Матриксная металлопротеиназа 12 — независимый прогностический фактор, предсказывающий послеоперационный рецидив обычной почечно-клеточной карциномы — краткий отчет
Mar 15, 2022
для получения дополнительной информации:ali.ma@wecistanche.com
Бенце Берес1· Мария Юсенко2· Лехель Петерф1· Дьюла Ковач1,3· Даниэль Баньяи1
Абстрактный
Цель Приблизительно 15 процентов клинически локализованных обычныхпочечныйклеточные карциномы(кПКР) развиваются метастазы в течение 5 лет наблюдения. Саркоматозный cRCC является высокозлокачественным раком почки. Целью нашего исследования было определение биомаркеров для оценки послеоперационного прогрессирования сПКР.
Методы Глобальный анализ экспрессии генов на основе микрочипов при ПКР с саркоматозными изменениями и без них показал, что высокий уровень MMP12 (Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия была связана с саркоматозной гистологией. Кроме того, мы проанализировали экспрессию MMP12 с использованием массива из нескольких тканей, включающего 736 пациентов с cRCC без метастазов во время операции. Среднее время наблюдения составило 66±29 месяцев.
Результаты Иммуногистохимия выявила экспрессию MMP12 в 187 из 736 cRCC с хорошими данными последующего наблюдения. Последующий анализ Каплана-Мейера показал, что у пациентов с MMP12-позитивными опухолями наблюдалась значительно более короткая выживаемость без опухолей (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия указывала на 2,4–2,8-кратный повышенный риск послеоперационного рецидива опухоли (p<0.001;><0.003,>
Выводы ММР12(Матриксная металлопротеиназа 12)может служить биомаркером для оценки послеоперационного рецидива cRCC и возможной мишенью для терапии пенфуридолом.
Ключевые словапочечныйклеточная карцинома · Саркоматозныйпочечныйклеточная карцинома· MMP12 · Иммуногистохимия · Прогноз
1. Введение
Обычные ПКР (кПКР) составляют 85% всехпочечныйзлокачественные новообразования [1]. Приблизительно 20–25% пациентов с диагнозом cRCC уже имеют метастазы на момент обращения. Метастатические cRCC устойчивы к химио- и лучевой терапии и демонстрируют низкий ответ на таргетную терапию [2]. В настоящее время ранняя диагностика в сочетании с хирургическим вмешательством является лучшим вариантом лечения cRCC, тогда как адъювантная терапия может только продлить жизнь пациентов с метастатическим заболеванием.
В результате широкого применения методов визуализации у все большего числа пациентов диагностируют случайно выявляемые мелкиепочечныймассы, ограниченные почкой [3]. Количество случайно выявленных pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Принято считать, что cRCC возникает из проксимальных канальцев взрослой почки. Во время развития и прогрессирования подавляющее большинство cRCC сохраняют свои эпителиальные характеристики. Однако наиболее агрессивные варианты сПКР претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), постепенно теряя эпителиальные характеристики и приобретая саркоматозную гистологию [4]. Во время ЕМТ опухолевые клетки теряют экспрессию нескольких мембранных белков, играющих ключевую роль в поддержании и функционировании нормально поляризованных клеток проксимальных канальцев. Инвазивный и метастатический рост cRCC зависит не только от приобретения фибробластоподобной/рабдоидной гистологии, но также от способности разрушать базальную мембрану и модифицировать внеклеточный матрикс [5].
Здесь мы проанализировали глобальные паттерны экспрессии генов cRCC и папиллярных RCC (pRCC), а также тех, которые демонстрируют саркоматозную гистологию и быстрое прогрессирование. Мы идентифицировали MMP12 как ген с наиболее выраженной гиперэкспрессией при саркоматозном cRCC. Последующий иммуногистохимический анализ большой когорты cRCC показал, что экспрессия MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)в значительной степени коррелирует с послеоперационным рецидивом cRCC, ограниченным почкой во время операции.
