Эффективность и механизм тонизирующего метода почек и селезенки в профилактике и лечении миелосупрессии, вызванной адъювантной химиотерапией колоректального рака Ⅳ

II. Ход исследований взаимосвязи кишечной флоры с возникновением и развитием колоректального рака

кишечникэтоосновная среда обитания человеческой флоры, где обитает более 1,000 видов микроорганизмов, что более чем в 10 раз превышает количество соматических клеток [1]. В кишечнике каждого человека обитает не менее 160 основных видов бактерий [2]. Среди них подавляющее большинство составляют Firmicutes и Bacteroidetes [3.4], которые участвуют в усвоении питательных веществ хозяином, обмене веществ, иммунитете и других физиологических функциях. В физиологических условиях различные микроорганизмы посредством симбиотических или антагонистических взаимоотношений образуют динамическую равновесную микроэкологическую систему, а дисбаланс кишечной флоры может приводить к возникновению различных заболеваний и/или способствовать развитию заболеваний [5].

НОВАЯ ТРАВА ДЛЯСОГРЕВАНИЕ ПОЧЕК И УКРЕПЛЕНИЕ СЕЛЕСТИНКИ 

1 Кишечная флора и предраковые поражения

В 1974 г. Морсон [6] предложил последовательность развития «аденома-рак» и указал, что размер аденомы, патологическая морфология и степень клеточной атипии являются важными факторами, влияющими на канцерогенез. В настоящее время аденома стала наиболее признанным и важным предраковым заболеванием. Исследования показали, что частота нарушений баланса кишечной флоры у пациентов с колоректальной аденомой значительно увеличивается: Shen et al. [7] использовали методы дактилоскопии и секвенирования клонирования для изучения нормальной ткани биопсии слизистой оболочки прямой кишки и ткани биопсии слизистой оболочки пациентов с аденомой и обнаружили, что между ними существуют значительные различия в составе прикрепленной флоры: у пациентов с аденомой увеличивается количество протеобактерий, а численность Bacteroidetes снизилась. Санапаредди и др. [8] изучали прикрепившиеся бактерии биоптатов слизистой оболочки нормальных людей и больных колоректальной аденомой. Результаты показали, что в группе наблюдения увеличилась относительная численность бактерий ТМ7, цианобактерий и веррукомикробий; увеличилась относительная численность бактерий 30 родов, включая Aquabacterium, Helicobacter pylori и Lactococcus, а численность Streptococcus снизилась; этот результат был дополнительно подтвержден методом qPCR. Кроме того, исследование секвенирования 16S рРНК образцов стула [9] первоначально показало, что у афроамериканцев доминирующей бактериальной флорой в кале пациентов с кишечными полипами и здоровых людей были Firmicutes и Bacteroidetes, за которыми следовали протеобактерии, но относительное обилие Bacteroidetes у здоровых людей было выше, чем у пациентов с полипами, а относительная численность Firmicutes была ниже, чем у пациентов с полипами.

Кроме того, изучалась корреляция между изменениями в конкретных бактериях и возникновением и развитием колоректальных аденом: ретроспективные исследования, проведенные в материковом Китае[10] и Тайване[11], показали, что Helicobacter pylori является одним из факторов высокого риска развития колоректального рака. аденомы; этот вывод был подтвержден в последующем метаанализе [12].

Видно, что на стадии предракового поражения как бактерии, прикрепленные к биоптату слизистой оболочки кишечника, так и флора образцов стула отличаются от таковых в нормальной контрольной группе. Изменения флоры наблюдаются уже при предраковых поражениях колоректальной прямой кишки.

2 Кишечная флора и колоректальный рак

После образования аденомы требуется около 10-15 лет, чтобы она переросла в рак[13]; и изменения в кишечной флоре, которые произошли в период аденомы, все еще существуют после формирования рака [114], и могут возникнуть новые изменения, в конечном итоге проявляющие характеристики кишечной флоры, уникальные для колоректального рака.

