Механизмы нейропластичности и дегенерации мозга: стратегии защиты в процессе старения. Часть 3.

Аутофагическая дисфункция

Аутофагию в целом можно определить как катаболический процесс деградации и переработки, ответственный за удаление и переваривание деформированного или поврежденного клеточного содержимого, органелл и белков (Wang et al., 2019).

Прямой связи между пищеварительными клетками и памятью нет, но наша диета и физическое здоровье могут влиять на здоровье нашего мозга и память.

Если у нашего организма плохое здоровье, например, расстройство желудка или заболевания пищеварительной системы, такие как гастрит, это может повлиять на усвоение организмом питательных веществ, включая витамины и минералы, которые полезны для здоровья мозга. Это может повлиять на здоровье нашего мозга, что приведет к потере памяти или другим когнитивным проблемам.

Поэтому очень важно защищать наше физическое здоровье и здоровье пищеварительной системы, придерживаться полноценной диеты и уделять внимание физическому здоровью. Предотвращение или контроль проблем с физическим здоровьем посредством правильного питания, ежедневных физических упражнений и регулярных медицинских осмотров может принести пользу здоровью нашего мозга и улучшить нашу память.

В целом, существует определенная связь между физическим здоровьем и памятью, поэтому мы должны уделять внимание физическому здоровью и разумным привычкам в еде, чтобы наше тело могло получать достаточное количество питательных веществ и здоровья, тем самым способствуя здоровью мозга и улучшая нашу память. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Этот механизм зависит от лизосомального аппарата и имеет высокий уровень консервативности среди эукариот, что легко объяснить, поскольку его функция важна для защиты и адаптации организма в стрессовой ситуации до тех пор, пока клетка не сможет вернуться в свое состояние гомеостаза.

Кроме того, базальная аутофагия крайне необходима как путь очистки при нормальных условиях поступления питательных веществ, а не только при патологических условиях. Прежде всего, чтобы защитить клетки от токсического воздействия дисфункциональных белков, которые невозможно удалить путем деления клеток (Wang et al., 2019).

Аутофагия также является наиболее часто используемым путем деградации поврежденных внутриклеточных органелл и агрегированных или неправильно сформированных белков (Wang et al., 2019).

Поскольку наличие белковых агрегатов является общим признаком и присутствует при большинстве нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (бета-амилоидные и тау-бляшки), болезнь Паркинсона (альфа-синуклеин) и болезнь Хантингтона (хантингтин) (Frake et al., 2015), ожидается аутофагия. сыграть решающую роль в удалении этих токсичных агрегатов, уменьшая вредное воздействие и защищая клетку (Wang et al., 2019).

Кроме того, аутофагия может защищать от инфекционных заболеваний и повышать иммунитет, являясь основной формой врожденного иммунитета против экзогенных захватчиков (Рубинштейн и др., 2015). Как при инфекционных заболеваниях, так и при воспалении, наблюдаемом при нейродегенеративных заболеваниях, в доклинических исследованиях было обнаружено, что стимуляция аутофагии оказывает защитное действие (Rubinsztein et al., 2015).

Существуют исследования на нескольких моделях животных, демонстрирующие, что при модуляции аутофагии по mTOR-зависимому пути (мишень рапамицина для млекопитающих) происходит увеличение клиренса токсичных белков (Menzies et al., 2017).

Кроме того, ингибирование аутофагии способно повысить токсичность этих белков и привести к значительному увеличению агрегатов (Frake et al., 2015). Такая модуляция была проведена в исследованиях с препаратом рапамицин и представляет собой многообещающую стратегию лечения заболеваний, сопровождающихся накоплением белка (Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).

Существует три различных механизма, с помощью которых аутофагия может обрабатывать клеточные структуры: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (Frake et al., 2015).

Макроаутофагия — консервативный путь у млекопитающих и наиболее повторяющийся процесс при аутофагии. Он заключается в транспортировке субстратов в лизосомы посредством образования везикул, созданных из изолированной мембраны, образующих двойную мембранную структуру, называемую аутофагосомой, которая действует как «изолирующая» структура белков и органелл.

