Механизм Cistanche Deserticola в лечении диабетической кардиомиопатии на основе сетевой фармакологии

[Аннотация] Цель Исследование показывает, что цистанхе пустынная и его активный ингредиент обладают хорошим защитным действием при сердечно-сосудистых заболеваниях, но исследования по диабетической кардиомиопатии (ДКМП) не проводились. Таким образом, это исследование основано на сетевой фармакологии и направлено на изучение влияния цистанхе пустыни на ДКМП с точки зрения механизма. Методы. В соответствии с потребностями исследования базы данных TCMSP, PubChem и Swiss Target Prediction использовались для получения информации об основных активных ингредиентах и ​​мишенях Cistanche Deserticola, а база данных GeneCards использовалась для получения связанных мишеней диабетической кардиомиопатии (ДКМП). . При построении целевой сети был выбран инструмент Cytoscape 3.8.2. В то же время сеть PPI использовалась для выбора инструмента языка R для анализа обогащения KEGG и GO. Результаты Всего было получено 17 основных активных ингредиентов и 58 мишеней, связанных с ДХМ цистанхе пустынной. Основными генами в сети PPI были AKT1, TNF, VEGFA и TP53; После обогащения функции GO, есть более обогащенные белки, такие как активность протеиновой серии / треонинкиназы, связывание субстрата инсулинового рецептора, активность протеинкиназы C, активность кальций-зависимой протеинкиназы C, специфическое связывание РНК-полимеразы II ДНК, связывание фактора транскрипции и связывание ДНК связывание факторов транскрипции; Анализ путей обогащения KEGG показал, что основными путями Cistanche Deserticola при лечении диабетической кардиомиопатии были диабетическая кардиомиопатия, сигнальный путь AGE-RAGE при диабетической совместимости, резистентность к инсулину, сигнальный путь HIF-1, гепатит B и протеогликаны при раке; Гены с большим количеством ассоциаций между путем KEGG и генами на сетевой диаграмме в основном включают AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 и PIK3CD. Заключение Цистанхе пустынная может улучшать окислительный метаболизм ДКМ и кардиомиоцитов путем ингибирования окислительного стресса, воспалительной реакции и аутофагии с помощью множества мишеней, компонентов и путей.

[Ключевые слова]диабетическая кардиомиопатия; Цистанхе пустынная; Сетевая фармакология; Целевые точки; Механизм действия

Цистанхе пустынная эффективность

Диабетическая кардиомиопатия (ДКМП) в основном вызывается сахарным диабетом (СД). Длительное воздействие СД приводит к начальной диастолической функции и поздней систолической дисфункции сердца, что не имеет ничего общего с АГ и ИБС [1]. СД является серьезной глобальной проблемой здравоохранения, затрагивающей около 366 миллионов человек во всем мире и приводящей к возникновению сердечной недостаточности (СН). На самом деле, гипергликемия, гиперлипидемия и прерывание передачи сигналов инсулина могут согласовываться с развитием ДКМП. ДКМП включает ряд аномалий сердца, в том числе кардиомегалию, фиброз миокарда, сахарный диабет, микрососудистые заболевания, диастолическую и систолическую сердечную дисфункцию [3]. Основными патологическими характеристиками ДКМП являются повышение метаболизма жирных кислот в клетках миокарда, ингибирование отложения липидов и метаболизма глюкозы [4]. Инсулинорезистентность у пациентов с ДКМП может привести к метаболическим нарушениям, что приводит к усилению экспрессии белка, связанного с поглощением и окислением свободных жирных кислот. Повышенное содержание жирных кислот. Окисление приводит к чрезмерному количеству активных форм кислорода (АФК) и приводит к сердечному окислительному стрессу. Длительный окислительный стресс способствует сердечному фиброзу, гипертрофии сердечных миоцитов и сердечной дисфункции, что усугубляет развитие ДКМП [5-6].