2.1 Изменения в структуре кишечной флоры

Чжан и др. [15] использовали парное исследование «случай-контроль» для изучения взаимосвязи между пероральным приемом антибиотиков и риском развития колоректального рака. Результаты показали, что использование антибиотиков может увеличить риск рака толстой кишки, причем этот риск является наибольшим после использования антианаэробных антибиотиков и в проксимальном отделе толстой кишки; пероральные антибиотики отрицательно коррелируют с риском рака прямой кишки. Гетерогенность этого эффекта позволяет предположить, что структура кишечной флоры тесно связана с колоректальным раком. Чжао Сяофэн и др. [16] выполнили секвенирование гена 16s рРНК на образцах фекалий 13 пациентов с колоректальным раком и 8 здоровых людей из контрольной группы. Результаты показали, что разнообразие кишечной флоры у пациентов с колоректальным раком уменьшилось, а сложность сообщества уменьшилась. На уровне типа пациенты с раком толстой кишки были похожи на здоровых людей из контрольной группы, с Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria в качестве доминирующей флоры, но численность Bacteroidetes увеличилась, в то время как численность Firmicutes и Proteobacteria относительно снизилась, и величина изменений была разной. на разных первичных сайтах. Хуан Юй [14] использовал метод обнаружения гена 16srDNA для изучения образцов стула пациентов с колоректальным раком, пациентов с кишечными полипами и нормальных людей. Результаты анализа альфа-разнообразия показали, что индекс Чаола в группе колоректального рака и в группе полипов был ниже, чем в нормальной группе, но разница не была значимой; в то время как индекс Шеннона не имел существенных различий между тремя группами образцов. На уровне филума численность Clostridium в кишечном роде больных колоректальным раком была значительно выше, чем в нормальной группе, тогда как Bacteroidetes и Proteobacteria не менялись. Ван Тинтин17 изучил характеристики кишечной флоры пациентов с колоректальным раком и здоровых добровольцев и выполнил секвенирование гена 16s рРНК в образцах стула. Результаты показали, что в обеих группах образцов самая высокая численность Firmicutes и Bacteroidetes была доминирующей флорой, за ней следовали Proteobacteria и Actinobacteria; численность Bacteroidetes в кишечнике здоровых добровольцев была выше, а численность Proteobacteria в кишечнике больных колоректальным раком была выше; Результаты индекса разнообразия показали, что существенной разницы в разнообразии флоры между двумя образцами не было.

Видно, что изменения в структуре кишечной флоры, такие как снижение индекса разнообразия, изменение доли доминирующей флоры, уменьшение полезной флоры и увеличение вредной флоры, связаны с возникновением и развитием колоректального рака.

2.1 Изменения видовой флоры

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn — это комменсальная бактерия, которая обитает в ротовой полости человека и также является условно-патогенным микроорганизмом. Он связан с возникновением и развитием колоректального рака [18]. В большом когортном исследовании [19] метагеномика использовалась для обнаружения флоры в образцах фекалий. Результаты показали, что относительное содержание Fn постепенно увеличивалось от внутрислизистых опухолей до запущенных заболеваний. Castellarin MI²01 использовал qPCR для изучения образцов опухолей и обнаружил, что относительное содержание Fn в слизистой оболочке кишечника было значительно выше, чем в нормальной слизистой оболочке кишечника; в то же время Fn положительно коррелировал с метастазами в лимфатические узлы. Гетингс-Бенке С и др. [21] провели метаанализ 45 исследований для всесторонней оценки изменения характеристик Fn у пациентов с колоректальным раком. Результаты показали, что по сравнению со здоровой контрольной группой относительное содержание Fn в биоптатах опухоли и фекалиях больных колоректальным раком было значительно увеличено, что было связано с плохим прогнозом колоректального рака. Лян и др. [22] исследовали кандидатные маркеры для диагностики колоректального рака в азиатских популяциях и использовали технологию метагеномного обнаружения для анализа фекальной флоры субъектов. Результаты показали, что содержание Fn в трех группах людей постепенно увеличивалось от нормального до аденомы и колоректального рака. Чувствительность Fn при диагностике колоректального рака может достигать даже 77,8%, что свидетельствует о хорошей диагностической ценности. Чен и др. [23] с помощью экспериментов на животных доказали, что инфекция Fn может способствовать миграции клеток колоректального рака in vitro и метастазам в легкие in vivo; дальнейшие исследования показали, что Fn может способствовать миграции клеток колоректального рака in vitro и метастазированию in vivo путем активации пути NF-kB и регулирования KRT7-AS/KRT7. Чен и др. [24] использовали высокопроизводительное секвенирование и ПЦР в реальном времени для изучения инфекции Fn в опухолевых тканях и прилегающих нормальных тканях слизистой оболочки пациентов с неметастатическим и метастатическим колоректальным раком. Результаты показали, что содержание Fn в опухолевых тканях больных колоректальным раком было достоверно выше, чем в прилежащих нормальных тканях, а содержание Fn в опухолевых тканях больных метастатическим колоректальным раком было выше, чем у больных неметастатическим колоректальным раком. колоректальный рак. В то же время инфекция Fn была тесно связана с метастазированием: Fn влиял на метастазирование опухоли, повышая экспрессию CARD3, LC3-II и Beclin1 в клетках колоректального рака и подавляя экспрессию E-кадгерина и P62. Fn может также способствовать возникновению и развитию колоректального рака путем активации пути E-кадгерин/-катенин, опосредованного адгезином FadA [25], активируя передачу сигнала Toll-подобного рецептора 4 на MYD88, что приводит к активации NF-kB. и повышенная экспрессия miR21[26], регулятора Wnt/-катенина, аннексина A1[27], рекрутирования инфильтрирующих опухоль иммунных клеток для создания провоспалительного микроокружения[28] и т. д. В то же время Fn может способствовать возникновению 5-Устойчивость к фу за счет регуляции аутофагии, повышения устойчивости к химиотерапии[29] и подавления экспрессии гена BIRC3 хозяина[30], что в конечном итоге связано с плохим прогнозом.

