Долгосрочное долгосрочное наблюдение за когортой AD-HIES: влияние ранней диагностики и регистрации в центрах IPINet на естественное течение синдрома Джоба

Абстрактный

Синдром Джоба, или аутосомно-доминантный синдром гипериммуноглобулина Е (AD-HIES, STAT3-Доминантно-негативный), представляет собой редкое врожденное нарушение иммунитета (ИЭИ) с поражением многих органов и длительным постинфекционным повреждением. Лонгитюдные регистры имеют первостепенное значение для улучшения наших знаний о естественном течении и лечении этих редких заболеваний. Целью этого исследования было описание естественного течения 30 итальянских пациентов с AD-HIES, зарегистрированных в Итальянской сети реестров первичных иммунодефицитов (IPINet). Это исследование показывает частоту проявлений, присутствующих на момент постановки диагноза, по сравнению с теми, которые возникли во время наблюдения в специализированном центре по поводу ИЭИ. Среднее время задержки диагностики составило 13,7 года, а возраст начала заболевания –<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Преимущества цистанхе трубчатой-укрепить иммунную систему

Ключевые слова

AD-HIES, Синдром Джоба, Иммунодефицит, Врожденные нарушения иммунитета, STAT3, Пневматоцеле, Стафилококковые инфекции, Кожно-слизистый кандидоз, COVID-19

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Введение

Аутосомно-доминантный синдром гипериммуноглобулина Е (IgE) (AD-HIES) представляет собой сложное редкое врожденное нарушение иммунитета (ИЭИ) с ежегодной заболеваемостью примерно один на миллион населения [1]. AD-HIES STAT3-Доминантно-негативный синдром (ДН) признан мультисистемным заболеванием как с иммунологическими, так и неиммунологическими особенностями, отличающимся клиническими исследованиями экземы, рецидивирующими стафилококковыми инфекциями кожи и легких, а также повышенными уровнями IgE в сыворотке крови ( выше 2000 МЕ/мл) из-за мутаций потери функции (LOF) гена преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) [2]. Заболевание было впервые описано Davis et al. в 1966 году и был назван синдромом Иова [3], потому что боль и язвы AD-HIES напоминали им кровоточащие кожные язвы и пустулы, которые перенес библейский персонаж Иов (Иов 2:7). Шесть лет спустя Бакли и др. сообщили о подобном заболевании с рецидивирующими инфекциями, тяжелым дерматитом, повышенным уровнем IgE в сыворотке и характерными чертами лица и назвали его «синдромом Бакли» [4]. Два года спустя, после выявления повышенного уровня IgE, Хилл предложил спорное название «синдром гиперIgE» (HIES) [5]. В настоящее время термин AD-HIES (OMIM № 147060) описывает пациентов, у которых наблюдаются низкие уровни маркеров воспаления во время инфекций и других мультисистемных проявлений, отличных от иммунодефицита. В 1999 году Гримбахер и др. исследовали 70 родственников 30 пациентов с HIES и сообщили о мультисистемном заболевании с однолокусным типом наследования AD [6]. В 2007 году Менегиши и др. идентифицировали преобразователь сигнала и активатор транскрипции -3 (STAT3) как ген, вызывающий заболевание при AD-HIES из-за доминантно-негативных мутаций в ДНК-связывающем домене [2, 7]. Белок STAT3 является нижестоящим эффектором Т-хелперных 17 (T17)-индуктивных цитокинов, включая интерлейкин (IL)-6, IL-12 и IL-23, и необходим для дифференцировки Клетки Т17, которые важны для уничтожения внеклеточных грибков и бактерий посредством выработки цитокинов, таких как IL-17 и IL-22. Мутация этого гена может вызвать плохую активацию клеток Т17 и последующие дефектные воспалительные реакции против патогенов [8–10], а также отсутствие циркулирующих В-клеток памяти [11, 12]. Понимание молекулярных путей AD-HIES может объяснить высокую частоту инфекций, вызванных видами Staphylococcus и Candida, характерными для этого заболевания [13]. Новое понимание пути STAT3 может улучшить наше понимание лучшего ведения пациентов с AD-HIES. Недавно сообщалось о фенокопиях AD-HIES (аутосомно-рецессивный дефицит ZNF341, частичный дефицит общей рецепторной цепи gp130, кодируемой IL6ST, и мутации ERBB2IP) [14–16]. На основе расширенного фенотипа заболевания была разработана система баллов для улучшения клинической диагностики, известная как шкала NIH HIES [17]. Модифицированная шкала, разработанная в 2010 году, предсказывает вероятность того, что у человека с высоким уровнем IgE в сыворотке будет мутация гена STAT3 [8]. Традиционные методы лечения включают противомикробную профилактику и методы лечения для контроля рецидивов и тяжести инфекций, в то время как новые стратегии лечения, такие как моноклональные антитела, направленные на аллергические проявления, и трансплантация костного мозга, находятся в стадии изучения [1]. Сообщалось о нескольких национальных и международных анализах пациентов с AD-HIES, исследующих молекулярные и клеточные дефекты, включая 60 французских пациентов [18], 85 пациентов из США [19], две китайские группы из 17 и 20 пациентов [20, 21]. , 19 иранцев [22] и 103 пациента из Индии (27 генетически подтверждены) [23]. В этой статье описывается продольный и естественный анамнез 30 генетически подтвержденных итальянских пациентов с AD-HIES STAT3-DN, включенных в реестр первичных иммунодефицитов итальянской сети (IPINet), предоставляя клинические данные, которые дополняют клинические знания в этой области. . Исследование подчеркивает важность реестра IEI для сбора продольных данных по AD-HIES и улучшения состояния пациентов, находящихся на лечении в справочном центре.

