные стекла были помещены в среду Immunoselectantantifading (Dianova). Изображения были получены с помощью конфокального лазерного микроскопа Leica TCS SP8 и 20-кратного мультииммерсионного объектива (Leica). Анализ проводился с помощью NIH ImageJ и GIMP (версия 2.8).
2.4|Статистика
Статистический анализ проводили с использованием Prism 8. Данные выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Критерий распределения по Гауссу выполняли с использованием критерия Д'Агостино и Пирсона. Две переменные сравнивались с использованием t-критерия или теста Крускала-Валлиста для выборок с ненормальным распределением. Множественные сравнения были выполнены с использованием однофакторного дисперсионного анализа с тестами множественных сравнений Данна или Даннета, как указано. Многопараметрическую регрессию выполняли с использованием SAS 9.4 (SAS Institute). значения p менее 0,05 считались значимыми, значения p обозначаются следующим образом: *p < 0,05,="" **p="">< 0,01,="" ***p=""><>
3|ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1|В-клеточные инфильтраты и медиаторы организации лимфоидной ткани при заболеваниях почек у человека
Иммуноокрашивание маркера В-клеток CD20 и структурного маркера SMA оценивали в биоптатах почек человека с мембранозной нефропатией (рис. 1А). Подтверждая ранее обнаруженные В-клеточные инфильтраты,9,10 он дополнительно выявил организованные структуры, которые соответствуют определению TLS.
Для решения более широкого круга почечных заболеваний медиаторы образования TLS CXCL131,8 и лимфотоксин B (LTB)7,9 в почечном интерстиции были проанализированы в наборах данных экспрессии генов из 195 биопсий человека (рис. 1B, C26). Ожидаемо, что оба этих показателя увеличивались при сильно воспалительных состояниях, таких как серповидный гломерулонефрит, почечная системная красная волчанка и IgA-нефропатия, по сравнению со здоровыми почками от живых доноров органов. Кроме того, также наблюдался значительный рост более хронических состояний, включая диабетическую нефропатию и мембранозную гломерулопатию.
Эти измерения согласуются с наличием третичных лимфоидных структур у человека.почкаболезньа именно мембранозная гломерулопатия.
3.2|В-клеточные инфильтраты при мембранозной гломерулопатии связаны со снижением экскреторной функции почек.
Чтобы исследовать функциональную значимость инфильтратов В-клеток при мембранозной нефропатии, мы оценили их степень с помощью цифрового анализа изображений (рис. 2А, В). Пациенты были разделены в соответствии с обилием В-клеточного инфильтрата в начале терапии В-клеточного истощения. Протеинурия, основное проявление мембранозной гломерулопатии, существенно не отличалась между группами (рис. 2C), как и стадия мембранозной гломерулопатии (2,1 ± 0,8 против 2,5 ± 0,7, p{{10 }} .3, критерий Манна–Уитни). Однако более обильные В-клеточные инфильтраты в почечной ткани связаны со значительно худшей экскреторной функцией.почкафункция(Рисунок 2D).
Это предполагает гипотезу о том, что инфильтраты В-клеток могут иметь функциональное значение помимо индукции протеинурии.
Цистанхе может улучшитьфункция почек
3.3|Эффект длительного истощения В-клеток при мембранозной гломерулопатии
Затем мы изучили функциональные последствия длительного истощения В-клеток в этой когорте мембранозной нефропатии. В нашем учреждении третичной медицинской помощи 35 пациентов с мембранозной гломерулопатией лечились истощением В-клеток, наблюдались в течение не менее 12 месяцев, а начальная СКФ была выше. 15 мл/мин/1,73 м2 и были включены в этот анализ. Как и в предыдущих отчетах, у 80% протеинурия снизилась более чем на 25% в течение 12 месяцев после первого введения ритуксимаба, и они были классифицированы как отвечающие на лечение в соответствии с определением исследования MENTOR21 (таблица 1). Снижение протеинурии у респондеров было обнаружено через 6 месяцев истощения В-клеток (рис. 3А).
Если накопление В-клеток имеет патофизиологическое значение, долгосрочное истощение должно улучшать рСКФ помимо влияния на протеинурию. Верно,функция почекколичественная оценка рСКФ улучшилась, но достигла значимости только через 18 месяцев (рис. 3В). Далее мы рассмотрели клинические факторы, которые могут повлиять на восстановление функции почек. Отмена ингибитора кальциневрина может улучшить рСКФ, и эти препараты были назначены 54 процентам участников нашей когорты в разное время до введения ритуксимаба. Однако эта терапия не приводила к значительному восстановлению экскреторной функции почек (табл. 2). Заметная задержка улучшения рСКФ также свидетельствует против гемодинамических эффектов.
