Метформин и старение: обзор Часть 1
May 24, 2022
Пожалуйста, свяжитесь с намиoscar.xiao@wecistanche.comДля получения дополнительной информации
Ключевые слова:Омоложение· Долговечность· Продолжительность здоровья· Метформин· Физетин
АбстрактныйМетформин иногда предлагается в качестве «антивозрастного» препарата, основанного на доклинических экспериментах с организмами более низкого порядка и многочисленных ретроспективных данных о полезных результатах для здоровья диабетиков 2 типа. Крупные проспективные, плацебо-контролируемые испытания планируются, на экспериментальной стадии или в ходе, чтобы найти новое применение (или показание) для стареющего населения. Поскольку одно из испытаний метформина имеет «хрупкость» в качестве конечной точки, аналогично испытанию с сенолитиком растительного происхождения, последний класс новых антивозрастных препаратов кратко обсуждается. Проблемы существуют не только в отношении витамина B12 и B。 недостатки, а также о том, есть ли неблагоприятное воздействие метформина на людей, которые пытаются оставаться здоровыми, поддерживая сердечно-сосудистую форму с помощью физических упражнений.
Знакомство
Столкнувшись с задачей написать обзор по «метформину и старению», было решено извлечь информацию из самой последней литературы, относящейся к людям, сосредоточив внимание на запланированных или текущих клинических испытаниях. Кратко обсуждаются механизмы действий. Далее следует подробный анализ доказательств того, что метформин продлевает жизнь модельных организмов.систанчеИсследования по борьбе со старением — горячая, но не беспроблемная тема, как будет показано на примере. В обзоре 2017 года[1] перечислены 16 биотехнологических компаний, которые разрабатывают лекарства для борьбы со старением и / или возрастными заболеваниями, 5 «больших данных» антивозрастных предприятий и 7 компаний по производству стволовых клеток / регенерации. Среди 5 компаний, работающих с большими данными, есть Calico Life Sciences LLC, один из лунных проектов Google. Уникальные особенности наземного землекопа, который живет примерно в 10 раз дольше мыши, почти не развивает рак и бросает вызов закону Гомперца (см. онлайн suppl. Рис. С1; для всех онлайн-материалов, см. www.karger.com/doi/10.1159/000502257), кажется, представляет интерес для Calico. Рошель Буффенштайн в настоящее время является старшим сотрудником компании [2] (вставка 1 [3-5).
Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше
Долговечность и продолжительность жизни
Продление жизни - как простое считывание замедления старения путем манипулирования модельными организмами с помощью лекарств или, например, диетических ограничений - занимает видное место в исследованиях изображений. Этот подход был стимулирован наблюдениями с ингибитором рапамицина mTORCl (механистическая мишень комплекса рапамицина1) в 2009 году [6], когда препарат вводили более или менее случайно [7] до 600-дневных мышей. Срок службы продлен на 28 и 38% для
Посвящается эм. О.Унив.Проф. д.м.н.что такое цистанчеГеорг Викон по случаю своего 80-летия.
Рис.1.Три обещания антивозрастных исследований. Картина «La Fontaine de Jouvence» Поля-Жана-Луи Жерве показывает пример впечатления художника от «Фонтана молодости» с тремя обещаниями: «здоровье», «омоложение» и «долголетие». Препараты (физетин, рапамицин и метформин), которые тестируются в клинических испытаниях или разрабатываются для возрастных заболеваний и размножаются для выполнения одного или даже всех обещаний, показаны в иллюстративных целях. Механизмы, имеющие отношение к омолаживанию, отображаются сплошными стрелками со знаком плюс или минус. Прерванные стрелки указывают на действия, о которых сообщалось в доклинической литературе без идентификации первичного молекулярного лекарственного средства-рецептора. «Классической» молекулярной мишенью для метформина является комплекс I митохондриальной дыхательной цепи (см. основной текст). Повышенное клеточное соотношение АДФ/АТФ при обогащении метформином в митохондриальном матриксе приводит к активации AMPK. Активный AMPK ингибирует mTORC1 непосредственно путем фосфорилирования RAPTOR и косвенно путем активации TSC2, одной из субъединиц TSC. В то время как несколько других метформиновых мишеней в дополнение к комплексу, который я обсуждаю в литературе, рапамицин, образуя комплекс с FKBP12, является изысканно селективным по отношению к mTORCl; нет сайтов привязки «вне цели». Напротив, физетин, подобно другим растительным полифенолам, обладает множественным клеточным действием (антиоксидант, ингибирование киназы и др.; см. основной текст и Schubert et al. [21]). Доклинические анализы с лабораторными мышами, иногда генетически модифицированными, используют увеличение продолжительности жизни и длительные периоды времени отсутствия возрастных симптомов в качестве важных показаний. Смотрите онлайн дополнение Рис. S1 для теоретически конечного результата любого антивозрастного исследования; он иллюстрирует «исключительную модель для биогеронтологии»[101], голого землекопа.Антивозрастная цистанчаЭти мелкие грызуны не лечатся лекарственными препаратами. Возможными исключениями являются соединения, продуцируемые их кишечным микробиомом, поскольку животные практикуют копрофагию. Голые землекопы остаются «вечно молодыми и здоровыми» и выживают своих крыс и мышей, обработанных сенолитиками или любым другим препаратом, по крайней мере, на порядок. Картина: Капитолий Тулузы, Salle des Illus-tres, Поль Жерве, 1908 (общественное достояние). самцы и самки соответственно. Аналоги рапамицина есть в ранних клинических исследованиях возрастных заболеваний [8], а родительский, непатентованный препарат был недавно предложен для профилактики болезни Альцгеймера [9].