Cistanche Deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], также известная как селезенка Xianling, впервые была зарегистрирована в Shennong Ben Cao Jing. Его химический состав включает четыре категории, а именно алкалоиды, лигнаны, полисахариды и флавоноиды, полисахариды и флавоноиды обладают относительно сильной биологической активностью. Это традиционная китайская медицина для согревания почек и бодрящего ян, рассеивания сырости ветра и укрепления костей и мышц, она используется для лечения гипертонии, ишемической болезни сердца, остеопороза, менопаузального синдрома, импотенции, гемиплегии, онемения конечностей и т. д. Cistanche Deserticola также часто используется в сочетании с другими китайскими лекарствами для лечения СД и его осложнений [7-8]. В последние годы, чтобы в полной мере раскрыть роль цистанхе пустынной, в области медицины было проведено множество исследований, и в процессе постоянного продвижения соответствующих исследований было достигнуто много научных достижений [{{1 }}]. Исследования отечественных ученых показывают, что суммарные флавоноиды цистанхе пустынного могут играть защитную роль в отношении повреждения эндотелия сосудов у мышей с СД за счет снижения уровня сахара в крови, антиоксидантным и другими путями [12]. Среди них гликозид цистанхе пустынной (Икариин) представляет собой флавоноид, выделенный из цистанхе пустынной, и является основным активным ингредиентом цистанхе пустынной [13]. Некоторые исследования выявили терапевтический эффект икариина при различных болезненных состояниях, включая сердечно-сосудистые заболевания [14-16] и заболевания, вызванные СД [17]. Икариин играет роль различными способами, такими как антиоксидантная, противовоспалительная и липидорегулирующая активность [14]. Исследования показывают, что гликозид Cistanche Deserticola может защищать клетки миокарда от повреждения окислительным стрессом за счет увеличения экспрессии сиртуина -1 в митохондриях [18]. Тем не менее, в Epimedium все еще есть много компонентов, таких как обнаружение гликозида II Cistanche Deserticola (ICA II), хаогодина и т. Д., Которые могут играть роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Например, ICA II может усиливать регуляцию miR-181c, активировать нижележащие сигнальные пути и, таким образом, восстанавливать функцию эндотелиальных клеток сосудов [19]. В целом исследования других компонентов пока отсутствуют. В этом исследовании проанализирована роль цистанхе пустынного пустыни в лечении ДКМП с помощью сетевой фармакологии. После создания сети на основе компьютерного программного обеспечения был определен механизм действия этого лекарственного растения, в надежде предоставить теоретическую основу для разработки родственных активных ингредиентов цистанхе пустынной в будущем.

1. Материалы и методы

1.1 Получение основных действующих веществ цистанхе пустынной

Цистанхе на травах Супермена

Платформа TCMSP была выбрана для извлечения химических компонентов, содержащихся в цистанхе пустынном, а сходство с лекарственным средством (DL) больше или равно 0.18, пероральная биодоступность (OB) больше или равна 30%, какао{{ 3}} способность Больше или равно -0.4,5 часа полужизни Фармакокинетические параметры соединений больше или равны 3 часам, которые использовались в качестве критериев скрининга для отбора основных активных ингредиентов в Cistanche Deserticola.

1.2 Целевой прогноз эффективных активных ингредиентов

С активным ингредиентом в качестве ключевого слова структурная информация Cistanche Deserticola была определена путем поиска в PubChem, а затем соответствующая структурная информация была получена на платформе Swiss Target Prediction для определения целевой информации, необходимой для исследования.

1.3 Целевой прогноз, связанный с DCM

Выберите платформу GeneCards для поиска целевой информации, связанной с DCM, с помощью поискового термина «диабетическая кардиомиопатия». Эффективные активные ингредиенты цистанхе пустынного сравнивали с соответствующей информацией о мишенях ДКМП для определения целевого действия цистанхе пустынного при лечении ДКМП.

1.4 Построение сети белок-белкового взаимодействия (PPI)

Импортируйте целевую информацию, полученную на предыдущем шаге, в платформу String, используйте Multiple Proteins, установите Organism на Homes Sapiens, а затем импортируйте полученную информацию в инструмент Cytoscape версии 3.8.2, чтобы построить сеть и проанализировать ее. Наконец, получите диаграмму отношения PPI, необходимую для исследования.

1.5 Обогащение целевого GO и анализ аннотаций пути KEGG

Используйте язык R, чтобы проанализировать сопутствующие цели Cistanche Deserticola Deserticola и DCM, получить пузырьковую диаграмму и гистограмму, необходимые для анализа обогащения GO, и, наконец, получить соответствующие исходные гены-мишени посредством трансформации.