Escherichia coli (E.coli): E.coli — это комменсальная бактерия в кишечнике человека. Некоторые патогенные штаммы могут вызывать хроническое воспаление, продуцировать определенные токсины и, таким образом, участвовать в возникновении и развитии колоректального рака. Бонне³1] и другие исследования показали, что по сравнению с нормальными тканями количество ассоциированной со слизистой оболочкой/интернализованной E.coli в опухолевых тканях было значительно увеличено; в то же время колонизация E.coli в слизистой оболочке ассоциировалась с плохим прогнозом рака толстой кишки. В настоящее время известно, что существует как минимум четыре подтипа Escherichia coli, а именно А, В1, В2 и D, среди которых преимущественно патогенными являются подтипы В2 и D [32-34]. Микроорганизмы были культивированы и выделены из биопсийных тканей больных колоректальным раком, и результаты идентификации показали, что количество E.coli подтипа D у больных колоректальным раком было значительно выше, чем в контрольной группе [35]. Райш и др. [36] сравнили количество кишечной палочки, ассоциированной со слизистой оболочкой, в биоптатах пациентов с раком толстой кишки и пациентов с дивертикулезом. 86% циклорегулин-положительных E. coli принадлежали к подтипу B2 и в большинстве своем содержали островок поликетидсинтазы (pks), который может кодировать генотоксичное вещество колибактин и/или цитотоксический некротизирующий фактор (CNF); эксперименты in vitro и эксперименты на животных доказали, что штамм B2 в E.coli может усугублять воспаление и способствовать развитию опухолей. Другое исследование [37] показало, что у пациентов с колоректальным раком, колонизированным кишечной палочкой, продуцирующей колибактин (CoPEC), наблюдалось снижение количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Эксперименты на животных также подтвердили, что инфекция CoPEC ослабляет противоопухолевый ответ Т-клеток и влияет на микроокружение опухоли, тем самым способствуя возникновению опухолей. Чжан и др. [381] обнаружили, что CNF1, синтезируемый патогенной Escherichia coli, может влиять на клеточный цикл и программу апоптоза, предполагая, что CNF1 обладает онкогенным потенциалом. Кроме того, некоторые исследования [39] показали, что скорость колонизации E.coli увеличивается у пациентов с колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью (MSI); а эксперименты in vitro также доказали, что у пациентов с дефицитом белка репарации ошибочного спаривания (дефицит клеток репарации ошибочного спаривания (dMMR) E.coli более восприимчива к инфекции и интернализации, что позволяет предположить, что E.coli связана с фенотипом колоректального рака.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Подобно Escherichia coli, Bacteroides fragilis также является комменсальной бактерией в толстой кишке нормальных людей и животных. Штаммы разделены на два подтипа: ETBF и NBFT, в зависимости от того, содержат ли они ген токсина бактероидного ломкого токсина (BFT) [40]. NTBF представляют собой в основном комменсальные штаммы, которые играют защитную роль в здоровье хозяина [41,42]. ETBF является фактором риска многих заболеваний, таких как диарея [43-45] и колоректальный рак. В 2006 году Топрак Н.У. и др. [46] впервые продемонстрировали, что ETBF значительно повышен у пациентов с колоректальным раком посредством ПЦР-детектирования образцов стула; последующие клинические испытания [47-50] и эксперименты на животных I⁵1] подтвердили этот вывод. проверено и дополнено. Тестирование гена BFT проводили на бактериях, выделенных из ткани слизистой оболочки опухолей пациентов с колоректальным раком [52]. Результаты показали, что ген BFT в значительной степени связан с колоректальным раком, особенно у пожилых пациентов, что позволяет предположить, что ген BFT является фактором риска прогрессирования заболевания. Метаанализ [53] также подтвердил корреляцию между B. fragilis и плохим прогнозом. Ожидается, что в будущем ETBF станет биомаркером для скрининга распространенного колоректального рака [54]. Механизм, с помощью которого ETBF способствует возникновению и развитию колоректального рака, относительно сложен. ETBF может активировать гомологи Ras и способствовать росту опухоли через длинную некодирующую РНК 1, родственную Bacteroides fragilis (BFAL1) [55]; BFT опосредует рост эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника. Воспалительные каскадные реакции и сигналы, способствующие раку, приводят к активации сигнального пути NF-kB в клетках дистального отдела толстой кишки и индуцируют опухоли [56]; Колоректальный рак, индуцированный ETBF, также связан с IL-17 [57], а IL-17 может стимулировать образование мононуклеарно-миелоидных супрессорных клеток (MO-MDSC), а MO-MDSC имеют значительную канцерогенность. стимулирующие эффекты [58]; регуляторные Т-клетки могут усиливать выработку IL-17,

