Злокачественная гиперкальциемия вследствие эктопической продукции кальцитриола абдоминальной липосаркомой

Абстрактный

Гиперкальциемия злокачественных новообразований (ГМ) — распространенная форма паранеопластического синдрома, связанная с неблагоприятным прогнозом заболевания. В солидных опухолях ГМ возникает в основном за счет продукции пептидов, родственных паратгормону (ПТГрП). Мы представляем случай 60-летнего мальчика с 25-сантиметровой забрюшинной липосаркомой, у которой была диагностирована тяжелая гиперкальциемия (16,8 мг/дл) в предоперационном заборе крови. Обследование с гиперкальциемией показало подавление паратиреоидного гормона (ПТГ), нормальный уровень ПТГрП и высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D) в сыворотке крови.

Нажмите, чтобы цистанхе пустыни против тубулозы для тестостерона

После операции нормализовались гиперкальциемия и уровень кальцитриола. Иммуногистохимический анализ опухоли показал экспрессию 1 -гидроксилазы опухолевыми клетками. Насколько нам известно, это первый случай связанной с липосаркомой гиперкальциемии, вызванной исключительно эктопической продукцией кальцитриола. Несмотря на то, что это редкая причина гиперкальциемии, измерение 1,25(OH)2D следует учитывать при обследовании пациента с высоким уровнем кальция в сыворотке, подавленным ПТГ и нормальным ПТГрП.

Введение

Гиперкальциемия встречается у 30% пациентов со злокачественными опухолями и связана с запущенным заболеванием и неблагоприятным прогнозом [1]. Это одна из наиболее частых форм паранеопластических синдромов с частотой 15 случаев на 100 000 человек в год [2]. Гиперкальциемия злокачественных новообразований (ГМ) встречается при многих видах рака, с большей частотой при раке молочной железы, раке легкого и множественной миеломе [3].

Существует несколько механизмов, ответственных за ГМ, которые включают повышенную секрецию пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (ПТГрП), локальную остеолитическую гиперкальциемию, избыточную внепочечную продукцию 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D), первичная или эктопическая секреция паратгормона (ПТГ) [1]. Гиперкальциемия, опосредованная ПТГрП, составляет 80% случаев ГМ и в основном связана с плоскоклеточным раком легкого, головы, шеи и пищевода или с раком молочной железы, почки, предстательной железы и мочевого пузыря, но практически любая опухоль может вызвать этот синдром. [4].

На секрецию 1,25(OH)2D приходится примерно 1% случаев ГМ [1]. Это в первую очередь связано с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, но также сообщалось о некоторых солидных опухолях, таких как дисгерминома яичников, гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) и семиномы [1,5]. Здесь мы представляем пациента с абдоминальной липосаркомой и ГМ, вызванным продукцией 1,25(OH)2D.

Презентация кейса

У 60-летнего мальчика без соответствующего анамнеза в июне 2019 г. было диагностировано образование забрюшинного пространства размером 25 см после прогрессирующего увеличения объема мошонки и живота в течение шести месяцев (рис. 1). Биопсия под контролем компьютерной томографии (КТ) заподозрила липосаркому, и было предложено хирургическое вмешательство.

Предоперационные анализы крови показали уровень кальция в сыворотке 16,8 мг/дл (нормальный диапазон (NR): 8,4-10,2 мг/дл), что привело к срочному направлению в наше отделение. Он начал интенсивную инфузионную терапию, петлевые диуретики и глюкокортикоиды. Электрокардиограмма была нормальной. Терапию бисфосфонатами не проводили, так как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составила 21,7 мл/мин/1,73 м2. Он сообщил о неспецифических симптомах, таких как утомляемость, миалгия, анорексия и изменения настроения за последние несколько недель.

