Метилжасмонат: поведенческие и молекулярные последствия при неврологических расстройствахⅠ

Метилжасмонат (MJ) является производным семейства жасмонатов, которое встречается в большинстве тропических регионов мира и присутствует во многих фруктах и ​​овощах, таких как виноград, помидоры, рис и сахарный тростник. MJ представляет собой циклопентаноновый фитогормон, который играет жизненно важную роль в защите растений от стресса и патогенов. Это привело к его выделению из растений для исследований на животных. Многие из этих исследований были проведены для оценки его терапевтического воздействия на поведенческие и нейрохимические функции. Однако было высказано предположение, что он обладает полезным потенциалом в отношении широкого спектра неврологических расстройств.

Нажмите, чтобы получить дозу цистанхе для нейропротекции

Следовательно, этот обзор направлен на то, чтобы предоставить обзор нейропротекторных свойств MJ и его вероятных механизмов улучшения неврологических расстройств. Информация, использованная для этого обзора, была получена из исследовательских статей и научных баз данных с использованием слов «метилжасмонат», «поведение», «нейропротекция», «нейродегенеративные заболевания» и «механизмы». В обзоре подчеркивается его влияние на поведенческие модели тревоги, агрессии, депрессии, памяти, психоза и стресса. Также обсуждаются молекулярные механизмы, такие как модуляция антиоксидантной защиты, воспалительные биомаркеры, регуляция нейромедиаторов и регенерация нейронов, лежащие в основе их действия при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Таким образом, в этом обзоре представлена ​​подробная оценка метилжасмоната как потенциального нейропротекторного соединения, способного изменять поведенческие и молекулярные биомаркеры, лежащие в основе неврологических расстройств. Следовательно, MJ можно смоделировать как направленное лечение заболеваний головного мозга.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метилжасмонат; нейропротекция; Поведение; Нейродегенеративные заболевания; депрессия; Беспокойство

ВВЕДЕНИЕ

Жасмонаты представляют собой циклопентаноновые фитогормоны, играющие императивную роль в защите растений от абиотических стрессоров и патогенных инвазий [1]. Хотя первоначально они были выделены из Jasminum grandiflorum L., растения, в основном встречающегося в тропических регионах [2], они широко распространены в растениях и некоторых микроорганизмах [1]. Они являются клеточными регуляторами, которые, как известно, активируют внутриклеточные сигнальные механизмы роста растений, защиты и реакции на триггеры стресса [3]. Их биосинтез из линоленовой кислоты в растениях аналогичен синтезу эйкозаноидов из арахидоновой кислоты в организме животных [3,4]. Семейство жасмонатов включает цис-жасмон (CJ), жасмоновую кислоту (JA) и метилжасмонат (MJ) [3].

Из всех представителей семейства жасмоновых MJ наиболее изучен. MJ является адаптогенным фитогормоном [5], высвобождаемым растительными клетками в ответ на экологический стресс, травмы и инвазии патогенов. Он индуцирует синтез белков-ингибиторов протеиназ, которые участвуют в защите растений от различных биотических и абиотических стрессоров [5]. При воздействии стрессоров на растения синтезируется MJ, что приводит к активации гена ингибитора протеиназ и, как следствие, к экспрессии белков-ингибиторов протеиназ [5,6]. Его участие в адаптации растений к стрессу дополнительно подтверждается его повышенным уровнем после воздействия стрессоров на растения [5,7]. Он также играет жизненно важную роль во внутриклеточной передаче сигналов и защите в ответ на патогенные вторжения [1].

Одно из многочисленных адаптогенных свойств MJ основано на его способности регулировать активность антиоксидантов и бороться с вредным действием молекул оксидантов [8]. Жасмонаты и их производные широко известны в практике ароматерапии при депрессии, напряжении, нервозности, тревоге и умственной активности [5,9]. Более ранние экспериментальные исследования MJ в основном касались его терапевтического потенциала в отношении раковых клеток, которые получили мировое признание как многообещающее противоопухолевое средство. Уникальность MJ в патологии рака связана с его способностью предпочтительно убивать раковые клетки с помощью нескольких несвязанных молекулярных механизмов, не вызывая повреждения нормальных клеток организма. Эти результаты были описаны как вдохновляющие доказательства, которые могут способствовать его разработке для лечения рака и других изнурительных заболеваний, требующих длительной терапии [1,5,7,10-15].