Для того чтобы произошла деградация этих субстратов, аутофагосома подвергается слиянию с лизосомой, образуя таким образом аутолизосому, в которой позже этот материал будет расщепляться и перерабатываться лизосомальными гидролазами (Menzieset al., 2017).

Образование аутофагосом в высокой степени регулируется упорядоченной сборкой семейства белков, называемых ATG (родственных AuTophaGy) (Menzies et al., 2017), при этом комплекс Beclin1/Vps34 является важным ядром для образования аутофагосомы и может как стимулировать, так и подавляют начало аутофагического процесса, участвуя в различных этапах, включая биосинтез и созревание аутофагосом (Pickford et al., 2008).

При микроаутофагии, в отличие от макроаутофагии, не происходит формирования промежуточной структуры аутофагосомы, состоящей из процесса инвагинации или прямого выпячивания лизосомальной мембраны (Cuervo, Wong, 2014), при этом субстраты деградируются лизосомальными ферментами, которые могут быть как селективными, так и неселективными. -селективный.

Этот процесс и его механизмы при патологиях до сих пор плохо изучены, отчасти из-за сложности анализа. С другой стороны, шаперон-опосредованная аутофагия состоит из весьма специфичного пути (Cuervo and Wong, 2014).

Субстраты, подлежащие деградации этим путем, отмечены мотивом, содержащим пентапептид KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), который распознается комплексом, образуемым с цитозольным белком теплового шока (HSPA8/HSC70), который транспортирует субстрат к мембране лизосомы. где он разворачивается и связывается с мономерами рецептора LAMP2A (белок, связанный с мембраной лизосомы) (Cuervo and Wong, 2014).

Beclin1 (также известный как Atg6) представляет собой аутофагический белок, который является частью киназного комплекса PI3K и играет важную роль в формировании аутофагосом.

Снижение содержания этого белка наблюдалось в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (Furuya et al., 2005). Пикфорд и др. (2008) показали важную роль Beclin1 в аутофагии, поскольку нокаут гена Beclin1 у мышей PDAPP резко поставил под угрозу этот процесс.

Наблюдалось увеличение накопления внутринейронального бета-амилоида, снижение аутофагии нейронов, нейродегенерации, разрыва лизосом и микроглиальных изменений, что указывает на повреждение нейронов. В том же исследовании было также обнаружено, что сверхэкспрессия Beclin1 снижает уровни как внутриклеточного, так и внеклеточного амилоида.

По данным Мензиса и др. (2017), хотя появляется все больше данных о физиологической важности аутофагии в нормальной физиологии нейронов, клинические патологические проявления большинства нейродегенеративных заболеваний являются запоздалыми, поэтому возможно, что небольшие изменения в аутофагическом аппарате и последующая рециркуляция агрегатов будут иметь кумулятивные эффекты, которые проявятся только позже. в жизни.

Кроме того, аутофагия представляет собой чрезвычайно динамичный и строго регулируемый процесс, что позволяет выявлять сложные явления на начальных этапах с меньшими биологическими последствиями.

Принимая во внимание все эти исследования, настоящий набор результатов предполагает, что снижение аутофагических событий или их нарушение могут способствовать патологии Альцгеймера.

Очень важно, чтобы весь путь аутофагии, от стадии индукции до последующих стадий созревания и очистки, строго регулировался. Предполагается, что патология, характеризующаяся накоплением бета-амилоида, частично возникает вследствие нарушения аутофагии — важного пути деградации агрегатов цитотоксических белков (Menzies et al., 2017).

На основе данных, полученных в этих исследованиях, предпринята попытка понять связь процесса аутофагии с механизмами реализации этого явления в контексте нейропротекции против нейродегенеративных заболеваний. Аутофагия может быть подходящей терапевтической мишенью для этих расстройств.