Лекарственно-индуцированная гиперкальциемия была исключена, так как он отрицал прием каких-либо лекарств до госпитализации. Первоначальное исследование показало скорректированный на альбумин уровень кальция 16,8 мг/дл, фосфора 6,3 мг/дл (NR: 2,3-4,7 мг/дл), паратгормона.< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

В это время были запрошены сывороточные уровни PTHrP и 1,25(OH)2D, но результаты были доступны только через несколько недель. Через пять дней он был выписан из больницы с уровнем кальция в сыворотке крови 12,3 мг/дл, клинически бессимптомным и с рекомендацией увеличить потребление пероральной жидкости.

Две недели спустя он был повторно госпитализирован из-за скорректированного уровня кальция 19,2 мг/дл. В это время он жаловался на быструю утомляемость, мышечно-скелетные боли, анорексию и запоры. Электрокардиографическая оценка была нормальной. Поскольку рСКФ поддерживалась на уровне <30 мл/мин/1,73 м2, деносумаб вводили подкожно в дозе 120 мг в дни 1, 8, 15 и 29, а затем каждые четыре недели.

Через четыре дня после первого введения уровень кальция в сыворотке снизился до 11,6 мг/дл, и пациентка была выписана из стационара. Он продолжал тщательно наблюдать в нашей клинике с уровнем кальция в сыворотке между 11,6 мг/дл и 15,8 мг/дл (рис. 2). Это последнее значение имело место между вторым и третьим введением деносумаба, и в это время пациенту давали преднизолон 40 мг перорально в течение трех дней, до следующего введения деносумаба, и уровень кальция упал до 12,1 мг. /дл. Стали доступны результаты начального обследования, показывающие ПТГрП 0,9 пмоль/л (НО: ПТГрП < 2,5 пмоль/л) и существенно повышенный уровень 1,25(OH)2D в сыворотке до 224 пг/мл (НО: {{19 }} пг/мл).

Хирургическая резекция опухоли была выполнена в сентябре 2019 года, и патология выявила дедифференцированную липосаркому размером 45 × 40 × 29 см (рис. 3А). Сразу после хирургического вмешательства уровни сывороточного кальция и 1,25(OH)2D снизились до нормы (8,66 мг/дл и 54 пг/мл соответственно). Стадирование после операции показало полную резекцию, а при последующем наблюдении признаков заболевания не было до 33 месяцев спустя (почти три года), когда гиперкальциемия вернулась (11,9 мг/дл), а КТ показала локальный рецидив опухоли. .

Дальнейшее исследование показало содержание фосфора 3,8 мг/дл, ПТГ < 3 пг/мл, 25(OH)D 34 нг/мл, 1,25(OH)2D 169 пг/мл и ПТГрП <0. 5 пмоль/л. Золедроновая кислота 3,3 мг (доза, скорректированная на рСКФ 49 мл/мин) вводилась внутривенно, с улучшением уровня кальция в сыворотке (9,9 мг/дл) через семь дней после лечения. Внутривенное введение доксорубицина в дозе 75 мг/м2 было начато в качестве монотерапии каждые 21 день, но было прекращено после пяти циклов в конце июля из-за прогрессирования заболевания. Уровни кальция в сыворотке оставались в пределах нормы, но в августе потребовалось повторное введение золедроновой кислоты из-за уровня кальция в сыворотке 12,5 мг/дл. В настоящее время рассматривается вопрос о терапии второй линии трабектедином в дозе 1,5 мг/м2.

Иммуногистохимия 1 -гидроксилазы

Срезы опухолевой ткани окрашивали антисывороткой против 1 -гидроксилазы почек кролика с помощью системы Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Базель, Швейцария). Первичные антитела против CYP27B1 (поликлональный эталон PA5-26065, 1:15/28 минут) (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США) и анти-MDM2 (эталон MAD-000682QD-7 , PD/16 минут) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) использовали с пероксидазно-непрямым полимерным методом Ventana Optiview DAB refª 760-700. Срезы толщиной 3 мкм были вырезаны на предметные стекла Superfrost plus из залитых парафином обычных блоков тканей.