Нажмите чтобыcistanche para que sirve для лечения заболеваний почек
2. Материалы и методы
2.1 Анализ экспрессии генов на основе микрочипов
Образцы ПКР и соответствующие нормальные образцы почек были собраны в отделении урологии Гейдельбергского университета, Германия, в период 1995–1996 гг. Однородные участки образцов опухоли сразу после операции быстро замораживали в жидком азоте и хранили при температуре –80 градусов для последующего анализа. Параллельно образцы опухоли фиксировали в 4-процентном формальдегиде для гистологического исследования. Для глобального анализа экспрессии генов мы выбрали 17 cRCC, 18 pRCC с эпителиальной гистологией. а также 3 cRCC и 2 pRCC с саркоматозной гистологией. Диагноз опухолей был подтвержден генетически перед использованием в этом исследовании. РНК выделяли с использованием набора Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany). Последующий синтез кДНК и гибридизацию проводили в Центре геномики EMBL в Гейдельберге с использованием матрицы Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 (Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния, США), содержащей 54675 зондов. Нормировку проводили с использованием R-алгоритма, предоставленного компанией Bioconductor. Дифференциально экспрессируемые гены идентифицировали с помощью анализа обогащения набора генов. Визуализацию дифференциально экспрессируемых генов проводили с использованием программного обеспечения Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Данные профиля экспрессии депонированы в Омнибусе экспрессии генов NCBI под номером доступа GSEA 11151.
2.2 Пациенты и образцы опухолей
Используемая когорта состояла из 736 пациентов, перенесших радикальную или частичную нефрэктомию опухоли в период с 2000 по 2015 год. Гистологический диагноз и классификация TNM были определены одним из авторов (GK) в соответствии с классификацией Гейдельберга и системами TNM с применением 3-х трирной классификации [6]. , 7]. Мы ограничились Гейдельбергской классификацией, потому что она основана на сильных генетических изменениях, специфичных для опухоли, а не на изменчивых цитологических характеристиках. Приблизительно 70% случаев cRCC состояли из «светлых» клеток, а остальные — из «эозинофильных» (ранее называемых «зернистыми») клеток или смешанных прозрачных и эозинофильных клеток. Данные о регулярном диспансерном наблюдении и смерти от опухоли были получены из Регистра отделения урологии. Последующее наблюдение определялось как время от операции до последнего зарегистрированного контроля или смерти от рака. Пациенты, умершие от причин, отличных от ПКР, не были включены в этот анализ. Предоперационная клиническая стадия включала компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости и грудной клетки. Сканирование костей и компьютерная томография головного мозга выполнялись только при наличии клинических признаков. Наличие узловых метастазов подтверждалось гистологическим исследованием, а наличие отдаленных метастазов - рентгенологическим исследованием. Послеоперационных пациентов обследовали каждые 6 мес с помощью УЗИ брюшной полости и измерения креатинина сыворотки и рСКФ, а также каждые 12 мес с помощью КТ.
2.3 Конструкция тканевого микрочипа (ТМА)
Репрезентативные области опухолей идентифицировали с использованием препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, и отбирали для построения ТМА. Из опухолей с участками различной морфологии или градации брали 2–4 биоптата. Биопсии диаметром 0,6 мм помещали в реципиентный блок с помощью ручного тканевого массива (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, США). В ТМА были включены биопсии почек, мозга и печени плода и взрослого человека.