Старение клеток, нейродегенерация и нейропротекция

Старение клеток — это фундаментальный, многогранный механизм старения, определяемый необратимой остановкой клеточного цикла, определяемой несколькими механизмами, такими как укорочение теломер, активация онкогенов, окислительный стресс и слияние клеток с клетками (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

В этой ситуации клетки вырабатывают SASP, которые включают в себя провоспалительные агенты, такие как цитокины и хемокины, факторы роста и протеазы. Высвобождение этих факторов приводит к образованию иррегулярных ядер и плеоморфных митохондрий, уменьшению эндоплазматической сети и искажению аппарата Гольджи, что приводит к дисфункции многие типы клеток (Wang et al., 2019).

Секреция SASP оказывает мощное воздействие на соседние клетки, изменяя местную ткань. Основным зарегистрированным положительным эффектом SASP (хемокинов и цитокинов), секретируемых стареющими клетками, является способность рекрутировать естественных киллеров для уничтожения опухолевых клеток.

В то же время основными вредными эффектами, вызываемыми SASP, являются нарушение структуры и функции нормальных тканей, индукция переходов между нормальными эпителиальными клетками и предраковыми клетками, а также стимуляция предраковых, но неагрессивных раковых клеток к перемещению и проникновению внутрь. базальная мембрана (Chinta et al., 2015). Некоторые стрессоры классически связаны со старением клеток.

Хотя эти стрессоры и не до конца понятны, они запускают все описанные выше механизмы и создают подходящую нейровоспалительную среду для развития рака и нейродегенерации. Например, фосфорилирование тау-белка связано с высвобождением SASP и усилением токсичности в клетках центральной нервной системы (Mendelsohn and Larrick, 2018).

Амилоидные бляшки, аневропатологический маркер болезни Альцгеймера, также связаны со старением клеток головного мозга, заставляя клетки-предшественники олигодендроцитов высвобождать SASP и создавать разрушительную среду (Zhang et al., 2019). В соответствии с этим некоторые агенты окружающей среды, такие как пестициды (паракват), также могут вызывать старение клеток и запускать фосфорилирование синуклеина, увеличивая вероятность болезни Паркинсона (Chinta et al., 2018).

Имея всю эту информацию, естественно подумать о разработке сенолитических препаратов и стратегий для предотвращения или лечения старения клеток и снижения растущей заболеваемости связанными с ним разрушительными нейродегенеративными заболеваниями. Поэтому проводится несколько фундаментальных исследований, чтобы лучше понять механизмы старения клеток и усовершенствовать сенолитические методы лечения. .

Перекись водорода (H2O2) является одним из примеров стрессора, который индуцирует высвобождение АФК и запускает старение клеток за счет индукции окислительного стресса. В зависимости от концентрации стрессора клетки могут наносить значительные повреждения, приводящие к некрозу, или кумулятивные повреждения, приводящие к запуску механизмов апоптоза или старению клеток и развитию заболеваний (deMagalhaes and Passos, 2018).

Даже наличие нескольких стареющих клеток может привести к клеточной и органной дисфункции, нарушению обновления тканей и развитию фенотипа старения (de Magalhaes, Passos, 2018). Однако у некоторых видов (например, колючих мышей и кроликов) представляют собой механизмы защиты клеток, связанные с регенерацией, которые не встречаются у других видов (например, у других мышей и крыс).

У этих видов наблюдается повышение предела устойчивости митохондрий в ответ на H2O2-стресс, что повышает регенеративную способность (Saxena et al.,2019). Этот механизм может иметь значение для заживления и преодоления старения клеток, а также для аналогичных механизмов, которые можно изучить для усиления нейропротекции.

Появляется все больше данных о защитных продуктах, которые рассматриваются как потенциальные сенолитические агенты. К ним относятся хорошо известные вещества кверцетин, пиперлонгумин и куркумин, которые уже широко используются в качестве антиоксидантов и нейропротекторов, а теперь рассматриваются как природные аналиты, способные продлить продолжительность здоровья (Liang et al., 2019).