1.6 Анализ обогащения целевого пути KEGG и построение сети отношений KEGG

2 результатов

Идентификатор преобразуется в соответствующий текстовый файл, а текстовый файл, пузырьковая диаграмма и гистограмма получаются на основе обработки средствами языка R. Импортируйте файл KEGG, полученный с помощью обработки Perl в инструменте Cytoscape 3.8.2, чтобы нарисовать сеть отношений KEGG.

2.1 Результаты скрининга основных активных ингредиентов и потенциальных мишеней Cistanche Deserticola Deserticola

Цистанхе китайская трава

Семнадцать основных активных ингредиентов цистанхе пустынной пустыни были проверены на основе базы данных, а 551 потенциальная цель активного ингредиента цистанхе пустынной пустыни была получена посредством прогнозирования базы данных SwissTargetPrediction и построения целевого набора ингредиентов.

2.2 Информация о потенциальной цели DCM

На основе GeneCards можно получить 330 генов-мишеней DCM, а 58 общих мишеней можно получить путем скрещивания генов-мишеней эффективных действующих веществ в Cistanche Deserticola (рис. 1).

Рисунок 1. Диаграмма Уэйна общих мишеней Cistanche Deserticola и диабетической кардиомиопатии.

2.3 Основные активные ингредиенты цистанхе пустынной – основная целевая сеть

Была изучена целевая карта (рис. 2), построенная с помощью инструмента Cytoscape 3.8.2. Зеленая, красная, коричневато-желтая и синяя части карты соответствуют эпимедиуму, дихлорметану, активным ингредиентам и мишеням соответственно. Существует положительная корреляция между важностью узлов и плотностью соединений, что означает, что если связей меньше, важность узлов относительно низкая, а если связей больше, важность узлов относительно высока. Введя 58 целевых данных в STRING, можно построить сетевой граф PPI (рис. 3), а гены со средними значениями в топ-30 можно извлечь с помощью языка R (рис. 4).

2.4 Анализ обогащения GO мишеней Cistanche Deserticola, связанных с DCM

Анализ обогащения GO целей, связанных с Cistanche Deserticola, связанных с DCM, был проведен с использованием языка R. Всего после запуска языка R можно получить 74 функции, а предыдущие 20 можно использовать в качестве границы для получения гистограммы (рис. 5) и пузырьковой диаграммы (рис. 6), показанных на следующих двух рисунках. Если обогащение меньше, цвет графика имеет тенденцию быть относительно близким к синему. Если обогащение является более значительным, цвет графика имеет тенденцию быть ближе к красному, а абсцисса изображения представляет степень обогащения. Анализ обогащения GO показал, что мишень Cistanche Deserticola при лечении DCM участвовала в активности протеин-серин/треонинкиназы, в связывании приема или вычитания инсулина, в активности протеинкиназы C и в активности кальций-зависимой протеинкиназы C.

2.5 Анализ обогащения пути KEGG мишеней, связанных с Cistanche Deserticola, связанных с DCM

Языковой инструмент R был выбран для анализа обогащения пути KEGG и построения сети отношений KEGG. После обработки с помощью этого инструмента было получено всего 159 путей. Были выбраны 20 лучших путей на основе их значимости, и были нарисованы соответствующие гистограммы и пузырьковые диаграммы (рис. 7, рис. 8). Левая часть графика представляет имя пути, а абсцисса представляет количество целей. Если количество целей меньше, цвет графика становится синим. Если количество целей больше, цвет графика становится красным. На рисунке 9 показана сетевая диаграмма между 20 ведущими генами и путем KEGG во время обогащения. Связи относятся к взаимным связям, а кружки во внутреннем и внешнем кругах соответственно представляют гены и пути. Если цвет графика темнее и площадь больше, это говорит о том, что количество взаимосвязанных генов также больше. Путем наблюдения и анализа нетрудно обнаружить, что сетевая диаграмма между путем KEGG и генами в основном включает протеинкиназу B1 (AKT1), каталитическую субъединицу фосфоинозитол-3 киназы (PIK3CB), каталитическую субъединицу фосфоинозитол 3-киназы (PIK3CA) , регуляторная субъединица 1 фосфоинозитол3-киназы (PIK3R1) и каталитическая субъединица δ фосфоинозитол3-киназы δ (PIK3CD) и т. д.