Пациенты и методы

Реестр IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>В этом исследовании 18 лет считаются взрослыми. Все пациенты подписали форму информированного согласия. Местный комитет по этике одобрил исследование протокола регистрации.

Мутационный анализ

Пациентов анализировали на наличие мутаций STAT3 с использованием секвенирования по Сэнгеру или NGS. Образцы крови были отправлены в справочную лабораторию IPINet в Институте молекулярной медицины Анджело Ночивелли, Брешия, Италия. У одного пациента диагноз был поставлен в Университете Павии [27]. Шесть пациентов были зачислены в Лондонский колледж UCL. Эти пациенты вошли в международную группу, которая позволила идентифицировать ген STAT3, вызывающий заболевание [8]. Все пациенты предоставили информированное согласие на генетический анализ и получили генетическое консультирование.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

статистический анализ

Клинические особенности и лабораторные данные для каждого пациента собирались в течение периода от рождения до 2019 лет (или смерти). Все статистические тесты были двусторонними и рассчитывались с использованием IBM SPSS Статистика 22.0 (IBM, Нью-Йорк, Нью-Йорк).

Полученные результаты

Демография

В 2019 году девять из 62 центров IPINet зарегистрировали 30 итальянских пациентов (17 мужчин и 13 женщин) с AD-HIES, что составило 0,089% от общего числа 3352 пациентов в реестре IPINet, что подтверждает что AD-HIES является очень редким ИЭИ [24]. В когорту также входят восемь «исторических» пациентов, за которыми наблюдали в течение нескольких лет до начала регистрации. Двадцать итальянских пациентов были взрослыми и десять детьми. В соответствии с возрастом пациентов при последнем посещении в 2019 году средний возраст когорты составил 24,7 года (SD±14,2 года; медиана 23,6; диапазон от 3,2 до 49,2). Средний возраст появления симптомов составил 12 месяцев (медиана — 4 месяца; диапазон — 0–6,1 года), а у 66,7% пациентов симптомы развились до первого года жизни. Средний возраст на момент клинического диагноза составил 16,6±13,9 лет (медиана 12,1; диапазон от 4 месяцев до 45,8 лет). Диагностическую задержку рассчитывали как время, прошедшее между первым проявлением симптома и датой генетического или клинического диагноза (рис. 1). Если были доступны обе даты, использовалась самая ранняя дата. Среднее время задержки диагностики составило 13,7±13,2 года (медиана 10,1; диапазон от 4 месяцев до 44,8 года), при этом у восьми пациентов диагноз был поставлен на третьем или четвертом десятилетии жизни (рис. 1). Время наблюдения, рассчитанное от момента появления симптомов до 2019 г., составило 721,1 года для всей когорты, при этом средний период наблюдения после постановки диагноза составил 9,3±7,9 года на пациента (медиана времени наблюдения 6,7; диапазон, от 2 месяцев до 36,6 лет) и совокупный период наблюдения 278,7 лет для всех 30 пациентов.

Выживание

В 2019 году 27 пациентов (90%) оказались живыми и трое умершими (10%). Один пациент умер от массивного легочного кровотечения в возрасте 28 лет вследствие эрозии бронхиальной вены на фоне тяжелых бронхоэктазов через 17 лет наблюдения. Другой пациент умер в возрасте 39 лет, всего через 3 года после постановки диагноза AD-HIES и поступления в центр, из-за сопутствующего прогрессирования лимфомы и вторичного рака головы-шеи. Третий пациент умер от неконтролируемого тяжелого сепсиса в возрасте 46 лет с посмертным диагнозом AD-HIES, подтвержденным генетическим анализом. AD-HIES был выявлен у обоих последних пациентов после постановки диагноза их детям. У этих пациентов наблюдался «полный фенотип AD-HIES»: типичные черты лица, тяжелые рецидивирующие инфекции, хроническая тяжелая неизлечимая экзема и абсцессы кожи.