Предыдущая иммуносупрессия и возраст, как при постановке диагноза, так и при первом истощении В-клеток, отрицательно связаны с восстановлением функции почек. Улучшение рСКФ достоверно обратно коррелировало с возрастом на момент постановки диагноза (рис. 3С). Возраст и предыдущая терапия, но не время от постановки диагноза до истощения В-клеток, оставались значимым фактором в многофакторном линейном регрессионном анализе (таблица 3).
Эти результаты демонстрируют функциональное улучшение при длительном истощении В-клеток при мембранозной гломерулопатии у людей.
3.4|Улучшение функции почек при длительном истощении В-клеток при ХБП неизвестного происхождения
В-клеточные инфильтраты были обнаружены при различных заболеваниях почек, помимо мембранозной нефропатии. В качестве примера не опосредованного антителамипочка болезньМы обнаружили большой третичный лимфоидный орган, включая зародышевый центр, в образце нефрэктомии у пациента с оксалозом (рис. 4А). Если это функционально значимо, их удаление должно принести пользу помимо четко определенного аутоиммунного заболевания.
Чтобы начать рассмотрение этой гипотезы, мы исследовали рСКФ у стационарных пациентов, получающих хроническое истощение В-клеток по поводу неврологических состояний с рСКФ 70 мл/мин/1,73 м2 или менее. Как указано в методах, пациенты с формальным диагнозом почечной недостаточности, а именно гломерулонефрита, были исключены. Клинические и лабораторные характеристики показаны в таблице 4. рСКФ значительно увеличилась после двух лет терапии (рис. 4В). Скорее всего, это повышение даже занижено из-за улучшения неврологической функции и мышечной массы.
Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое истощение В-клеток может иметь положительный эффект при ХБП. (Хроническийпочкаболезнь)независимо от специфического патологического объекта.
Цистанхе может улучшитьфункция почек
4|ОБСУЖДЕНИЕ
Наши данные свидетельствуют об улучшениипочкафункцияс длительным истощением В-клеток. Учитывая, что организованные В-клеточные инфильтраты развиваются при ряде заболеваний почек различной этиологии, эти результаты побуждают к их дальнейшему изучению в качестве терапевтических мишеней помимо аутоиммунных заболеваний.
При мембранозной гломерулопатии мы наблюдали улучшение экскреторнойпочкафункцияпосле 18 месяцев истощения В-клеток. Это согласуется с другими сообщениями.28–31 Улучшение NoeGFR было зарегистрировано у участников исследования MENTOR, получавших ритуксимаб.21 Однако этим пациентам был проведен последний курс В-клеточной деплеции на 6-м месяце исследования. Аналогичные соображения применимы к исследованию GEMRI TUX, в котором сообщалось о стабильной экскреторной функции почек через 6 месяцев22, и однократной дозе ритуксимаба, назначенной в исследовании STARMEN32. Это подчеркивает необходимость расширенных наблюдений терапевтического успеха при мембранозной нефропатии после истощения В-клеток. Наши данные пациентов с ХБП (Хроническийпочкаболезнь)неизвестного происхождения предполагают, что это может также относиться к другим формам заболевания почек, как это было предложено экспериментальными моделями на мышах. Лучшее понимание механизмов образования TLS, включая взаимодействие с кровеносными сосудами и органоспецифические сигналы1,9,16, необходимо для расширения терапевтических подходов за пределы истощения В-клеток.
Терапевтические схемы при мембранозной нефропатии быстро развивались в последние годы.20,33 Частота ответа на протеинурию в нашей когорте третичной помощи соответствует аналогичным сообщениям28,29,34 и была выше, чем у других, получавших более низкие дозы ритуксимаба.30,35 В соответствии с предыдущими данными. исследований, ни одна клиническая характеристика не связана с реакцией протеинурии на ритуксимаб. Важно отметить, что, как и в большинстве36, но не во всех сообщениях,35 более низкая рСКФ не оказывала неблагоприятного влияния на ответ на протеинурию, даже в пожилом возрасте.37 Наш настоящий анализ ограничен неполными измерениями PLA2R, которые были связаны с ответом на протеинурию при мембранозном гломерулонефрите.22,35,38 Сопутствующее лечение, в том числе кортикостероиды, которые также вводят вместе с ритуксимабиновыми инфузиями, могло повлиять на ответ. Отмена ингибитора кальциневрина может резко улучшить функцию почек, как сообщалось при мембранозной нефропатии в исследовании MENTOR и других.21,31,39 Ингибиторы кальциневрина являются частью комбинированных иммуносупрессивных подходов также при тяжелой мембранозной нефропатии31,32 Известно, что они способствуют фиброзу почек.40,41 Обнадеживает тот факт, что они не препятствуют длительному восстановлению функции почек у пациентов нашей когорты. В совокупности наши наблюдения еще больше усиливают доказательства эффективного снижения протеинурии и низкой частоты нежелательных явлений во время истощения В-клеток для первичной мембранной гломерулопатии.