Многие исследования изучали старение клеток in vitro, вызванное стрессорами и действием сенолитиков, но доказательства in vivo получены только из исследований на животных с ограниченной трансляционной корреляцией с людьми, главным образом из-за различий между биологией грызунов и человека (Kirkland and Tchkonia, 2017).

Таким образом, долгосрочные эффекты этих продуктов все еще необходимо исследовать, поскольку не все стареющие клетки являются плохими и их необходимо удалять (например, заживление ран включает активацию стареющих клеток).

Стратегии, которые сбалансированным образом устраняют индукторы сенесцентных клеток, могут быть ключом к здоровому старению и феномену «суперстарения» (люди старше 85 лет, без когнитивных дисфункций, рака или сердечно-легочных заболеваний), помимо общего генетического наследия, которое поддерживает гипотезу, объясняющую увеличенная продолжительность здоровья этой группы населения (Halaschek-Wiener et al., 2018).

Стратегии поддержания резистентности или устойчивости нейронов и астроцитов

В настоящее время разрабатывается несколько фармакологических и нефармакологических стратегий для повышения нейропластичности и содействия нейропротекции или даже нейрогенезу. За последние пять лет наша исследовательская группа доказала, что определенный образ жизни оказывает нейропротекторное действие, и его принятие может изменить ход процесса старения.

Было показано, что хроническое лечение микродоселитием карбонатом (Li2CO3) может уменьшить потерю нейронов в гиппокампе и увеличить плотность нейронов в префронтальной коре трансгенных мышей при болезни Альцгеймера, а также увеличить плотность BDNF в той же области (Nunes etal. , 2015). Кроме того, в органотипической ткани гиппокампа мышей, склонных к старому старению 8 (SAMP-8), после обработки микродозами Li2CO3 наблюдалось значительное снижение активации ядерного фактора-каппа B и высвобождения провоспалительных цитокинов, а также увеличение плотности анти- воспалительный цитокин IL-10.

В качестве доказательства принципа было проведено множество коротких клинических исследований, предполагающих благоприятное воздействие микродоз лития у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) или с диагнозом болезни Альцгеймера (Рыбаковски, 2018). Например, в исследовании с участием 61 пожилого человека с MCI лечение низкими концентрациями Li2CO3 в течение 24 месяцев подряд способствовало улучшению задач памяти и внимания по сравнению с лицами того же возраста, получавшими плацебо (Forlenza et al., 2019).

Кроме того, учитывая, что болезнь Альцгеймера может быть ранним источником заболеваемости у людей с синдромом Дауна, недавняя медицинская гипотеза указывает на реальную возможность использования микродоз лития для предотвращения ранней деменции у этой группы населения (Прибе и Канзава, 2020). Для подавления нейровоспаления и окислительного стресса исследования на людях и грызунах показывают, что полифенолы можно использовать для предотвращения воспаления и клеточного апоптоза (Spagnuolo et al., 2016).

Одним из примеров является гранат — фрукт с высоким содержанием полифенолов в мякоти и кожуре (Yang et al., 2016). Наша группа показала, что у мышей, подвергшихся нейродегенеративной модели с введением бета-амилоидного пептида (1–42), а затем обработанных экстрактом кожуры граната, наблюдалось увеличение уровней BDNF в гиппокампе и снижение плотности сенильных бляшек, что способствовало улучшению пространственной памяти (Morzelleet др., 2016). Считается, что нейропротекторный эффект граната связан с выработкой метаболитуролитина, поскольку уже было показано, что это соединение может ингибировать образование старческих бляшек и предотвращать нейротоксичность (Yuan et al., 2016).