Рис. 1. Возраст всей группы пациентов с AD-HIES на момент начала заболевания, диагноза и времени наблюдения. Столбчатый график показывает возраст пациентов в 2019 году. Три части столбцов состоят из возраста начала заболевания (черный), времени задержки диагностики (светло-серый) и времени наблюдения (темно-серый). Символ «Ŧ» обозначает трёх умерших пациентов.

STAT3 мутации

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Одиннадцать случаев (36,7%) были семейными (в том числе 5 родственников), ни один из которых не был кровным родством, а остальные случаи носили спорадический характер. Все выявленные мутации были миссенс-мутациями, за исключением делеции (V463del) и доминантно-негативной гетерозиготной LOF-мутации STAT3 [28], которая привела к изменениям белка, как подробно показано на рис. 2 и в таблице 1. Ранее сообщалось о двух мутациях STAT3 (R382W и V637M) были выявлены у пяти и семи пациентов соответственно. Вариант P639L STAT3 был обнаружен у двух пациентов одного и того же происхождения с типичным клиническим фенотипом AD-HIES. Отец умер от неходжкинской лимфомы через три года после того, как ему поставили диагноз AD-HIES. Асано и др. описали патогенные мутации в том же остатке (P639) [28]. Вариант Te M660A STAT3 был идентифицирован у пациента с кожной сыпью и экземой новорожденного, инфекциями и типичными аномалиями лица, а известные мутации по тому же остатку (M660) были признаны патогенными [28, 29]. Варианты Te STAT3, идентифицированные в этой когорте, ранее были оценены с точки зрения биологической активности нашей группой и другими авторами, которые показали, что они действуют доминантно-негативным образом (табл. 1) [28, 29].

Рис. 2. Вся когорта AD-HIES: мутации, выявленные в гене STAT3.

Таблица 1. Идентифицированные варианты STAT3

Лабораторные данные при постановке диагноза

На момент постановки диагноза уровень IgE в сыворотке колебался от 961 до 54 805 кЕд/мл со средним уровнем выше 5000 кЕд/мл (в среднем 10 253,2 кЕд/мл; стандартное отклонение ± 13 225,03). Среднее абсолютное количество эозинофилов в крови составляло 438,9 клеток/мкл с диапазоном от 128 до 18 543 клеток/мкл (в среднем 1537 клеток/мкл; стандартное отклонение ±3587,7). Уровень Te сывороточного IgG был ниже двух стандартных отклонений у двух пациентов с дефицитом IgG2. У одного пациента наблюдался селективный дефицит IgA.

Клинические особенности в начале заболевания, диагноз и последующее наблюдение В начале заболевания (рис. 3)

В анамнезе пациентов было отмечено поражение кожи в 93,3% (28/30). Кожная сыпь новорожденных была первым клиническим признаком у 50% (15/30) пациентов, а у 61,5% (16/26) наблюдалась тяжелая экзема. В начале заболевания у 96,7% пациентов (29 из 30) была выявлена ​​по крайней мере одна инфекция, 60% из которых возникла до 30 месяцев жизни. Рецидивирующий отит и синусит наблюдались у 46,7% (14/30) и 30% (9/30) пациентов соответственно. Остеомиелит (2/30) и сепсис (2/30) присутствовали в дебюте заболевания у 6,7% пациентов.

При диагностике заболевания (рис. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Прик-тесты на соответствующие аллергены оказались положительными только у четырех пациентов: у трех пациентов - в 10% и у одного - в 40%.

Во время наблюдения (клиническое течение, лечение и процедуры) (рис. 3)

При последнем наблюдении распространенность инфекционного поражения дыхательных путей составила 56,7%. Все пациенты получали лечение от острых инфекций или осложнений на основании микробиологических анализов с соответствующим использованием антибиотиков или противогрибковых препаратов в соответствии с рекомендациями [26]. После установления диагноза, учитывая характерные для этого заболевания рецидивирующие инфекции, у 70% (21/30) больных начата хроническая профилактика (местная или системная). Антибиотикопрофилактика была проведена 21 пациенту, в том числе 18 пациентам, получавшим триметоприм-сульфаметоксазол, и 2 пациентам, получавшим амоксициллин-клавуланат. Остальному пациенту для профилактики бронхоэктатической болезни был назначен азитромицин. (см. Дополнительный файл 1: Таблица S1). За весь период наблюдения количество больных с локализованными абсцессами кожи снизилось с 76,7% до 56,7% (рис. 3), а доля больных пневмонией снизилась с 76,7% до 46,7%, особенно при хорошей комплаентности пациента. при длительной терапии и регулярном наблюдении. При последнем наблюдении еще у двух пациентов наблюдались постинфекционные бронхоэктазы и еще у одного пациента развилось пневматоцеле (рис. 3), несмотря на антибиотикопрофилактику. Легочное кровотечение возникло у двух пациентов с тяжелым постинфекционным паренхиматозным заболеванием легких, которое закончилось летальным исходом у одного из пациентов. Легочная инфекция, вызванная Aspergillus fumigatus, произошла после постановки диагноза у четырех пациентов, у одного из которых была аспергиллома.