Старение неблагоприятно влияло на регенерацию почек в ряде экспериментальных и клинических исследований.42-44 Биологически стареющие почки должны обеспечивать достаточное количество клеточных делений для функциональной регенерации. Кроме того, ускоренное гломерулярное старение было описано при гломерулярных заболеваниях, включая мембранозную гломерулопатию.42,45 Хотя нам неизвестно, что отрицательная корреляция возраста и регенерации ранее сообщалась при мембранозной гломерулопатии, наши данные согласуются с результатами пациентов с нефротическим синдромом, вызванным другие этиологии, включая минимальную изменчивость и фокальный и сегментарный гломерулосклероз. 46 Здесь улучшение рСКФ наблюдалось после 1 года истощения В-клеток исключительно у более молодых пациентов, в основном у детей. Наши данные свидетельствуют о возрастном факторе регенерации после успешной терапии также и при мембранозной гломерулопатии. Наша когорта респондентов состояла из пациентов в возрасте 28–73 лет на момент постановки диагноза и 33–77 лет на момент первой терапии ритуксимабом, с лаг-временем между постановкой диагноза и истощением В-клеток 0–318 месяцев (в среднем 77 месяцев). Эти значения ожидаемо сильно коррелированы. Большой возрастной диапазон позволил нам начать исследовать, способствовала ли задержка в терапии нарушению улучшения рСКФ. Наши данные не указывают на неблагоприятный эффект отсроченной терапии ритуксимабом.
Наше исследование также ограничено тем фактом, что было слишком мало пациентов с биопсийным материалом для окрашивания В-клеток и длительного наблюдения для количественной связи со степенью ответа рСКФ (n=7). Мы использовали компьютерную количественную оценку всего предметного стекла, чтобы получить максимальную информацию о численности В-клеток в почках. Однако, учитывая их рассеянный характер, даже полная биопсия может не отражать общую протяженность. Достижения в области визуализации и, возможно, антиген-специфических контрастных веществ могут обеспечить новые подходы к количественной оценке и длительному мониторингу инфильтратов В-клеток при почечной болезни в будущем.
Таким образом, наши данные предлагают дополнительное обоснование использования долгосрочного истощения В-клеток впочкаболезниразрушением местных структур с преобладанием В-клеток. Для подтверждения этого подхода необходимы расширенные контролируемые исследования, включающие серийные гистологические оценки. Наши результаты могут способствовать систематическому анализу функционального развития почек в дополнительных когортах.
БЛАГОДАРНОСТИ
Мы признаем поддержку подготовки данных массива геномики основного блока MHH и лазерной микроскопии основного блока, D. Kijas и E. Christians с иммуноокрашиванием. SvVбыла поддержана Deutsche Forschungsgemeinschaft.
АВТОРСКИЙ ВКЛАД
Сюзанна В. Флейг, Кристоф Шредер, Герман Халлер, Томас Скрипулец и Сибилла фон Фитингхофф разработали исследование. Сюзанна В. Флейг, Франц Феликс Конен, Кристоф Шредер, Джессика Шмитц, Стефан Гингеле, Ян Хинрих Бразен и Светлана Ловрик получили данные. Франц ФеликсКонен, Кристоф Шредер, BMWS, и Сибилла фон Витингхофф проанализировали данные. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder и Sibylle von Vietinghoff написали рукопись с помощью всех соавторов, все авторы прочитали и одобрили рукопись.
Цистанхе может улучшитьфункция почек
Из: «Долгосрочное истощение В-клеток связано с восстановлением функции почек»Сюзанна В. Флейг и др.
---Immun Inflamm Dis. 2021; 9: 1479–1488.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Сато Ю., Мии А., Хамазаки Ю. и др. Гетерогенные фибробласты лежат в основе возрастзависимых третичных лимфоидных тканей впочка. Взгляд JCI. 2016; 1:87680.
2. Раддл Н.Х. Лимфатические сосуды и третичные лимфоидные органы. Джей Клин Инвест. 2014;124:953-959.