2.4 Иммуногистохимия
Срезы ТМА размером 4 мкм депарафинизировали в ксилоле и повторно гидратировали в этаноле ступенчатой очистки. Затем проводили выделение антигена путем кипячения предметных стекол в растворе EnVision FLEX Target Retrieval Solution с высоким pH (DAKO, Glostrup, Danemark) в 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Амстердам, Нидерланды). Активность эндогенной пероксидазы и неспецифическое окрашивание блокировали с помощью реагента, блокирующего пероксидазу Envision FLEX (DAKO), в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученные предметные стекла впоследствии инкубировали в течение одного часа во влажной камере с анти-ММР12.(Матриксная металлопротеиназа 12)антитело (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Литтлтон, Колорадо, США) в разведении 1:250. EnVision, а затем вторичное антитело FLEX, конъюгированное с пероксидазой хрена (DAKO), в течение 30 минут при комнатной температуре. В качестве отрицательного контроля предметные стекла инкубировали только с вторичным антителом. Сигналы визуализировали с помощью DAB (3,3'-диаминобензидина) (DAKO). Срезы ткани докрашивали гематоксилином Майера (модификация Лилли, DAKO) и после 10-секундного окрашивания в раствор гидроксида аммония помещали в глицергель (DAKO). Иммунные реакции оценивали с помощью BB и GK, ослепленных клиническими данными. Фотографии были сделаны с помощью микроскопа Leitz DMRBE, оснащенного объективом HC PLAN APO 20×0,70 и камерой Progres C14. Поскольку процент положительно окрашенных клеток составляет не менее 90 процентов опухолевых клеток во всех положительных биопсиях, мы не оценивали количество положительных клеток как параметр. Мы классифицировали интенсивность окрашивания как отсутствие окрашивания, слабое окрашивание или сильное окрашивание (см. рис. 1bd).
Цистанхе для улучшения функции почек
2.5 Статистический анализ
Анализ данных проводили с использованием программного пакета SPSS Statistics версии 20.0 (IBM, 35, Армонк, Нью-Йорк, США). Корреляции между MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессию и клинико-патологические параметры оценивали с помощью критерия хи-квадрат. Влияние различных переменных (возраст, пол, размер опухоли, классификация TNM, класс, стадия и экспрессия MMP12) на время выживания пациентов оценивали с помощью анализа Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводили с использованием критерия логарифмического ранга. Одномерный и многомерный анализ выживаемости проводили с использованием регрессионной модели ЦОГ. Пациентов, живых и здоровых, подвергали цензуре. Различия считались значимыми при p<>
3. Результаты и обсуждение
Мы оценили профили экспрессии 17 cRCC и 18 pRCC с эпителиальной гистологией по сравнению с тремя cRCC и двумя pRCC с саркоматозной гистологией. Затем мы выбрали 50 генов с помощью анализа обогащения набора генов (GSEA), которые были активированы в саркоматозных ПКР. Результаты для трех наиболее заметно экспрессируемых генов (MMP12, ANLN и ADAM12) показаны на рис. 1А. ММП12(матриксная металлопротеиназа 12)также был сверхэкспрессирован в четырех агрессивно растущих эпителиальных cRCC. Ни в одном из pRCC не наблюдалось сверхэкспрессии MMP12.
Рис. 1 ММП12(Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия в нормальных почках ипочечныйклеточная карцинома(РКЦ). (A) Часть тепловой карты, показывающая дифференциальную экспрессию генов при обычном ПКР (cRCC), папиллярном ПКР (pRCC) и саркоматозном ПКР (sRCC). Экспрессия MMP12, а также ANLN и ADAM12 повышена в sRCC (красный). Ни один из pRCC, но 4 cRCC без саркоматозной гистологии, не показали высокой экспрессии MMP12. (B) Иммуногистохимия экспрессии MMP12. ( а ) сильная экспрессия MMP12 в дистальных канальцах (DT) взрослой почки; проксимальные канальцы (PT) отрицательные. ( б ) Отсутствие экспрессии MMP12 при cRCC. ( c ) Диффузная слабая экспрессия MMP12 в cRCC с эпителиальной гистологией. ( d ) Сильная экспрессия MMP12 в sRCC. ( e ) Сильная цитоплазматическая экспрессия MMP12 при рабдоидном cRCC. (f) Папиллярно растущий эпителиальный cRCC, демонстрирующий сильную экспрессию MMP12 в базальных областях опухолевых клеток (стрелки).