Рис. 3. Признаки и симптомы в начале заболевания, диагностике и последующем наблюдении. Гистограмма показывает распространенность (%) признаков и симптомов на момент появления, постановки диагноза и последующего наблюдения в общей когорте.

Противогрибковая профилактика была начата у 12 пациентов по поводу рецидивирующих инвазивных грибковых инфекций (Aspergillus fumigatus); шестеро лечились флуконазолом, четверо — итраконазолом, а оставшиеся двое — вориконазолом. Хроническая местная терапия была начата у 15 пациентов по поводу экземы, тогда как остальных лечили только по требованию. Число пациентов с тяжелой и очень зудящей экземой на протяжении всей жизни, нуждающихся в хронической антигистаминной терапии, за время наблюдения уменьшилось с 16 до 8. Встречаемость кожно-слизистого кандидоза и онихомикоза снизилась за время наблюдения с 70 до 56,7% (17/30) и с 56,7 до 40% (12/30) соответственно. В течение периода наблюдения наблюдалось несколько эпизодов глубоких инфекций; у одного пациента был рецидивирующий абсцесс предстательной железы, связанный с рецидивирующим бактериальным холангитом и остеомиелитом. У другого пациента были абсцессы печени и поджелудочной железы. У двух пациенток были рецидивирующие абсцессы молочной железы, а у одной пациентки - рецидивирующий мастоидит. Стоматологические инфекции и осложнения были обычным явлением в этой когорте и приводили к тяжелым последствиям, как сообщалось ранее [30]. Признаки поражения скелета, такие как типичные черты лица, были выявлены у 86,7% (26/30) пациентов, сколиоз диагностирован у 43,3%, гиперразгибание суставов наблюдалось после подросткового возраста. Среди взрослых пациентов у 50% (10/20) развился остеопороз (выявленный с помощью ДРА), который стал клинически выражен после 30 лет. Реестр не собирал конкретных данных о рождаемости. Однако мы зарегистрировали семь взрослых пациентов, трех женщин и четырех мужчин, среди них девять детей, шесть из которых заболели, а трое были здоровы. Беременность проспективно наблюдалась. У одной пациентки, у которой наблюдались рецидивирующие абсцессы молочной железы, они также возникали во время беременности. После вагинальных родов грудное вскармливание было прервано из-за рецидива абсцессов молочной железы. Через 6 месяцев у пациентки развился рак молочной железы, и ей была проведена мастэктомия и гормональная терапия. Злокачественное новообразование диагностировано у 13,3% (4/30) больных. У двух пациентов развилась неходжкинская лимфома, которая была диагностирована на момент постановки диагноза. У одной пациентки был рак молочной железы (как упоминалось выше). У одного пациента выявлено нейроэндокринное новообразование слизистой оболочки желудка. Пневмококковая вакцина была введена после постановки диагноза 8 из 30 (26,7%) пациентов, включая двоих взрослых, без каких-либо побочных эффектов. Три пациента с отсутствующим ответом антител на одну или несколько вакцинаций и один с низким титром IgG2 были начаты на заместительную терапию иммуноглобулинами. Многие пациенты сообщили о хирургических процедурах, включая хирургическое удаление зубов, дренирование абсцессов кожи или других участков, а также биопсию желудочно-кишечного тракта, лимфатических узлов, печени и легких. Основной хирургической процедурой, наблюдавшейся у четырех пациентов, была лобэктомия, включая двух пациентов, которые перенесли лобэктомию дважды. Показаниями к лобэктомии послужил диагноз абсцессов легких у двух пациентов и крупных пневматоцеле у двух других, в том числе осложненного аспергилломой, о котором сообщалось ранее [31]. В годы после лобэктомии одному пациенту была выполнена гемиколэктомия по поводу абсцессов, еще одному — холецистэктомия и простатэктомия по поводу хронического холангита и рецидивирующего простатита. Одному пациенту была выполнена мастоидэктомия. Другой пациент перенес нефрэктомию в детстве по поводу абсцесса почки, на момент постановки диагноза в возрасте 20 лет у него была обнаружена почечная недостаточность, и через 2 года ему потребовался хронический гемодиализ.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

болезнь COVID-19

Во время редактирования этой статьи инфекция SARS-CoV-2 вызвала коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19), пандемия произошла и оказала большое влияние на Италию. Среди 27 выживших пациентов двое детей и пять взрослых пациентов (в возрасте<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Обсуждение