3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. Хемокин 1, привлекающий В-клетки, хемокин СХС человека, экспрессируемый в лимфоидных тканях, избирательно привлекает В-лимфоциты через BLR1/CXCR5. J Эксперт Мед. 1998;187:655-660.
4. Дубей Л.К., Каремпуди П., Лютер С.А., Людевиг Б., Харрис Н.Л. Взаимодействия между фибробластными ретикулярными клетками и В-клетками способствуют лимфангиогенезу мезентериальных лимфатических узлов. Нац коммун. 2017; 8:367.
5. Краутлер Н.Дж., Кана В., Кранич Дж. и соавт. Фолликулярные дендритные клетки возникают из вездесущих периваскулярных предшественников. Клетка. 2012 г.; 150:194-206.
6. Крац А., Кампос-Нето А., Хэнсон М.С., Раддл Н.Х. Хроническое воспаление, вызванное лимфотоксином, является лимфоидным новообразованием. J Эксперт Мед. 1996;183:1461-1472.
7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Рекрутирование и активация наивных Т-клеток в островках с помощью третичной лимфоидной структуры, зависимой от рецептора лимфотоксина. Иммунитет. 2006;25:499-509.
8. Сегерер С. В-клетки и третичные лимфоидные органы при воспалении почек.ПочкаМеждунар. 2008;73:5-7.
9. Селезник Г., Сигер Х., Бауэр Дж. и др. Рецептор лимфотоксина является потенциальной терапевтической мишенью при воспалении почек.ПочкаМеждунар. 2016;89:113-126.
10. Коэн К.Д., Кальварези Н., Армеллони С. и соавт. CD20-положительные инфильтраты при мембранозном гломерулонефрите человека. J Нефрол. 2005;18:328-333.
11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, et al. Организация лимфоцитарных инфильтратов при АНЦА-ассоциированном гломерулонефрите. Гистопатология. 2018;72:1093-1101.
12. Пей Г., Цзэн Р., Хан М. и др. Почечная интерстициальная инфильтрация и неогенез третичных лимфоидных органов при IgA-нефропатии. CJASN. 2014;9:255-264.
13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. Фактор активации клеток B (BAFF) необходим для развития внутрипочечных третичных лимфоидных органов при экспериментальной трансплантации почек у крыс. ИЖМС. 2020;21:8045.
14. Steinmetz OM, Lange-Hüsken F, Turner J-E, et al. Ритуксимаб удаляет внутрипочечные скопления В-клеток у пациентов с отторжением почечного сосудистого аллотрансплантата. Трансплантация. 2007;84:842-850.
15. Kreimann K, Jang M-S, Rong S, et al. Ишемически-реперфузионное повреждение вызывает высвобождение CXCL13 и рекрутирование В-клеток после аллогенного повреждения.почкатрансплантация. Фронт Иммунол. 2020;11:1204.
16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Позднее действие В-лимфоцитов при восстановлении дисфункциональных тканей послепочкатравмы и трансплантации. Нац коммун. 2019;10:1157.
17. Сато Ю., Бур П., Фукума С. и др. Стадии развития третичной лимфоидной ткани отражают местное повреждение и воспаление в почках мыши и человека. почки инт. 2020;98:448-463.
18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC и др. Участники конференции. Ведение и лечение гломерулярных заболеваний (часть 1): выводы изпочкаболезнь: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Конференция по противоречиям. Kidney Int.2019;95:268-280.
19. Тривин-Авиллах С., Бек Л.Х. Лечение мембранозной нефропатии после МЕНТОРА. Clin J Am Soc Нефрол. 2020;15:415-417.
20. Rojas-Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Лечение идиопатической мембранозной нефропатии у взрослых: циклофосфамид KDIGO и циклоспорин A больше не используются, ритуксимаб является новой нормой. Clin Kidney J. 2019;12(5):629-638.
21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ и др. Ритуксимаб или циклоспорин в лечении мембранозной нефропатии. N Engl J Med. 2019;381:36-46.
22. Дахан К., Дебик Х., Плезье Э. и др. Ритуксимаб при тяжелой мембранозной нефропатии: 6-месячное исследование с расширенным наблюдением. ЯСН. 2017;28:348-358.
23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Выживаемость В-клеток в трансплантатных третичных лимфоидных органах после терапии ритуксимабом. Трансплантация. 2008;85:1648-1653.
24. Чанг А., Хендерсон С.Г., Брандт Д. и соавт. In situ В-клеточно-опосредованные иммунные ответы и тубулоинтерстициальное воспаление при волчаночном нефрите человека. J Immunol 2011;186:1849-1860.