Снижают выработку гамма-интерферона и играют стимулирующую роль на ранних стадиях иммунного продвижения рака [59]. Кроме того, некоторые исследования [601] обнаружили, что ПСА Bacteroides fragilis может играть защитную роль при колоректальном раке посредством передачи сигналов Toll-подобного рецептора 2.

2.3 Метаболиты кишечной флоры

В процессе разложения и ферментации пищевых волокон, содержащихся в пище, кишечная флора может вырабатывать разнообразные метаболиты (метаболиты), в том числе аминокислоты, ферменты, витамины, органические кислоты и т. д. Эти метаболиты необходимы для выживания бактерий, а также имеют важное значение. для тела. Важный источник питательных веществ и энергии [61]. В то же время эти метаболиты участвуют в различных физиологических и патологических процессах организма, взаимодействуя с эпителиальными клетками кишечника и регулируя иммунные реакции [62].

(1) Жирные кислоты с короткой цепью

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) производятся бактериями в толстой кишке, разлагающими пищевые волокна, и в основном включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, валериановую кислоту и масляную кислоту. Исследования показали, что короткоцепочечные жирные кислоты могут участвовать в регуляции гомеостаза кишечника и возникновении рака кишечника несколькими путями [63].

SCFA могут способствовать образованию эффекторных Т-клеток, усиливать барьерную функцию кишечника и врожденный иммунитет организма [64], уменьшать апоптоз эпителиальных клеток толстой кишки и способствовать апоптозу раковых клеток толстой кишки путем активации p21 [65]; снижение SCFA,

Это означает, что дисбаланс кишечной флоры и повреждение тканей связаны с повышенным риском колоректального рака [66; эксперименты на животных показали, что потеря рецептора SCFA (рецептор 2 свободных жирных кислот, FFAR2) может снизить целостность кишечного барьера, способствовать истощению CD8 + Т-клеток и т. д., тем самым способствуя возникновению рака кишечника [ 67].