Эта рукопись представляет собой обзор естественной истории 30 пациентов с подтвержденными негативными доминантными мутациями AD-HIES STAT3 в итальянском регистре с совокупным временем наблюдения 721,1 пациенто-лет (с момента начала заболевания). Он расширяет данные STAT3, представленные в предыдущей публикации, в которой рассматривается вся группа пациентов с HIES из реестра IPINet [32]. В этом исследовании зафиксирован совокупный период наблюдения в 278,7 пациенто-лет после постановки диагноза, который является одним из самых длительных на сегодняшний день [18, 19], что позволяет нам описать и лучше понять естественную историю этого интригующего и редкого заболевания. В настоящее время у пациентов с HIES зарегистрировано 150 вариантов STAT3. В одном из наших предыдущих исследований мы функционально охарактеризовали несколько мутаций STAT3, выявленных в этой когорте [29]. У пациентов с мутациями в домене SH2 (V637M) мы наблюдали заметное снижение фосфорилирования STAT3 по сравнению со здоровым контролем и аномальную ДНК-связывающую активность. Мы наблюдали глубокий цитокиновый дисбаланс, особенно нарушение передачи сигналов IL-10. Фактически, экспрессия противовоспалительных молекул, таких как SOCS3, IL-1ra и CXCL8, была снижена, а аномальное созревание дендритных клеток, происходящих из IL-10-, может быть причиной повышенного производства про- воспалительные цитокины. Комплексное исследование Асано и др. (2021) генетически охарактеризовали варианты STAT3 при HIES. В него вошли все варианты, обнаруженные у пациентов нашей когорты. Они установили, что механизмы патогенеза гетерозиготных мутаций AD-HIES STAT3 могут основываться только на отрицательном доминировании [28]. Они показали, что 95,3% вариантов STAT3 кодируют белки STAT3 с небольшой активностью или без нее.

Данные в этом исследовании представлены путем анализа частоты проявлений на момент постановки диагноза по сравнению с последующим наблюдением, демонстрируя улучшение результатов после вмешательства эксперта IEI. Несмотря на характерные клинические особенности, присутствующие с самого раннего возраста (у 67,7% пациентов заболевание начало развиваться в возрасте до 12 месяцев), средний возраст постановки диагноза составил 12,1 года, что аналогично когорте USIDNET (13,8 года) [19]. и примерно вдвое больше, чем у французов (6,8 лет) [18] и китайских когорт (5,8 лет) [20]. Задержка диагностики, выявленная в настоящем исследовании, составила 16,6±13,9 лет, что согласуется с тем фактом, что большинство пациентов, обратившихся в реферальные центры ИЭИ, были уже во взрослом возрасте. В этой группе двум отцам диагноз был поставлен только после того, как их сыновья были направлены в специализированный центр IEI. Хотя оба имели типичные фенотипы, перенесли множество инфекций и прошли множество медицинских обследований, диагноз ранее не был поставлен, и они умерли через короткое время после прибытия в центр ИЭИ. Это вызывает разочарование, поскольку первой пациентке в этой когорте диагноз был поставлен в 10 лет в одном из центров IPINet в 1977 году, через несколько лет после первого сообщения о случае, и диагноз был основан на ее типичных клинических особенностях AD-HIES, еще до идентификация гена, вызывающего заболевание STAT3. Однако врачи общей практики, педиатры, пульмонологи и дерматологи, не осведомленные о первичных иммунодефицитах, часто до сих пор не распознают патогномоничные признаки АД-ГИЭС (рис. 4) и часто ошибочно диагностируют повышенный IgE и экзему как признаки аллергии или хронической крапивницы. даже если в анамнезе имеются рецидивирующие инфекции, даже такие тяжелые, как абсцессы кожи и пневматоцеле (рис. 3). У пациентов с AD-HIES, несмотря на положительные результаты RAST для большинства протестированных аллергенов, прик-тесты часто оказываются отрицательными и не подтверждают аллергию на пищевые и ингаляционные вещества. Действительно, было продемонстрировано, что IgE, хотя и производится в больших количествах, имеет более низкое сродство к аллергенам [33]. Наличие повышенного уровня IgE в сыворотке крови и отрицательных результатов прик-тестов ставят под сомнение диагноз аллергии. Это ключ к AD-HIES: при дифференциальной диагностике следует учитывать большое расхождение.