Рисунок 2. Эффективные активные ингредиенты цистанхе пустынного – основная целевая сеть

Рисунок 3. Сеть PP1 Cistanche Deserticola и мишени диабетической кардиомиопатии.

Рисунок 4. Ключевые гены PPI

Рис. 5. Гистограмма обогащения GO

Рис. 6. Пузырьковая диаграмма обогащения GO

Рисунок 7 Гистограмма обогащения KEGG

Рисунок 8 Пузырьковая диаграмма обогащения KEGG

Рисунок 9. Сеть взаимосвязей KEGG цистанхе пустынной при лечении диабетической кардиомиопатии.

3 Обсуждение

СД имеет множество осложнений, оказывающих серьезное влияние на миокард [20-21]. Осложнения СД серьезно угрожают качеству жизни больных СД [22]. ДКМП является одним из серьезных осложнений СД с высокой смертностью и описывается как наличие дисфункции миокарда без каких-либо других традиционных сердечно-сосудистых факторов риска. ДКМП в основном проявляется фиброзом миокарда, гипертрофией кардиомиоцитов, клеточным апоптозом и нарушением обмена веществ, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности [23-25]. Хотя некоторые исследования объясняют патогенез с молекулярной и клеточной точки зрения, который может включать чрезмерный окислительный стресс, фиброз, клеточный апоптоз и воспаление, вызванное гипергликемией, до сих пор существуют разногласия [26-27]. В последние годы выбор препаратов для лечения дилатационной кардиомиопатии продемонстрировал более комплексные, разнообразные и систематические характеристики [28]. Эксперименты на животных с основными компонентами цистанхе пустынного, такими как гликозиды цистанхе пустынного и флавоноиды цистанхе пустынного, показали, что цистанхе пустынного может играть хорошую роль в лечении дилатационной кардиомиопатии, но относительно мало исследований, связанных с патогенезом. 29-30]. В этом исследовании было проверено 17 основных активных ингредиентов цистанхе пустынной, включая кверцетин, лютеолин, линалилацетат, кемпферол и т. д. Было обнаружено, что 58 мишеней оказывали влияние на DCM. После лечения ИПП были определены пять основных мишеней, а именно протеинкиназа 1 (AKT1), фактор некроза опухоли (TNF), целевой белок сиролимуса млекопитающих (mTOR), опухолевый белок p53 (p53) и эндотелиальная синтаза оксида азота [NOS3 (eNOS )] и т. д. Следовательно, предполагается, что эти пять целей могут быть ключевыми мишенями Cistanche Deserticola Deserticola для лечения ДКМП. Некоторые исследования показали, что AKT является молекулой передачи сигнала, и ее опосредованный путь передачи сигнала регулирует клеточное деление, дифференцировку, апоптоз и другие активности [31], в то время как дапаглифлозин может повышать регуляцию AKT/тирозинкиназы (JAK)/митоген-активируемого путь протеинкиназы (MAPK) для снижения DCM [32].