Еще одним мощным полифенолом, который, как сообщается, обладает нейропротекторным действием, является ресвератрол. В контролируемом исследовании с участием 60 человек (60–79 лет) лечение этим соединением способствовало сохранению вербальной памяти и улучшениям памяти, связанным с распознаванием закономерностей (Huhn et al., 2018). Как обсуждалось выше, повышенный уровень BDNF является признаком нейропротекции, поскольку активация рецепторов тропомиозиновой рецепторной киназы B приводит к активации нейропротекторного антиапоптотического пути PI3K/Akt (Kowianski et al., 2018).

Физические упражнения — это хорошо известная стратегия, которая увеличивает уровень BDNF и других гормонов, таких как иризин, что приводит к значительному улучшению когнитивных функций как у животных, так и у людей (de Meireles et al., 2019; Chen and Gan, 2019). Например, умеренная физическая активность в течение 11 недель улучшала когнитивные способности менее чувствительных крыс к задачам на запоминание (в аппарате активного избегания) (Albuquerqueet al., 2016).

Помимо улучшения когнитивных способностей, умеренная физическая активность способствует нейрогенезу, предотвращает гибель нейронов и индуцирует дифференцировку нейронов, в отличие от интенсивной физической активности, которая не дает подобных эффектов (Soet al., 2017).

Еще одним преимуществом умеренной физической активности является высвобождение иризина, гормона, высвобождаемого в кровоток посредством активации гена Fndc5 коактиватором транскрипции гена PGC-1 (Ruth, 2012).

Иризин также способствовал улучшению синаптической функции и предотвращал снижение когнитивных функций у трансгенных мышей, страдающих болезнью Альцгеймера (Lourenco et al., 2019). Подобные эффекты наблюдались также у животных с ишемическим инсультом и повышенной активацией сигнальных путей PI3K/Akt и ERK 1/2 после введения иризина (Li etal., 2017).

И физическая активность, и обогащение окружающей среды рассматриваются как средства улучшения памяти и обучения, а также усиления нейрогенеза гиппокампа (Sakalem et al., 2017), что приводит к созданию когнитивного резерва.

В исследовании, недавно опубликованном нашей группой, мы продемонстрировали, что обогащенная среда способствует сохранению памяти у трансгенных мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера (Balthazaret al., 2018). Кроме того, уже было показано, что улучшение окружающей среды может способствовать снижению уровня провоспалительного цитокина IL-1 и увеличению количества астроцитов (Goncalves et al., 2018).

Похоже, что у людей физические упражнения приносят пользу, если выполнять их в течение длительного периода. Например, упражнения в течение 12 или 16 недель существенно не изменили параметры, связанные с улучшением когнитивных функций, такие как увеличение мозгового кровотока или факторов роста (например, BDNF) (ван дер Клей и др., 2018; Марстон и др., 2019).

Однако было показано, что люди, которые проявляют большую активность в течение более длительного периода (1 год), имеют более высокий объем гиппокампа (Clemenson et al., 2015). Эти данные показывают, что улучшение когнитивных функций и нейрогенеза может быть связано с более активной стимулирующей жизнью.

Эти исследования ясно показывают, что образ жизни, а не только фармакологическое лечение, важен для стимулирования нейропротекции и нейрогенеза. Поэтому исследования, в которых анализируются как фармакологические, так и нефармакологические стратегии, чрезвычайно важны для получения надежных результатов.

Заключение

В процессе старения нейропластичность и память подвергаются воздействию условий окружающей среды, которые влияют на генетические профили человека и могут привести к развитию когнитивного резерва, а также улучшению общего состояния здоровья у пожилых людей.

Нейродегенерацию можно модулировать изменениями в старении клеток, что может привести к уменьшению популяций нейронов и глиальных клеток, что приводит к дисфункции центральной нервной системы.

Однако здоровый образ жизни может помочь сохранить нейрозащитные механизмы, которые противодействуют процессам гибели клеток, участвующим в нейродегенеративных заболеваниях.

Необходимы дополнительные исследования, особенно исследования in vivo и исследования, сосредоточенные на клетках человека, чтобы прояснить роль старения клеток в нейропротекции во время старения, чтобы облегчить разработку сенолитических препаратов, а также предоставить дополнительные научные данные о роли физических упражнений, лучшего питания и обогащение окружающей среды в улучшении качества жизни и увеличении продолжительности здоровья.