Как показано на рис. 5, анализ задержки диагностики в нашей когорте выявил улучшение числа диагнозов после 2007 года, когда был идентифицирован ген, ответственный за возникновение AD-HIES, особенно среди взрослых, у которых не был клинически диагностирован в детстве. Понимание генетики заболевания также улучшило диагностику у многих детей в возрасте до 5 лет, сократив задержку диагностики. Клинические картины и результаты пациентов в этом исследовании напоминают таковые у других когорт AD-HIES [18–23]. Однако мы наблюдали значительную клиническую вариабельность у людей, несущих одну и ту же гетерозиготную мутацию STAT3, в том числе между представителями одного и того же рода. Сыпь у новорожденных, которую считают патогномоничной, наблюдалась в 50% случаев, как и в других когортах [18, 34]. Как описано в других источниках [18, 20, 22], наиболее частыми признаками в начале заболевания были экзема (86,7%) и инфекции (76,7%), такие как рецидивирующие абсцессы кожи, пневмония и мукокандидоз. Сообщается, что заболевание легких и его осложнения являются основными признаками, влияющими на прогноз этих пациентов. Как и в когорте USIDNET [19], у 76,7% наших пациентов на момент постановки диагноза был зарегистрирован хотя бы один случай пневмонии в анамнезе. Частота пациентов с бронхоэктазами (46,7%) или пневматоцеле (43,3%) на момент постановки диагноза была выше, чем в когорте USIDNET [19], но существенно не отличалась от таковой во французской когорте [18]. Продольные данные показали, что доля пациентов, у которых за период наблюдения возник хотя бы один случай пневмонии, снизилась с 76,7% до 46,7% благодаря антимикробной и противогрибковой профилактике. Несмотря на это, однако, повреждение легких прогрессировало (бронхоэктатическая болезнь+6.6% и пневматоцеле+3.3%), и четырем пациентам потребовалась лобэктомия для лечения мукоцеле. Длительные задержки в диагностике также способствовали повреждению легких и плохому восстановлению легочной ткани из-за мутаций STAT3-LOF [35].

Текущие рекомендации по лечению AD-HIES в основном носят поддерживающий характер и включают постоянный профилактический прием антибиотиков, противогрибковую терапию и раннее лечение инфекций. Среди всей когорты 70% пациентов начали антимикробную профилактику на момент постановки диагноза, что сопоставимо с показателем в когорте USIDNET [19]. Среди пролеченных пациентов 95% получали триметоприм-сульфаметоксазол или его эквивалент, а 57,1% - противогрибковую профилактику. Мы заметили, что число пациентов, получающих противогрибковую профилактику, со временем увеличивалось, поскольку количество пациентов, переведенных на итраконазол и вориконазол с флуконазола, увеличивалось из-за резистентности Aspergillus и Candida spp. Местная терапия экземы в сочетании с антибиотикопрофилактикой позволила снизить частоту случаев как тяжелой экземы (- 19,4%), так и абсцессов кожи (- 20%). STAT3 играет роль в функции B-клеток, снижая как выработку антител, так и взаимодействие с фолликулярными Т-хелперными клетками. Особое внимание следует уделить оценке уровня сывороточных уровней IgG, процента переключенной памяти B-клеток и реакции на пневмококковые вакцинации при постановке диагноза (и во время наблюдения). Несмотря на высокий уровень поражения легких, только восемь пациентов получили пневмококковую вакцину. В недавнем отчете USIDNET [19] пневмококковые вакцинации подвергают пациентов риску образования язв на коже. Мы не наблюдали подобных нежелательных явлений у наших пациентов, ни у детей, ни у взрослых, перенесших пневмококковую вакцинацию (как полисахаридную, так и конъюгированную). По нашему мнению и опыту, пневмококковые вакцины следует настоятельно рекомендовать как взрослым, так и детям. Для подтверждения эффекта этих вакцин необходимы дальнейшие исследования. Во время пандемии COVID-19 вакцинация мРНК-вакцинами в нашей когорте широко проводилась без каких-либо осложнений, и наблюдались нормальные реакции антител.

Рис. 4 Патогномоничные признаки. На рисунке показаны характерные явления у пациентов с AD-HIES: хроническая экзема А и Б; C холодный абсцесс кожи груди; D правая нога с некротизирующим целлюлитом после операции липосакции; Е пневматоцеле с аспергилломой; F пневматоцеле с эмпиемой; Онихомикоз;

Рис. 5. Распределение диагнозов в зависимости от года постановки диагноза и возраста пациента на момент постановки диагноза. На графике показан возраст пациентов на момент постановки диагноза в зависимости от года постановки диагноза. В 2007 году был идентифицирован ген STAT3.

Трем пациентам была начата заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig RT) из-за отсутствия ответа на вакцинацию и низких уровней IgG2 в сыворотке. Предыдущие отчеты как USENET, так и французских групп показали, что использование Ig RT у пациентов с AD-HIES может снизить количество случаев бактериальной пневмонии [18, 19], как мы наблюдали. Однако до сих пор нет исследований, посвященных эффективности регулярного применения Ig RT у пациентов с AD-HIES и следует ли доверять ее безопасности у пациентов с гипер-IgG-уровнями в сыворотке крови, которые наблюдались у четырех взрослых с AD-HIES. HIES в этой когорте. Ни один из пациентов в этой когорте не подвергался трансплантации костного мозга. По поводу лечения AD-HIES до сих пор существует много разногласий [36, 37], и необходимы дополнительные данные о полноте заболевания. На выживаемость пациентов, по-видимому, влияют главным образом постоянные и необратимые осложнения, связанные с несколькими инфекциями, возникшими до постановки диагноза. У многих пациентов был поставлен правильный диагноз и лечение началось при направлении пациента к эксперту ИЭИ. Однако пациенты часто попадают в центры ИЭИ в зрелом возрасте и уже имеют множество постоянных и необратимых осложнений. Наблюдаемая частота возрастных осложнений, таких как остеопороз и злокачественные новообразования, была выше с увеличением возраста пациентов и может быть связана с основным генетическим дефектом. Остеопороз следует оценивать с детства и проводить адекватную профилактическую терапию.