Опосредованное нагреванием антигенное извлечение было Ventana CC1 в течение 64 минут для антител против CYP27B1 и 48 минут для антител против MDM2 (фиг. 3B). В качестве положительного и отрицательного контроля использовали почку и миндалину соответственно. Иммуногистохимический анализ антисыворотки к 1 -гидроксилазе показал экспрессию фермента в клетках липосаркомы (рис. 3C) и эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек (рис. 3D). Напротив, окрашивание 1 -гидроксилазы не наблюдалось в ткани миндалин (данные не показаны).

Обсуждение

Здесь мы описываем случай пациента с дедифференцированной липосаркомой и ГМ, связанным с исключительной продукцией 1,25(OH)2D. Большинство случаев ГМ обусловлено либо секрецией ПТГрП, либо остеолитическими метастазами в кости [3]. Эктопическая продукция 1,25(OH)2D является редкой причиной ГМ и может возникать при саркоидозе и других незлокачественных заболеваниях, связанных с гранулематозом, а также при злокачественных новообразованиях, таких как лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы [3,4]. В литературе сообщается о нескольких случаях ГМ, связанных с саркомами [6-9].

Продукция 1,25(OH)2D как причина ГМ была описана в одном случае дедифференцированной абдоминальной липосаркомы, при которой опухоль одновременно продуцировала 1,25(OH)2D и ПТГрП [10]. В нашем случае окончательным лечением гиперкальциемии была хирургическая резекция опухоли. До хирургического вмешательства тяжелую гиперкальциемию лечили деносумабом, поскольку бисфосфонаты противопоказаны пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Ху и др. показали, что деносумаб можно использовать для снижения уровня кальция в сыворотке у пациентов с рефрактерным к бисфосфонатам ХМ [11].

Основываясь на этом исследовании, мы применяем ту же терапевтическую схему с улучшением уровня кальция через четыре дня после начала приема деносумаба. Тем не менее, между введениями уровни кальция в сыворотке имели тенденцию к повышению, известное улучшением при добавлении преднизолона, который ретроспективно способствует эктопической продукции кальцитриола. Точный механизм образования 1,25(OH)2D в ТМ неизвестен и изучен. У нашего пациента окончательное разрешение гиперкальциемии после хирургической резекции подтверждает гипотезу о том, что опухоль содержала клетки, ответственные за опосредованную кальцитриолом гиперкальциемию, и иммуногистохимическая экспрессия 1 -гидроксилазы в опухолевых клетках подтверждает это (рис. 3C).

Хьюисон и др. сообщили о случае 75-летнего мальчика с гиперкальциемией и лимфомой Ходжкина, которому была проведена спленэктомия с разрешением гиперкальциемии [12]. Иммуногистохимический анализ срезов ткани селезенки показал отрицательную экспрессию 1 -гидроксилазы в лимфомах и нормальных клетках селезенки, но положительную в окружающих макрофагах.

Эванс и др. также изучали экспрессию 1 -гидроксилазы в коллекции из 12 дисгермином с помощью анализа RT-PCR, ферментативных анализов и исследований иммунолокализации, все они показали повышенную экспрессию этого фермента как в опухолевых клетках, так и в инфильтрированных макрофагах [13]. Хотя влияние экспрессии 1 -гидроксилазы на опухоль неизвестно, постулируется, что она может быть частью эндогенного механизма защиты опухоли, поскольку кальцитриол оказывает иммуносупрессивное действие на клетки иммунной системы [9,13]. .

Выводы

Мы представили уникальный случай ХМ, связанный с продукцией кальцитриола дедифференцированной липосаркомой, которая была временно разрешена путем резекции опухоли. У нашего пациента гиперкальциемия представляла собой точный биомаркер рецидива опухоли почти через три года после первичной операции. Несмотря на то, что это редкая причина гиперкальциемии, эктопическую продукцию 1,25(OH)2D всегда следует учитывать при обследовании ГМ, когда продукция ПТГрП уже исключена.