Масляная кислота может снижать экспрессию и активность интегрина (2) (1), влиять на адгезию клеточного матрикса и индуцировать апоптоз клеток колоректального рака [68]; или путем активации рецептора, связанного с G-белком (GPR109A), ингибирует сигнальные пути NF-kB и Akt, улучшает дисфункцию кишечного эпителиального барьера и воспалительную реакцию [69], ингибирует деацетилазу гистонов (HDAC), способствует ацетилированию гистонов и тем самым регулирует экспрессию различных супрессоров опухолей. транскрипционная активность и иммунорегуляторные гены, тем самым снижая риск колоректального рака [64,70]; ингибируя HDAC, ингибируя пролиферацию клеток и индуцируя апоптоз клеток колоректального рака с эффектом Варбурга [71]. Кроме того, масляная кислота также может индуцировать миРНК, миР-139 и миР-542. Последние три могут работать синергически с масляной кислотой, регулируя целевые гены EIF4G2 и BIRC5, индуцируя апоптоз клеток колоректального рака и уменьшая пролиферацию клеток колоректального рака [72], и даже влияют на инвазию и метастазирование клеток колоректального рака посредством сложных молекулярно-сетевых механизмов. [73].

(2) Желчная кислота

В организме первичные желчные кислоты, синтезируемые печенью, выводятся через желчные протоки в тонкую кишку и разлагаются кишечными бактериями до вторичных желчных кислот. Вторичные желчные кислоты способны индуцировать иммуномодулирующее действие ткани слизистой оболочки кишечника, тем самым оказывая важное иммунопротекторное действие на кишечник.

Дисбиоз кишечной флоры влияет на процесс метаболизма первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты и подавляет ось FXR-FGF15, способствуя возникновению рака кишечника [74]. Диета с высоким содержанием жиров может значительно увеличить содержание вторичных желчных кислот в кишечнике, воздействуя на сигнальный рецептор энтерогепатической циркуляции FXR, тем самым способствуя возникновению рака кишечника [75]. Эксперименты на животных показали, что диета с высоким содержанием жиров может способствовать пролиферации клеток толстой кишки; содержание желчных кислот в кишечнике у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, увеличивается, в то время как транспортеры желчных кислот FABP6, OST и ASBT в клетках толстой кишки подавляются, а концентрации вторичной желчной кислоты, дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты, снижаются; предполагая, что диета с высоким содержанием жиров может увеличить риск рака толстой кишки за счет модуляции FXR1761. Кроме того, дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота могут также действовать на сигнальные пути M3R и Wnt/-катенин, индуцируя трансформацию нормальных эпителиальных клеток толстой кишки в раковые стволовые клетки, тем самым способствуя возникновению и развитию колоректального рака [77]. Дезоксихолевая кислота также может способствовать пролиферации опухолевых клеток и ингибировать апоптоз, стимулируя сигнальный путь Wnt, тем самым способствуя развитию последовательности аденома-карцинома и способствуя возникновению колоректального рака [78].

(3) Аминокислоты

N-оксид триметиламина (ТМАО) представляет собой продукт красного мяса и жира в пищевых продуктах, который специфически обрабатывается кишечной микробиотой и многократно трансформируется[791]. Исследования показали, что ТМАО, вырабатываемый красным мясом и продуктами с высоким содержанием жиров, может увеличить риск развития колоректального рака. Этот процесс включает в себя множество физиологических и патологических процессов, таких как сигнальный путь Wnt, MYC, иммунная система, клеточный цикл и липидный метаболизм [80]. Клинические исследования показали, что повышение уровня ТМАО в сыворотке связано со снижением безрецидивной выживаемости пациентов с колоректальным раком. Многофакторный регрессионный анализ показал, что ТМАО в сыворотке крови является независимым прогностическим фактором для пациентов с колоректальным раком [81]. Холин является предшественником ТМАО, а концентрация холина в сыворотке связана с повышенным риском колоректального рака.

3. Связь между традиционной китайской медициной и кишечной микробиотой

В клинической практике большинство традиционных китайских лекарств назначаются перорально. Попадая в пищеварительный тракт, они неизбежно вступают во взаимодействие с микробиотой кишечника. Исследования показали, что многие компоненты китайской фитотерапии, такие как полисахариды китайской фитотерапии[82] и полифенолы83, могут дополнительно трансформироваться кишечной флорой и влиять на структуру и метаболизм кишечной флоры. Таким образом, кишечная флора может быть важной целью китайской медицины.