Экспрессия MP12 была обнаружена исключительно в клетках дистальных канальцев нормальных почек плода и взрослых, тогда как клетки проксимальных канальцев были отрицательными (рис. 1Б, а). Иммуногистохимия выявила слабое или сильное окрашивание цитоплазмы MMP12 в 187 из 736 cRCC, тогда как 549 cRCC были отрицательными (рис. 1B, bf). Положительное окрашивание было ограничено опухолевыми клетками, и белок MMP12 не был обнаружен в микроокружении опухоли, за исключением некоторых ассоциированных с опухолью макрофагов. Большинство слабоположительных cRCC демонстрировали эпителиальную гистологию, тогда как опухоли с сильным MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия проявляла саркоматозные или рабдоидные характеристики (рис. 1Б, г, д). В нескольких опухолях наблюдалось накопление белка MMP12 на границе опухоль-строма (рис. 1Bf).
Из 736 пациентов с ПКР 426 (58%) были мужчинами и 310 (42%) женщинами. Средний возраст пациентов составил 60,9±11,2 года (диапазон 23–88 лет). Средний размер опухоли составил 49,5±25,3 мм. При медиане наблюдения 66 ± 29 месяцев рецидив опухоли наблюдался у 119 пациентов (16%). Из 736 опухолей 574 (78%) были классифицированы как pT1. Большинство cRCC (510 из 736; 69 процентов) имели степень опухоли G1. Что касается стадии опухоли, 668 (91 процент) случаев были классифицированы как стадия I или II. Ассоциации между MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)выраженность и клинико-патологические параметры, такие как послеоперационный рецидив опухоли и размер, степень, Т-стадия и стадия опухоли, а также коагуляционный некроз представлены в таблице 1. Все параметры показали значительную корреляцию (p<0.001) with="" mmp12="">
Анализ Каплана-Мейера показал, что пациенты с cRCC, демонстрирующие слабую или сильную экспрессию MMP12, имели значительно более короткую выживаемость без признаков заболевания по сравнению с пациентами без экспрессии MMP12 (рис. 2). Общая 5-годовая выживаемость для сильных, слабых положительных и отрицательных групп MMP12 составила 52,8%, 75,2% и 95,3% соответственно. Средняя выживаемость пациентов с сильным MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)окрашивание составило 74 (61–87)±7 мес, при слабом окрашивании 105 (85–125) ± 10 мес и при отрицательном окрашивании 176 (164–188)±6 мес, при общей выживаемости 154 (143–164) ±5 месяцев. Одномерный регрессионный анализ Кокса показал, что размер опухоли, класс, Т-классификация, некроз и позитивность MMP12 были в значительной степени связаны с послеоперационной прогрессией опухоли (все p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Таблица 1 Ассоциация экспрессии MMP12 с клинико-патологическими параметрами обычного ПКР без метастазов на момент операции (n=736)
Рис. 2 Оценка Каплана-Мейера безрецидивной выживаемости по данным иммуногистохимии у 736 пациентов без метастазов на момент операции. Слабый или сильный MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия отражает его прогностическое значение (p<>
Таблица 2 Многомерный анализ: экспрессия MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)белок является независимым прогностическим фактором, указывающим на 2–3-кратный более высокий риск рецидива рака (p меньше или равно 0.001; p меньше или равно 0,003)