25. Инкер Л.А., Шмид К.Х., Тигиуарт Х. и др., Исследователи CKG-EPI. Оценка скорости клубочковой фильтрации по креатинину и цистатину сыворотки C. N Engl J Med. 2012;367:20-29.
26. Грейсон П.С., Эдди С., Тарони Дж.Н. и др. Метаболические пути и иммунометаболизм в редких случаяхпочкаболезни. Энн Реум Дис. 2018; 77 (8): 1226-1233.
27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: программное обеспечение с открытым исходным кодом для анализа изображений цифровой патологии. Научный доклад 2017; 7:16878.
28. Ругжененти П., Краведи П., Кьянка А. и др. Ритуксимаб при идиопатической мембранозной нефропатии. ЯСН. 2012;23:1416-1425.
29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB и др., Mayo Nephrology Collaborative Group. Терапия ритуксимабом при идиопатической мембранозной нефропатии: двухлетнее исследование. CJASN. 2010;5:2188-2198.
30. Wang X, Cui Z, Zhang Y-M, et al. Ритуксимаб при неэффективной идиопатической мембранозной нефропатии в китайской когорте. Трансплантация нефролового циферблата. 2018;33(9):1558-1563.
31. Уолдман М., Бек Л.Х., Браун М., Уилкинс К., Балоу Дж.Е., Остин Х.А. Мембранозная нефропатия: пилотное исследование нового режима, сочетающего циклоспорин и ритуксимаб. Kidney Int Rep. 2016; 1:73-84.
32. Фернандес-Хуарес Г., Рохас-Ривера Дж., ван де Логт А-Е и др. Исследование STARMEN показало, что чередующееся лечение кортикостероидами и циклофосфамидом превосходит последовательное лечение такролимусом и ритуксимабом при первичной мембранозной нефропатии. почки инт. 2021;99:986-998.
33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahevas M. Анти-CD20-опосредованное истощение B-клеток при аутоиммунных заболеваниях: успехи, неудачи и перспективы на будущее. почки инт. 2020;97:885‐893.
34. Фиорентино М., Тондоло Ф., Бруно Ф. и др. Лечение ритуксимабом идиопатической мембранозной нефропатии. Clin Kidney J. 2016; 9:788-793.
35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Терапия ритуксимабом в низких дозах при резистентной идиопатической мембранозной нефропатии: опыт одного центра. Клин Кидни Дж. 2018; 11:337-341.
36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Первичная мембранозная нефропатия: всесторонний обзор и историческая перспектива. Postgrad Med J. 2019; 95 (1119): 23-31.
37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH и др. Клинические исходы и эффекты лечения пожилых пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией. Корейский J Intern Med. 2019;34:1091-1099.
38. Ругжененти П., Дебик Х., Руджеро Б. и др. Титр антител к рецептору фосфолипазы а2 предсказывает постритуксимабный исход мембранозной нефропатии. J Am Soc Нефрол. 2015;26:2545-2558.
39. Морони Г., Депетри Ф., Дель Веккио Л. и др. Низкие дозы ритуксимаба малоэффективны у пациентов с первичной мембранозной нефропатией. Трансплантация нефролового циферблата. 2016: gfw251.
40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Нефротоксичность ингибиторов кальциневрина. Clin J Am Soc Нефрол. 2009;4:481-508.
41. Копп Ю.Б., Клотман П.Е. Клеточные и молекулярные механизмы нефротоксичности циклоспорина. J Am Soc Нефрол. 1990;1:162-179.
42. Docherty M-H, O’Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA. Клеточное старение в почках. ЯСН. 2019;30:726-736.
43. Глассок Р.Дж., Правило А.Д. Старение и почки: анатомия, физиология и последствия для определения хроническогопочкаболезнь. Нефрон. 2016;134(1):25–29.
44. Шмитт Р., Мелк А. Молекулярные механизмы почечного старения. Kidney Int. 2017;92:569-579.
45. Сис Б., Тасанаронг А., Хошжоу Ф., Дадрас Ф., Солез К., Халлоран П.Ф. Ускоренная экспрессия связанного со старением ингибитора клеточного цикла p16INK4A в почках с гломерулярным заболеванием. почки инт. 2007;71:218-226.
46. Ругжененти П., Руджеро Б., Краведи П. и др. Ритуксимаб при стероидозависимом или часто рецидивирующем идиопатическом нефротическом синдроме. ЯСН. 2014;25:850-863.