Эффекты Цистанхе

фактор некроза опухоли (TNF-) и интерлейкин 6 (IL-6) являются одними из основных провоспалительных цитокинов, которые участвуют в возникновении и развитии осложнений диабета [33]. В исследовании оценивали уровень провоспалительных цитокинов при диастолической дисфункции левого желудочка, которая является самым ранним проявлением дисфункции левого желудочка, вызванной диабетом. Было обнаружено, что уровень IL-6 и TNF- в плазме повышается [34]. Исследования показали, что метформин улучшает активные формы кислорода (АФК) - коллагеновую ось р53 фиброза и дислипидемию при повреждении левого желудочка, вызванном СД 2 типа, и исследования также показали, что восстановление внеклеточно регулируемой протеинкиназы (ERK)/mTOR пути может предотвратить DCM [35], в то время как Cistanche Deserticola может ингибировать Akt/mTOR, а также может активировать p53 [36]. Баумгардт и др. [37] обнаружили, что ДКМП и ишемия/реперфузионное повреждение ограничивались путем BH4/eNOS/NO, в то время как Duan et al. [38] обнаружили, что путь PI3K/AKT-eNOS, активируемый гликозидом Cistanche Deserticola, может задерживать эндотелиальное клеточное старение. Анализ обогащения GO показал, что предполагаемая мишень Cistanche Deserticola Deserticola для лечения DCM была вовлечена в активацию протеинсерин-треонинфосфатазы/треонинкиназы, связывание субстрата инсулинового рецептора, активацию протеинкиназы C и активацию кальций-зависимой протеинкиназы C. Анализ путей обогащения KEGG показывает, что основные пути действия Cistanche Deserticola для лечения ДКМП включают диабетическую кардиомиопатию, сигнальный путь HIF-1, сигнальный путь продвинутых конечных продуктов гликирования (AGE) - рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) при осложнениях диабет, резистентность к инсулину, синтез гормона роста, пути секреции и действия и пути эндокринного импеданса, которые аналогичны результатам сетевого анализа PPI и анализа обогащения GO. Индуцируемый гипоксией фактор -1 (HIF-1) тесно связан с DCM [39], ROS и HIF1. Зависимая от IGFBP3 активация блокирует сигнал выживания IGF1, тем самым опосредуя высокий индуцируемый глюкозой апоптоз кардиомиоцитов, в то время как экзогенный водород сульфид ингибирует сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3)/HIF-1 Пути могут предотвращать апоптоз клеток, вызванный высоким уровнем глюкозы, и окислительный стресс [40]. Связанные исследования показали, что AGE и его рецептор (RAGE) связаны с патогенезом ДКМП, ингибируя RAGE/NF-κ. Экспрессия сигнального пути В и последующих воспалительных факторов оказывает защитное действие на сердечно-сосудистые осложнения, связанные с крысами с СД [41]. ].

Цистанхе, живущая в пустыне

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche

【Запросите дополнительную информацию】 Электронная почта: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE и его взаимодействие с RAGE способствуют клеточной пролиферации, накоплению ECM и ингибируют клеточный апоптоз, вызывая ремоделирование сосудов. АФК, продуцируемые взаимодействием AGE и RAGE, регулируют пролиферацию клеток, ослабляют клеточный апоптоз и сужают кровеносные сосуды [42-43]. Цистанхе пустынный гликозид II (ICA II) и метформин (MET) могут снижать уровень глюкозы в крови # уровень сахара в крови натощак (FPG), уровень гемоглобина A1c (HbA1c) и КПГ. ICA Ⅱ и MET также могут усиливать передачу сигнала через путь PI3K-AKT-mTOR, чтобы уменьшить митохондриальную аутофагию гладкомышечных клеток [44]. Гормон, стимулирующий секрецию гормона роста (GHS), открыл много новых перспектив в области эндокринологии, метаболизма и сердечно-сосудистых исследований, указывая на то, что он может играть терапевтическую роль при СД и его осложнениях, особенно при ДКМП, и может регулировать пролиферацию пероксисом. активирует рецепторы в макрофагах и адипоцитах (PPAR-), PPAR- является важным регулятором сенсибилизации инсулина. Пептид, высвобождающий гормон роста (грелин), также ингибирует высвобождение гормона роста путем активации PI3K/AKT и N-концевой киназы c-Jun (JNK). Клетки проявляют защитный эффект. При резекции поджелудочной железы у крыс и новорожденных крыс, получавших стрептозотоцин, ацилированные и неацилированные ауксин-высвобождающие пептиды (AG и UAG) могут снижать уровень глюкозы и повышать выработку инсулина. Количество клеток и секреция инсулина предполагают, что GHS может играть роль в регенерации поджелудочной железы [41]. ,45]. Активация этих путей может способствовать секреции цитокинов, наиболее важным из которых является TNF-, что способствует воспалительной реакции [46], и эти цитокины могут ускорять прогрессирование ДКМП. В этом исследовании, основанном на сетевой фармакологии, изучался механизм действия Cistanche Deserticola Deserticola при лечении ДКМП. Результаты показали, что Cistanche Deserticola Deserticola Deserticola может улучшать функцию окислительного метаболизма DCM и клеток миокарда за счет ингибирования окислительного стресса, воспалительной реакции и аутофагии посредством множества мишеней, множества компонентов и множественных путей, воздействуя на AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) и другие родственные мишени.