Лей Чуньхун185 обнаружил, что пациенты с аденоматозными полипами толстой кишки, у которых был диагностирован дефицит Ян селезенки и почек, имели значительные различия в разнообразии кишечной флоры и распределении структуры флоры по сравнению со здоровыми людьми. Рецепт китайской фитотерапиисогревание почек и укрепление селезенкиможет регулировать структуру флоры кишечника. Фэн Баоюэ[861 обнаружил, что по сравнению с кишечной флорой нормальных людей альфа-разнообразие кишечной флоры у пациентов снедостаточность Ян селезенки и почекпосле радикальных операций по поводу колоректального рака снизилась. Рецепт Веньян Цзяньпи может улучшить микроэкологию кишечника пациентов после операции по поводу колоректального рака и увеличить богатство и разнообразие кишечных микробных сообществ, что позволяет предположить, что механизм действия рецепта Веньян Цзяньпи может быть связан с регуляцией кишечной флоры. Кроме того, распределение кишечной флоры у пациентов с одним и тем же заболеванием и разными синдромами традиционной китайской медицины существенно различается [87-90], что позволяет предположить, что кишечная флора может быть материальной основой теории традиционной китайской медицины «одна и та же болезнь, разные синдромы». Сюй Лу [911] обнаружил, что кишечная флора пациентов с различными синдромами колоректального рака (дефицит селезенки и синдром обструкции сыростью, синдром застоя ци и синдром обструкции сыростью, дефицит селезенки и синдром застоя ци, синдром застоя ци и синдром застоя крови, дефицит ци и крови синдром) имели значительные различия в альфа-разнообразии и межгрупповых различиях, а кишечная флора была тесно связана с возникновением дефицита селезенки и синдрома обструкции сыростью.

4 Резюме

Кишечная флора может влиять на возникновение и развитие колоректального рака разными способами, включая изменения в составе и структуре кишечной флоры, изменения специфической флоры и изменения метаболитов флоры. Традиционная китайская медицина может оказывать свой терапевтический эффект путем регулирования кишечной флоры и, как ожидается, станет важной мишенью для лечения колоректального рака традиционной китайской медициной. В то же время кишечная флора может быть биологической основой «одного и того же заболевания, но разных синдромов» при колоректальном раке.

Ссылки

[1] Лей Р.Э., Петерсон Д.А., Гордон Дж.И. Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека[J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Питерс Б.А., Домининанник, Шапиро Дж.А. и др. Микробиота кишечника у обычных и зубчатых предшественников колоректального рака [J]. Микробиом, 2016, 4(1): 69.

[3] Зотендал Э.Г., Аккерманс А.Д., Де Вос В.М. Анализ гель-электрофореза в градиенте температуры 16s РНК из образцов фекалий человека выявляет стабильные и специфичные для хозяина сообщества активных бактерий [J]. Прикладная и экологическая микробиология, 1998,64 (10) :3854-3859. [4] Экбург П.Б., Бик Э.М., Бернштейн К.Н. и др. Разнообразие микробной флоры кишечника человека[J]. Наука, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Се Линлинь. Ход исследований взаимосвязи между кишечной флорой и заболеваниями[J]. Геномика и прикладная биология, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Морсон, Британская Колумбия. Эволюция рака толстой и прямой кишки[J]. Рак, 1974, 34(3): приложение: 845-849.

[7] Шен XJ, Ролз Дж. Ф., Рэндалл Т. и др. Молекулярная характеристика бактерий, прикрепляющихся к слизистой оболочке, и ассоциаций с колоректальными аденомами [J]. Кишечные микробы, 2010, 1(3): 138-

147.

[9] Брим Х., Юсеф С., Зоетендал Э.Г. и др. Анализ микробиома образцов стула афроамериканцев с полипами толстой кишки [J].PLoS One, 2013,8(12):e81352.