цистанхе трубчатой ​​– улучшает иммунную систему

фактором предотвращения осложнений и увеличения продолжительности жизни, особенно на этапе перехода от педиатрических центров ИЭИ к взрослым. Специально разработанный инструмент для оценки качества жизни поможет улучшить ведение пациентов и результаты лечения в этот переходный период. В заключение, посредством продольного анализа от диагноза до последующего наблюдения, это исследование выдвигает на первый план некоторые ключевые моменты редкого расстройства AD-HIES, которые мы хотели бы предложить: следует избегать диагностических задержек; улучшение знаний специалистов, не входящих в IEI, о клинических испытаниях AD-HIES и его красных сигарет должно быть приоритетом; следует тщательно изучить историю болезни, и при подозрении на AD-HIES следует всегда учитывать генетику; при постановке диагноза все пациенты с AD-HIES должны пройти обследование и лечение на предмет каких-либо осложнений, в частности легочных осложнений; следует начать как антибиотико-, так и противогрибковую профилактику, а также местную терапию для профилактики хронической экземы и мукокандидоза; следует предложить вакцинацию, поскольку существующие пневмококковые вакцинации кажутся безопасными для пациентов с HIES; Дефекты В-клеток следует исключить, а пациентов следует лечить при наличии гипогаммаглобулинемии; остеопороз следует оценивать и предотвращать или лечить в любом возрасте; и взрослые пациентки женского пола должны быть тщательно обследованы на абсцессы молочной железы, а также взрослые мужчины на абсцессы простаты. Чрезвычайно сложная история болезни некоторых из этих пациентов побудила к созданию этой рукописи, а также намерение внести вклад в создание краеугольных камней общего международного протокола по ведению и лечению этого редкого заболевания. Это было сделано с целью облегчить страдания этих пациентов, которые часто все переносят с пресловутым «терпением Иова».

Рекомендации

1. Цилифс С., Фриман А.Ф., Дженнери А.Р. Обновление синдрома гипер-IgE STAT3 и вопросы без ответа. Дж Клин Иммунол. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Холланд С.М., ДеЛео Ф.Р., Эллуми Х.З. и др. Мутации STAT3 при синдроме гипер-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073687.

3. Дэвис С.Д., Шаллер Дж., Веджвуд Р.Дж. Синдром Джоба. Рецидивирующие, «холодные», стафилококковые абсцессы. Ланцет. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Бакли Р.Х., Рэй Б.Б., Белмейкер Э.З. Чрезвычайная гипериммуноглобулинемия E и чрезмерная восприимчивость к инфекции. Педиатрия. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG и др. Нарушение хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов при синдроме Джоба рецидивирующих «холодных» стафилококковых абсцессов. Ланцет. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Гримбахер Б., Холланд С.М., Галлин Дж.И. и др. Гипер-IgE-синдром с рецидивирующими инфекциями – аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Минэгиши Ю., Сайто М., Цучия С. и др. Доминантно-негативные мутации в ДНК-связывающем домене STAT3 вызывают синдром гипер-IgE. Природа. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Вёлльнер С., Герц Э.М., Шефер А.А. и др. Мутации в STAT3 и рекомендации по диагностике синдрома гипер-IgE. J Аллергия Клин Иммунол. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Аль-Шейхли Т., Окс Х.Д. ГиперIgE-синдромы: клинические и молекулярные характеристики. Иммунол Клеточная Биол. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Минегиши Ю., Сайто М. Молекулярные механизмы иммунологических нарушений при синдроме гипер-IgE. Энн, Нью-Йоркская академия наук. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Эйвери Д.Т., Деник Е.К., Ма К.С. и др. Внутренняя передача сигналов В-клеток через рецептор IL-21 и STAT3 необходима для установления долгоживущих реакций антител у людей. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/джем.20091706.