Рекомендации

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Измененный метаболизм миокардиального субстрата связан с дисфункцией миокарда при ранней диабетической кардиомиопатии у крыс: исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Знание и практика пациентов с сахарным диабетом в Ливане: поперечное исследование [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Диабетическая кардиомиопатия: обновление механизмов, способствующих этому клиническому состоянию [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE и соавт. Воздействие кадмия вызывает нейрометаболическую дисрегуляцию сердца и накопление липидов независимо от активности пируватдегидрогеназы [J]. Энн Мед, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Цзя Г., Демарко В.Г., Сауэрс М.Р. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при диабетической кардиомиопатии [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Цзя Г., Уэйли-Коннелл А., Соуэрс Дж.Р. Диабетическая кардиомиопатия: болезни сердца, вызванные гипергликемией и резистентностью к инсулину [J]. Диабетология, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Ван Л.Х., Ма Ю.К., Чжоу Х.М. и др. Изучение эпимедиального гипоглицина комического весеннего гипогликемического эффекта [J]. Журнал Шэньянского фармацевтического университета, 2005 г., 22(1): 49-52, 55.

[8] Ли Г.Р., Ли Г.К. Клиническое наблюдение за 108 случаями диабетической нефропатии, пролеченной отваром Arctium epimedium [J]. Хунаньский журнал традиционной китайской медицины, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Икариин оказывает защитное действие против ишемии/реперфузии миокарда у крыс [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Чжоу Х., Юань Ю., Лю Ю. и др. Икариин защищает кардиомиоциты H9c2 от повреждения, вызванного липополисахаридами, посредством ингибирования зависимого от активных форм кислорода пути N-концевых киназ cJun/ядерного фактора-kappaB [J]. Мол Мед Респ, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG и др. Икариин действует как потенциальный агент для предотвращения сердечной ишемии/реперфузионного повреждения [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Хан А.П., Чжан Дж., Дин Х.С. Влияние общих флавоноидов эпимедиума на сосудистую функцию мышей с диабетом [J]. Журнал Нанкинского университета традиционной китайской медицины, 2011 г., 27(3): 243-246.

[13] Е Л.К., Чен Дж.М. Успехи в изучении фармакологических эффектов эпимедиума [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Фанг Дж., Чжан Ю.Дж. Икариин представляет собой антиатеросклеротический препарат из китайской лекарственной травы роговой козлиной [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Тканеспецифическое ремоделирование митохондриального протеома у мышей Akita с диабетом 1 типа [J]. Диабет, 2009 г., 58(9): 1986-1997.

[16] Соуза Г.Р., Побер Д., Галдеризи А. и др. Гликемический контроль, аутоиммунитет сердца и долгосрочный риск сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 1 типа [J]. Тираж, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y и др. Комбинация инъекции мезенхимальных стволовых клеток с икариином для лечения эректильной дисфункции, связанной с диабетом [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Гиббонс Ч. Основы функции вегетативной нервной системы [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Гуань Р.Л., Лэй Х.Е., Тан Ю. и др. Влияние икарисида Ⅱ на miR-181c и его гены-мишени KLF6, KLF9, KLF10 и KLF15 в диабетоподобных кавернозных эндотелиальных клетках человека [J]. Клиницисты Чин Дж. (Электронное издание), 2016 г., 10(1): 56-61.