Омоложение путем элиминации стареющих клеток Термин «омоложение» использовался для аналитики Chang et al.[10]. Одной из отличительных черт старения является повышенное количество «стареющих» клеток[1]. Эти необратимо остановленные рост клетки устойчивы к апоптозу, и многие возрастные заболевания, как утверждается, связаны с клеточным старением [12,13].cistanche benefíciosСтареющие клетки секретируют различные биологически активные факторы (связанный со старением секреторный phe-notype [SASP]). SASP может быть вредным для соседних клеток и даже вызывать старение [14].
Цистанхе может антивозрастной
Соединения, избирательно устраняющие стареющие клетки в клеточной культуре или у грызунов, классифицируются как сенолитики; соединения, подавляющие SASP, являются терминамисеномор-физики[15]. Первыми молекулами, которые, как утверждается, были обнаружены «биоинформатикой»[16], но, скорее всего, путем «фенотипического скрининга»[17], были дазатиниб (одобренный Федеральным администратором лекарств [FDA]-одобренный ингибитором киназы) и кверцетин. Когда (так называемые) кох-подобные критерии в доклинических испытаниях были выполнены [18], дазатиниб и кверцетин, как комбинация с фиксированной дозой, вошли в первое клиническое испытание в открытом пилотном исследовании (NCT02874989) для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом [19].
Физетин является еще одним сенолитиком, протестированным в клиническом исследовании на возрастные расстройства (NCT03675724; АФФИРМ-ЛАЙТ). Физетин также соответствовал критериям Коха [20] и был похлопывателен — «Viviremos 135 anos!» («Мы будем жить 135 лет») появилась на титульном листе испанской газеты «El Mundo» 15 октября 2015 года. Похвалами были испанские ученые, опубликовавшие статью в Nature Cell Biology [3]. В нем роль ядерного фактора каппа-легкоцепочечного энхансера активированных В-клеток (NF-KB) и его последующих мишеней, таких как разрушитель теломерного глушения 1-подобного (DOT1L), который является гистоном H3(H3K79)метилтрансферазы, были распространены в качестве мишеней для «омоложения». Тремя годами ранее авторы сообщили, что салицилат натрия (200 мг / кг при ежедневной инъекции) значительно продлевает жизнь в моделях мышей с прогерией [4]. Прошло 4 года, прежде чем статья 2015 года[3] была отозвана Nature Cell Biology в марте 2019 года [5]. В январе 2019 года еще 8 публикаций из той же группы были отозваны из Journal of Biological Chemistry. Это показывает, что в довольно молодой научной дисциплине антивозрастных исследований конкуренция жесткая, а воспроизводимость со стороны других, независимых исследовательских групп является наиболее важной. Опровержения, наконец, произошли из-за многочисленных комментариев и жалоб, особенно по поводу «фотошопинга» (см.https://pubpeer.com/).
для улучшения памяти (US7897637B2). Физетин является одним из нескольких других соединений, постулируемых как «героневропротекторы»[21]. Физетин и его основной метаболит Geraldo, по-видимому, пересекают гематоэнцефалический барьер при пероральном введении мышам [22]. Типичный для растений ксенобиотик и похожий на кверцетин, физетин претерпевает множественные биотрансформации. У грызунов было выявлено более 50 метаболитов[23]. Физетин продается как нутрицевтик (например, под торговым названием Novusetin).