12. Эйвери Д.Т., Ма К.С., Брайант В.Л. и др. STAT3 необходим для IL-21-индуцированной секреции IgE из наивных В-клеток человека. Кровь. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Мароди Л., Циповой С., Тот Б. и др. Молекулярные механизмы кожно-слизистого иммунитета против видов Candida и Staphylococcus. J Аллергия Клин Иммунол. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Безиа В., Ли Дж., Лин Дж.К. и др. Рецессивная форма синдрома гипер-IgE, возникающая вследствие нарушения ZNF341-зависимой транскрипции и активности STAT3. Научный Иммунол. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Шверд Т., Твигг С.Р.Ф., Ашенбреннер Д. и др. Биаллельная мутация IL6ST, кодирующего корецептор GP130, вызывает иммунодефицит и краниосиностоз. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/джем.20161810.

16. Лайонс Дж.Дж., Лю Ю., Ма К.А. и др. Дефицит ERBIN связывает дефекты путей STAT3 и TGF с атопией у людей. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Гримбахер Б., Шефер А.А., Холланд С.М. и др. Генетическая связь синдрома гиперIgE с хромосомой 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Чандезрис М.О., Мелки И., Нативидад А. и др. Аутосомно-доминантный дефицит STAT3 и синдром гипер-IgE: молекулярные, клеточные и клинические особенности по данным французского национального исследования. Лекарство. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Гернес Ю., Фриман А.Ф., Холланд С.М. и др. Аутосомно-доминантный синдром гиперIgE в реестре USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Ву Дж, Чен Дж, Тянь ZQ и др. Клинические проявления и генетический анализ 17 пациентов с аутосомно-доминантным синдромом гипер-IgE в материковом Китае: новые отчеты и обзор литературы. Дж Клин Иммунол. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Сян Ц, Чжан Л, Лю С и др. Аутосомно-доминантный синдром гиперIgE из одного центра в Чунцине, Китай (2009–2018 гг.). Сканд Дж Иммунол. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Тавассоли М., Аболхассани Х., Яздани Р. и др. Первая когорта иранских пациентов с синдромом гипериммуноглобулина Е: долгосрочное наблюдение и генетический анализ. Детский Аллергический Иммунол. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Сайкиа Б., Рават А., Минц Р.В. и др. Клинический профиль синдрома гипер-IgE в Индии. Фронт Иммунол. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Лугарис В., Пессион А., Баронио М. и др. Итальянский регистр первичных иммунодефицитов (Итальянская сеть первичных иммунодефицитов; IPINet): двадцатилетний опыт (1999–2019). Дж Клин Иммунол. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Пессион А., Ронделли Р. Сбор и передача данных: модель AIEOP. Пересадка костного мозга. 2008;41(Приложение 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/бмт.2008.52.

26. Получено с http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Мерли П., Новара Ф., Монтанья Д. и др. Синдром гиперIgE: анафилаксия у пациента с мутацией N567D STAT3. Детский Аллергический Иммунол. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Асано Т., Хури Дж., Чжан П. и др. Варианты STAT3 человека лежат в основе аутосомно-доминантного синдрома гипер-IgE за счет отрицательного доминирования. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Джакомелли М., Тамассиа Н., Моратто Д. и др. Мутации домена SH2- в STAT3 у пациентов с синдромом гипер-IgE приводят к нарушению функции IL-10. Эур Дж Иммунол. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Эспозито Л., Полетти Л., Масперо С. и др. Синдром гипер-IgE: стоматологические последствия. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Оральный Радиол. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Сантамброджио Л., Носотти М., Павони Г. и др. Пневматоцеле, осложненное грибковым абсцессом легкого при синдроме Джоба. Успешная лобэктомия с помощью видеоторакоскопии. Сканд Кардиоваск Дж. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Лоренцини Т., Джакомелли М., Скомодон О. и др. Аутосомно-доминантный синдром гипер-IgE связан с появлением инфекций в раннем возрасте и/или неонатальной сыпью: данные итальянской когорты 61 пациента с повышенным уровнем IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Боос А.С., Хагл Б., Шлезингер А. и др. Атопический дерматит, синдромы STAT3- и DOCK8-гипер-IgE различаются по характеру сенсибилизации, основанной на IgE. Аллергия. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Эбертинг К.Л., Дэвис Дж., Пак Дж.М. и др. Дерматит и сыпь новорожденных при гипер-IgE-синдроме. Арч Дерматол. 2004;140(9):1119–25. https://дой. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Сехсария В., Додд Л.Е., Сюй А.П. и др. Уровни металлопротеиназы в плазме нарушены при синдроме гипер-IgE с мутацией в преобразователе сигнала и активаторе транскрипции 3. J Аллергия Клин Иммунол. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Флинн А.М., Кант А., Лихи Т.Р. и др. Стратегии лечения аутосомно-доминантного синдрома гиперIgE и клинические результаты. Дж Клин Иммунол. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Харрисон С.С., Цилифс С., Слаттер М.А. и др. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток устраняет иммунный дефект, связанный с синдромом STAT3- доминантно-негативного гипер-IgE. Дж Клин Иммунол. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.