Вклад авторов: текст написали MT, AARP, GSA, HNM, JM и TAV. HSB и TAV отредактировали текст. Все авторы одобрили окончательную версию. Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансовая поддержка: MT получила студенческую стипендию от Исследовательского фонда Сан-Паулу (2017/21655-6). HSB был исследователем Национального совета Бразилии по научному и технологическому развитию (425838/2016-1,307252/2017-5). Эта работа частично финансировалась Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Бразилия (CAPES) – FinanceCode 001 и FAPESP (2016/07115-6).

Лицензионное соглашение об авторских правах: Лицензионное соглашение об авторских правах было подписано всеми авторами перед публикацией.

Проверка на плагиат: проверено дважды iThenticate. Рецензирование: внешнее рецензирование. Заявление об открытом доступе: это журнал с открытым доступом, и статьи распространяются на условиях Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0

Лицензия, которая позволяет другим создавать ремиксы, настройки и дорабатывать произведение в некоммерческих целях, при условии предоставления соответствующего признания и новых творений, лицензируемых на идентичных условиях.

Открытый рецензент: Габриэле Сицилиано, Пизанский университет, Италия. Дополнительный файл: Отчет об открытом рецензировании 1.

Ссылки

1. Ахтер Р., Санфуи П., Дас Х., Саха П., Бисвас С.К. (2015)Регуляция модулятора апоптоза с повышенным уровнем регуляции р53 по пути JNK/c-Jun при гибели нейронов, индуцированной бета-амилоидом. J Neurochem 134:{{ 8}}.

2. Альбукерке М., Баральди-Торнисьело Т., Ротуло С., Каэтано А., Мартинс А., Бак Х., Виль Т. (2016). Упражнения на беговой дорожке улучшают пробуждение памяти и повышают плотность никотиновых рецепторов альфа7 у крыс с более низкими когнитивными способностями. Нейрофармакология 2:1-6.

3. Андел Р., Финкель Д., Педерсен Н.Л. (2016) Влияние сложности работы предпенсионного возраста и досуговой активности после выхода на пенсию на когнитивное старение. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71: 849-856.

4. Ансари А., Рахман М.С., Саха С.К., Сайкот Ф.К., Дип А., Ким К.Х. (2017)Функция митохондриальной деацетилазы SIRT3 в клеточной физиологии, раке и нейродегенеративных заболеваниях. Стареющая камера 16:4-16.

5. Ашрафи Г., де Хуан-Санс Дж., Фаррелл Р.Дж., Райан Т.А. (2020)Молекулярная настройка аксональмитохондриального унипортера Ca(2+) обеспечивает метаболическую гибкость нейротрансмиссии. Нейрон 105:678-687.

6. Бадинг Х. (2017)Терапевтическое воздействие на патологическую триаду экстрасинаптической передачи сигналов NMDA-рецепторов при нейродегенерациях. J Exp Med 214:569-578.

7. Балдуино Э., де Мело БАР, де Соуза Мота да Силва Л., Мартинелли Дж. Э., Чекато Дж. Ф. (2020). Конструкт «Супервозрастные люди» в клинической практике: нейропсихологическая оценка неграмотных и образованных пожилых людей. Международный психогериатр 32:191-198.

8. Бальтазар Дж., Шоу Н.М., Чиполли Г.К., Бак Х.С., Вил Т.А. (2018). Обогащенная среда значительно уменьшила количество старческих бляшек в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах, улучшив память. Нейроны перед старением 10:288.

9. Базаргани Н., Аттвелл Д. (2016)Передача сигналов кальция астроцитами: третья волна. Нат Нейроски19:182-189.

10. Бери М., Соннен Дж. (2016)Экспрессия BDNF в мозге как биомаркер когнитивного резерва против прогрессирования болезни Альцгеймера. Неврология 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com