Принято считать, что cRCC возникает из проксимальных канальцев почки, что имеет мезодермальное происхождение. Во время развития почки бластемальные клетки претерпевают мезодермально-эпителиальный переход (MET) с образованием поляризованных клеток проксимальной канальцевой системы. При высокозлокачественном саркоматозном cRCC происходит противоположный биологический процесс, т. е. ЕМТ, приводящий не только к потере поляризованного эпителиального характера опухолевых клеток, но и к потере клеточного контакта [4]. Одновременные изменения микроокружения опухоли (ТМО), в том числе изменения внеклеточного матрикса (ВКМ), могут открыть путь для инвазивного роста и метастазирования [8]. ECM состоит из фибриллярных и нефибриллярных белков, растворимых внеклеточных белков, цитокинов и ферментов, разрушающих ECM, таких как MMP12.(Матриксная металлопротеиназа 12). При метастазировании опухолевые клетки прорывают базальную мембрану, отделяющую их от ТМО, проникая тем самым в ТМО, а затем и в кровеносные сосуды. В этом сложном процессе ассоциированные с опухолью фибробласты и иммунные клетки играют фундаментальную роль, продуцируя интерлейкины, факторы роста и ферменты, разрушающие матрикс [9]. Опухолевые клетки также могут изменять свое собственное микроокружение, продуцируя факторы роста и ферменты, разрушающие матрикс, такие как MMP12. Поскольку ММП играют важную роль в метастатическом росте опухолей, они могут иметь прогностическое значение [10]. Известно, что ММР участвуют в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, заживление ран и ремоделирование тканей, а также поддерживают инвазивный рост и распространение раковых клеток [11, 12]. Было обнаружено, что экспрессия MMP12 связана с прогрессированием нескольких видов рака [13–16]. Помимо своей роли в устранении физических барьеров, MMP12 может генерировать проангиогенные факторы, такие как VEGF, для формирования новых кровеносных сосудов, необходимых для роста опухоли [8]. И наоборот, было обнаружено, что MMP12 может оказывать противоопухолевое действие за счет гидролиза плазминогена с образованием сильного ингибитора ангиогенеза ангиостатина [17-19]. Следовательно, MMP12 может оказывать как противоопухолевое, так и противоопухолевое действие, в зависимости от типа пораженной ткани.
Здесь мы показываем, что MMP12 действует как проонкогенный фактор при cRCC. ММП12(матриксная металлопротеиназа 12)экспрессия достоверно коррелирует с возникновением послеоперационного рецидива ПКР. Экспрессию MMP12 можно использовать для выявления пациентов с высоким риском прогрессирования опухоли, для тщательного послеоперационного наблюдения и для максимально раннего применения таргетной терапии. Недавно было показано, что высокая экспрессия MMP12 может быть связана с прогрессированием аденокарциномы легкого и что лечение пенфуридолом может сдерживать миграцию и метастатический рост опухолевых клеток, экспрессирующих MMP12 [20]. Мы предполагаем, что MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)также может служить терапевтической мишенью для пенфуридола при ПКР.
Авторский вклад GK задумал и руководил проектом и построил ТМА. ВВ выполнил окрашивание ИГХ и с помощью ГК проанализировал результаты. MY провел статистический анализ. BB, PL и DB написали первый черновик, а GK рассмотрел документ. Все авторы прочитали и согласились с представленной версией рукописи.
Финансирование Финансирование открытого доступа, предоставленное Университетом Печ. Это исследование было поддержано грантом медицинского факультета Университета Печ, Венгрия (PTE-AOK-KA-2018/41) для DB
Доступность данных Полные данные будут доступны у соответствующего автора по обоснованному запросу.
Цистанхе-почечная недостаточность симптомы
Декларации
Заявление институционального наблюдательного совета Сбор и использование всех образцов тканей для этого исследования были одобрены Комитетом по этике Университета Печ, Венгрия (№ 5343/2014).
Заявление об информированном согласии Информированное согласие было получено от всех пациентов, участвовавших в этом исследовании.
Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете подлинного автора. s) и источник, предоставить ссылку на лицензию Creative Commons и указать, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
использованная литература
1. Ф. Брей, Дж. Ферлей, И. Соэрджоматарам, Р. Л. Сигель, Л. А. Торре, А. Джемаль, Глобальная статистика рака, 2018 г.: оценки GLOBOCAN заболеваемости и смертности во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. В. Моллика, В. Ди Нунно, Л. Гатто, М. Сантони, М. Скарпелли, А. Симадамор, А. Лопес-Бельтран, Л. Ченг, Н. Баттелли, Р. Монтирони, Ф. Массари, Сопротивление к системным агентам впочечный клеточная карциномапредсказать и преодолеть геномные стратегии, принятые опухолью. Раки 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Эпидемиология и факторы риска рака почки. Нац. Преподобный Урол. 7, 245–257 (2010)
4. Дж. Л. Конант, З. Пэн, М. Ф. Эванс, С. Науд, К. Купер, Саркоматоид.карцинома почекявляется примером эпителиально-мезенхимального перехода. Дж. Клин. Патол. 64, 1088–1092 (2011)
5. Кессенброк К., Плакс В., Веб З. Матриксные металлопротеиназы: регуляторы микроокружения опухоли. Ячейка 141, 52–67 (2010).
6. Г. Ковач, М. Ахтар, Б. Дж. Беквит, П. Бугерт, К. С. Купер, Б. Делахант и др., Гейдельбергская классификацияпочечныйклеточные опухоли. Дж. Патол. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (ред.), TNM-классификация злокачественных опухолей, 8-я ден. (Уайли Блэквелл, Оксфорд, 2017 г.)
8. М. Ван, Дж. Чжао, Л. Чжан, Ф. Вей, Ю. Лиан, Ю. Ву, З. Гонг, С. Чжан, Дж. Чжоу, К. Цао и др., Роль микроокружения опухоли в туморогенез. Дж. Рак 8, 761–773 (2017)
9. А.Д. Теохарис, С.С. Скандалис, К. Гиалели, Н.К. Караманос, Структура внеклеточного матрикса. Доп. Наркотик Делив. 97, 4–27 (2016)
10. Gonzalez-Avila G., Sommer B., García-Hernandez AA, Ramos C. Роль матриксных металлопротеиназ в микроокружении опухоли. Доп. Эксп. Мед. биол. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a повышает экспрессию матриксной металлопротеиназы-12 и способствует пролиферации клеток в эпителиальных клетках роговицы во время заживления ран. Дж. Биол. хим. 280, 21653–21660 (2005 г.)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Матриксные металлопротеиназы: изменение роли в опухолевой прогрессии и метастазировании. Являюсь. Дж. Патол. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Матриксная металлопротеиназа 12 способствует распространению опухоли в легких. Дж. Торак. Кардиовас. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Нокдаун MMP12(Матриксная металлопротеиназа 12)ингибирует рост и инвазию клеток аденокарциномы легких. Междунар. Дж. Иммунопатол. Фармакол. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Сверхэкспрессия членов семейства MMP функционирует как прогностический биомаркер рака молочной железы. пациенты: систематический обзор и метаанализ. ПЛОС ОДИН 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Экспрессия матриксной металлопротеиназы {{1} } коррелируют с экстракапсулярным распространением опухоли из узлов с метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи. Евро. Арка Оториноларингол. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Матриксные металлопротеиназы генерируют ангиостатин: влияние на неоваскуляризацию. Дж. Иммунол. 161, 6845–6852 (1998)
18. О'Рейли М.С., Холмгрен Л., Шинг Ю., Чен С., Розенталь Р.А., Мозес М., Лейн В.С., Цао Ю., Сейдж Э.Х., Фолкман Дж. Ангиостатин: новый ингибитор ангиогенеза, опосредующий подавление метастазов рака легкого Льюис. Ячейка 79, 315–328 (1994).
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Перенос гена металлоэластазы макрофагов мыши в мышь меланома подавляет рост первичной опухоли, останавливая ангиогенез. клин. Рак Рез. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Блокирование MMP 12-модулированного эпителиально-мезенхимального перехода путем повторного использования пенфуридола сдерживает аденокарциному легкого. метастазирование по пути uPA/uPAR/TGFb/AKT. Клетка. Онкол. 44, 1087–1103 (2021)
Примечание издателя Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