[20] Чжун В.Л., Сунь Б., Гао В.К. и др. Сальвианоловая кислота А воздействует на трансгелин-актиновый комплекс, усиливая вазоконстрикцию [J]. Электронная биомедицина, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ильханизаде Б., Ширпур А., Хадем А.М. и др. Защитное действие экстракта имбиря (Zingiber officinale) против сердечных аномалий, вызванных диабетом, у крыс [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Коул Дж. Б., Флорес Дж. К. Генетика сахарного диабета и осложнений диабета [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH, et al. Мезенхимальные стволовые клетки уменьшают фиброз миокарда при диабетической кардиомиопатии за счет секреции простагландина E2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Цзя Г., Хилл М.А., Сауэрс М.Р. Диабетическая кардиомиопатия: обновление механизмов, способствующих этому клиническому состоянию [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Диллманн У.Х. Диабетическая кардиомиопатия [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Симидзу М., Судзуки К., Като К. и др. Оценка влияния дапаглифлозина, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2, на стеатоз и фиброз печени с использованием транзиторной эластографии у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Субклиническое воспаление и симптомы депрессии у пациентов с диабетом 1 и 2 типа [J]. Семин Иммунопатол, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Цянь Х., Ян Дж.Дж., Пан Д.Ю. и др. Защитный эффект общих флавоноидов эпимедиума на почки у экспериментальных крыс с диабетом [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY и др. Икариин ослабляет диабетическую кардиомиопатию и подавляет белки внеклеточного матрикса в сердечной ткани крыс с диабетом 2 типа [J]. Фармакология, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX и др. Икариин ослабляет диабетическую кардиомиопатию посредством передачи сигналов апелина/sirt3 для улучшения митохондриальной дисфункции [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Конг К.С., Дай А.Г. Фосфатидилинозитол3-киназа регулирует индуцируемый гипоксией фактор 1 в легочных артериях крыс с индуцированной гипоксией легочной гипертензией [J]. Китайский журнал патофизиологии, 2006 г., 22(11): 2132-2137.

[32] Эль-Сайед Н., Мостафа Ю.М., Абогреша Н.М. и др. Дапаглифлози способствует развитию диабетической кардиомиопатии за счет усиления эритропоэтином путей AKT/JAK/MAPK у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Роль воспалительных цитокинов в диабетической нефропатии [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Динь В., Фут Р., Никл В. и др. Повышенные уровни ФНО-альфа и интерлейкина-6 в плазме у пациентов с диастолической дисфункцией и нарушениями метаболизма глюкозы [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Вилдаглиптин ослабляет дисфункцию миокарда и восстанавливает аутофагию посредством miR-21/SPRY1/ERK в сердце мышей с диабетом [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Гао Л.Ф., Чен М., Оуян И. и др. Икариин индуцирует апоптоз раковых клеток яичников посредством активации p53 и ингибирования пути Akt/mTOR [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Баумгардт С.Л., Патерсон М., Лейкер Т.М. и соавт. Хроническое совместное введение сепиаптерина и L-цитруллина улучшает течение диабетической кардиомиопатии и ишемии/реперфузии миокарда у мышей с ожирением и диабетом 2 типа [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH и др. Икариин задерживает старение эндотелиальных клеток, сниженное гомоцистеином, за счет активации сигнального пути PI3K/AKT-eNOS [J]. Фарм Биол. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC, et al. ROS- и HIF1-альфа-зависимая активация IGFBP3 блокирует передачу сигналов выживания IGF1 и, таким образом, датирует апоптоз кардиомиоцитов, индуцированный высоким содержанием глюкозы [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Экзогенный сероводород защищает от высокого уровня глюкозо-индуцированного апоптоза и окислительного стресса путем ингибирования пути STAT3/HIF-1альфа в кардиомиоцитах H9c2 [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL и др. Роль артесуната в сердечно-сосудистых осложнениях у крыс с сахарным диабетом 1 типа [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE стресс в патофизиологии легочной гипертензии и ее лечении [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Маничайкул А., Сан Л., Борчук А.С. и др. Плазморастворимый рецептор конечных продуктов гликирования при идиопатическом легочном фиброзе [J]. Энн Ам Торак Сок, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Чжан Дж., Ли С., Ли С. и др. Влияние акарицида II и метформина на эректильную функцию полового члена, метаболизм глюкозы, реакционные формы кислорода, супероксиддисмутазу и митохондриальную аутофагию у крыс с диабетом 2 типа с эректильной дисфункцией [J]. Перевод Андрол Урол, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Моса Р.М., Чжан З., Шао Р.Ф. и др. Влияние грелина и гексарелина на диабет и связанные с диабетом заболевания сердца [J]. Эндопреступность, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Артур Г., Брэддинг П. Новые разработки в биологии тучных клеток: клинические последствия [J]. Грудь, 2016, 150(3): 680-693.