Механизм Цистанхе усиливает действие тестостерона

Было обнаружено, что цистанхе повышает уровень тестостерона несколькими способами. Во-первых, он содержит соединения, известные как эхинакозид и актеозид, которые, как было показано, усиливают выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе. ЛГ стимулирует клетки Лейдига в яичках к выработке тестостерона. Цистанхе также содержит полисахариды и фенилэтаноидные гликозиды, обладающие антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Это может помочь уменьшить окислительный стресс и воспаление в яичках, которые могут нарушать выработку тестостерона. Кроме того, было обнаружено, что цистанхе увеличивает экспрессию генов, участвующих в синтезе тестостерона, и снижает активность ферментов, расщепляющих тестостерон, таких как {{1} }альфа-редуктаза. В целом считается, что комбинация этих механизмов способствует эффекту Цистанхе, повышающему уровень тестостерона.

Рекомендации

1. Гольднер В.: Гиперкальциемия, связанная с раком. Дж Онкол Практ. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Лумачи Ф., Брунелло А., Рома А., Бассо У. Гиперкальциемия, вызванная раком. Противораковый рез. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Механизмы и лечение гиперкальциемии злокачественных новообразований. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/МЕД.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Гиперкальциемия и рак: дифференциальная диагностика и лечение. CA Рак J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Эррера-Мартинес И., Контрерас Гонсалес М.Дж., Педраса-Аревало С. и др.: Опосредованная кальцитриолом гиперкальциемия, экспрессия соматостатиновых рецепторов и 25-гидроксивитамин D(3)-1 - гидроксилаза в опухолях GIST. Фронт Эндокринол (Лозанна). 2021, 12:812385. 10.3389/фенд.2021.812385

6. Родригес-Гутьеррес Р., Сапата-Ривера М.А., Кинтанилья-Флорес Д.Л., Камара-Лемаррой К.Р., Лавалье-Гонсалес Ф.Дж., Гонсалес-Гонсалес Дж.Г., Вильярреал-Перес Дж.З.: 1,25-дигидроксивитамин D и злокачественное новообразование, опосредованное ПТГрП гиперкальциемия при семиноме. BMC Endocr Disord. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Двойная проблема: случай первичного гиперпаратиреоза и гуморальной гиперкальциемии злокачественного новообразования, вторичного по отношению к эпителиоидной ангиосаркоме, возникшей у одного пациента. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Брукс Р., Лорд С., Дэвис Дж. Х., Грей Дж. К.: Гиперкальциемия, вторичная по отношению к эктопической экспрессии паратиреоидного гормона у подростка с метастатической альвеолярной рабдомиосаркомой. Детский рак крови. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Тучные клетки экспрессируют CYP27A1 и CYP27B1 при эпителиальном раке кожи и псориазе. Евр Дж Дерматол. 2015, 25:548-55. 10.1684/изд.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Гиперкальциемия злокачественных новообразований: одновременное повышение уровня пептида, связанного с паратиреоидным гормоном, и 1,25-дигидроксивитамина D при саркоме. AACE Clin Case Rep. 2021, 7: 169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Ху М.И., Глезерман И.Г., Лебулле С. и др.: Деносумаб для лечения гиперкальциемии злокачественных новообразований. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Гиперкальциемия, опосредованная витамином D, при лимфоме: свидетельство продукции гормонов макрофагами, прилегающими к опухоли. Джей Боун Шахтер Рез. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Эванс К.Н., Тейлор Х., Цендер Д. и др.: Повышенная экспрессия 25-гидроксивитамина D-1альфа-гидроксилазы при дисгерминомах: новая форма гуморальной гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. Ам Джей Патол. 2004, 165: 807-13. 10,1016/с0002-9440(10)63343-3