[10] Ян Ю, Чен Юнь, Чжао Кью и др. Инфекция Helicobacter pylori с кишечной метаплазией: независимый фактор риска колоректальной аденомы [J]. Всемирный журнал гастроэнтерологии, 2017.23(8): 1443-1449.

[11]Ху К.С., Ву М.С., Чу Ч. и др. Синергический эффект гипергликемии и статуса инфекции 41 Helicobacterpylori на риск колоректальной аденомы [J]. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, 2017, 102 (8): {{5 }}.

[12] Чэнь Даньдан, У Кэцзянь, Чжоу Тин. Метаанализ связи между Helicobacter pylori и заболеваемостью колоректальной аденомой[J]. Журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 2018, 09):1040-1044.

[13] Морсон BC. Генезис колоректального рака [J]. Клиники гастроэнтерологии, 1976, 5 (3): 505-525.

[14] Хуан Ю. Исследование рака кишечника на основе мультиомики. Роль микробиоты в патогенезе колоректального рака и ее клиническая диагностическая ценность [D]. Военно-медицинский университет Народно-освободительной армии Китая, 2019 г.

[15] Чжан Дж., Хейнс С., Уотсон AJM и др. Использование пероральных антибиотиков и риск колоректального рака в Соединенном Королевстве, 1989-2012: сопоставленное исследование «случай-контроль»[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Чжао Сяофэн. Исследование корреляции между изменениями в структуре кишечной флоры и колоректальным раком[D]. Куньминский медицинский университет, 2017 г.

[17] Ван Тинтин. Исследование взаимосвязи между изменениями в структуре кишечной флоры и возникновением и развитием колоректального рака[D]. Шанхайский университет Цзяотун, 2012 г.

[18] Бреннан К.А., Гарретт В.С. Fusobacterium nucleatum - симбионт, оппортунист и онкобактерия [J]. Обзоры природы Microbiology, 2019, 17 (3): 156-166.

[19] Ячида С., Мизутани С. Метагеномный и метаболомный анализ выявляет различные стадийные фенотипы микробиоты кишечника при колоректальном раке[J], 2019,25(6):968-976. [20] Кастелларин М., Уоррен Р.Л., Фриман Дж.Д. и др. Инфекция Fusobacterium nucleatum широко распространена при колоректальной карциноме человека[J].Genome Research, 2012,22 (2):299-306. [21] Гетингс-Бенке С., Коулман Х.Г., Джордао Х.В. и др. Fusobacterium nucleatum в колоректальной кишке и ее связь с риском рака и выживаемостью: систематический обзор и метаанализ [J].2020. [22]Лян Дж.К., ЛиТ, Накацу Дж. и др. Новый фекальный маркер лахноклостридия для неинвазивной диагностики колоректальной аденомы и рака[J]. 2019.

[23]Чен С., Су Т., Чжан Ю. и др. Fusobacterium nucleatum способствует метастазированию колоректального рака путем модуляции krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Чен Ю, Чен Ю, Чжан Дж и др. Fusobacterium nucleatum способствует метастазированию при колоректальном раке путем активации передачи сигналов аутофагии посредством усиления экспрессии card3[J].Theranostics,2020,10(1):323-339.

[25] Рубинштейн М. Р., Ван Х, Лю В и др. Fusobacterium nucleatum способствует колоректальному канцерогенезу путем модуляции передачи сигналов e-кадгерина / бета-катенина через его фада-адгезин [J]. Клетка-хозяин µbe, 2013, 14 (2): { {6}}. [26] YangY, Weng W, Peng J и др. Fusobacterium nucleatum увеличивает пролиферацию клеток колоректального рака и развитие опухолей у мышей путем активации толл-подобного рецептора 4, передающего сигнал ядерному фактору-каппаб, и повышения экспрессии микроРНК{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27] Рубинштейн М.Р., Байк Дж.Э., Лагана С.М. и др. Fusobacterium nucleatum способствует развитию колоректального рака, индуцируя модулятор wnt/бета-катенина аннексин al[J].2019,20(4).

[28] Костик А.Д., Чун Э., Робертсон Л. и др. Fusobacterium nucleatum усиливает кишечный онкогенез и модулирует опухоле-иммунное микроокружение [J]. Клетка-хозяин µbe, 2013, 14 (2): 207-215.