Заинтересованная общественность, по-видимому, проверяет ClinicalTri-als.gov для текущих исследований по борьбе со старением и немедленно начинает потреблять физетин, часто вместе с кверцетином и восстановленными бустерами никотинамидадениндинуклеотида (NADH), либо ежедневно, либо два раза в неделю (как в клиническом испытании), и сообщает о своих самоэкспериментальных результатах на веб-сайте [24].
ЗдоровьеСпан
Мэтт Кеберлейн недавно предложил воздержаться от использования термина healthspan в научной литературе, поскольку здоровье не является бинарной чертой только с двумя состояниями (хорошим или плохим)[25]. Тем не менее, он используется в многочисленных доклинических публикациях, чтобы подчеркнуть, что вмешательство (с помощью препарата или иным образом) продлевает не только продолжительность жизни, но и процент времени без каких-либо дефицитов здоровья, как определено авторами.
В отличие от рапамицина, где данные всех доклинических испытаний на мышиных моделях и других организмах более низкого порядка доказывают, что препарат увеличивает продолжительность жизни («долголетие»), таких доказательств метформина мало (см. Ниже). Рапамицин также увеличивает продолжительность здоровья или даже обращает вспять возрастные заболевания («омоложение») у червей, мух, мышей, крыс и собак [9].
Механизм действия метформина
Метформин стимулирует секрецию гормонов из кишечника Метформин активен только при диабете 2 типа (СД2) / преддиабете при пероральном применении. Обычная доза препарата с немедленным высвобождением составляет около 2 в день (12 ммоль). Около 6 ммоль выводится ежедневно через почки (активная секреция). Клетки почек, а также эпителии в мочевыводящих путях подвергаются воздействию концентраций выше 4 мМ. Другая половина препарата теряется в кале [26]. Толстая кишка подвергается воздействию концентраций до 40 мм. Концентрации метформина в биопсии тощей кишки человека после дозы составляют 4000 мкмоль на кг 【27】, а при биопсии толстой кишки (стационарное состояние) они составляют от 26 до 1 820 мкмольпер кг [28].
Неизвестно, в каком клеточном компартменте (цитозоль, митохондрии, эндоплазматический ретикулум или эндо-/ли-лизосомы) секвестрируется препарат. Ранее постулировалось, что печень является основным органом-мишенью препарата. Эта точка зрения изменилась, поскольку кишечник (поглощение энтероцитами и энтероэндокринными клетками опосредован конкретными носителями) теперь признан ответственным за большую часть антидиабетической (и профилактической) активности [29]. Доказательства основаны на эффективности препарата с замедленным высвобождением, который щадит верхнюю часть кишечника (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) с более низкой системной доступностью, а также на воздействии на печень [30], и на клинических исследованиях с антагонистами, которые блокируют глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) кишечного гормона [31]. В дополнение к GLP-1, плазменные уровни двух других гормонов, пептида YY (PYY) и фактора роста / дифференцировки 15 (GDF15), значительно повышаются при терапии метформином. Последний, вырабатываемый в основном в кишечнике посредством «интегрированной реакции на стресс»[32], действует исключительно на нейроны заднего мозга (область позы ma) для контроля аппетита, приема пищи, массы тела и уровня в плазме коррелирует с преимуществами при преддиабете [33].
Метформин повышает активность аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы
Активность аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы (AMPK) повышается при хроническом дозировании метформина в скелетных мышцах человека [34] и жировой ткани [35]. Активация АМПК также предполагается для участия в остром высвобождении кишечных гормонов GLP-1 и PYY из препаратов слизистой оболочки человека, так как стимуляция метформина блокируется ингибитором киназы [36]. AMPK может быть активирован «каноническим» путем (увеличение соотношения аденозиндифосфат/аденозинтрифосфат [ADP/АТФ] и фосфорилирование восходящей киназой печени B1 [LKB1]) или АМФ-независимыми механизмами [37], включая лизосомальный путь, вызванный снижением фруктозы 1,6-бисфосфата [38].
Митохондриальный комплекс IInhibition, Uncoupling или блокирование лизосомальной вакуолярной АТФазы?
Классический «рецептор» для «антидиабетических» бигуанидов (метформин)<>
В качестве альтернативы митохондриальному пути (ком-плекс I «ингибирование» и/или «разъединение») постулировалась прямая активация ampKand ингибирования mTORCl через закупорку лизосомальной вакуолярной АТФазы (V-АТФазы) [43]. По состоянию на апрель 2019 года не сообщалось ни о соотношении структуры-активности для гуанидинов, как для митохондрий и комплекса I, ни о дозовых ответах. Аналогичным образом, субъединица V-АТФазы, постулированная для связывания препарата, не была опубликована.
Эта статья извлечена из Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257