Между тем, возможность его потенциальной полезности при психоневрологических расстройствах вытекает из сообщений Hossain et al. [16], которые показали, что МЖ оказывает седативный эффект и усиливает ГАМКергическую нейротрансмиссию. Эти результаты привели к обширным исследованиям влияния MJ на неврологические расстройства и механизмов, лежащих в основе его нейропротекторной активности у грызунов [17-23]. В этом обзоре представлены документированные доказательства нейропротекторной активности MJ и механизмов, лежащих в основе его терапевтического потенциала при неврологических расстройствах. Это также подчеркивает механизмы, с помощью которых адаптогенное свойство MJ может помочь облегчить хронические психопатологии, вызванные стрессом.

БЕЗОПАСНОСТЬ И ТОКСИЧНОСТЬ

Способность MJ обеспечивать клеточную защиту привлекла больше внимания к его потенциальному использованию в качестве терапевтического средства при различных нарушениях и заболеваниях. Это привело к скринингу MJ на потенциальную токсичность несколькими авторами [1,2,7,10,12,24,25]. В исследовании Флешера [12] и Коэна и Флешера [1] введение MJ преимущественно убивало раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки организма. Умукоро и Олугбемиде [2] также не сообщили о случаях токсичности или гибели мышей после введения 100-500 мг/кг MJ. Однако результаты нескольких исследований острой токсичности, раздражения кожи, раздражения слизистых оболочек (глаз), сенсибилизации кожи, фототоксичности и фотоаллергии MJ показали, что LD50 при пероральном введении составляет > 5 г/кг, а при нанесении на кожу LD50 составлял > 2 г/кг. Кроме того, не наблюдалось раздражения в пластырном тесте с повторными повреждениями на людях и в нескольких исследованиях на животных.

Кроме того, в тесте на слизистую оболочку не было обнаружено раздражения. Реакции сенсибилизации в исследованиях на животных и людях, а также исследования фотораздражения и фотоаллергии у людей не показали какой-либо значительной токсичности [25]. Этот вывод еще раз подтверждает предыдущие исследования, которые показывают, что MJ безопасен, поскольку он не токсичен для нормальных клеток организма [1,7]. Аналогичным образом, Федеральное агентство по охране окружающей среды США в 2013 году выдало MJ исключение для теста на переносимость, поскольку было обнаружено, что он естественным образом доступен в питании человека [26]. Продовольственная и сельскохозяйственная организация/Всемирная организация здравоохранения также одобрили MJ среди других пищевых добавок [27]. Также было обнаружено, что MJ не имеет токсического исхода во всех экспериментах, включающих все способы введения наркотиков [14,25].

МЕТИЛ ЖАСМОНАТ ИЗМЕНЯЕТ ПОВЕДЕНИЕ, СВЯЗАННОЕ С НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

MJ был замешан в различных поведенческих модификациях, таких как тревога, депрессия, агрессия и память среди прочего, с использованием экспериментальных моделей животных. Они обобщены на рисунке 1 и в таблице 1.

Беспокойство/Тревогалитический

Активная тревога — это расстройство центральной нервной системы (ЦНС), связанное с дисбалансом между возбуждающими и тормозными импульсами в головном мозге. Эти области дисбаланса приводят к снижению ГАМКергических и повышенных глутаминергических нейрохимических путей соответственно [28-32]. Тревога проявляется по-разному, например, страх, расстройство пищевого поведения, беспокойство и суицидальные наклонности у людей [22]. В нескольких исследованиях изучался антианксиолитический потенциал MJ. Большинство из которых использовали модели мышей. Умукоро и др. [22] продемонстрировали антианксиолитический эффект MJ на мышах, вызванных непредсказуемым хроническим легким стрессом (UCMS), при изучении исследовательского поведения мышей в тесте перехода свет/темнота и тесте приподнятого крестообразного лабиринта (EPM). В тесте EPM MJ уменьшил частоту и продолжительность времени, проведенного в закрытой руке у мышей, индуцированных UCMS. MJ также сократил время, проведенное мышами в темном отсеке в тесте перехода свет/темнота у мышей, индуцированных UCMS. Все эти наблюдения свидетельствуют об антианксиогенной активности MJ [22].

Депресион

Депрессия является распространенным расстройством, которое негативно влияет на качество жизни во всем мире. Он затрагивает около 20 процентов населения мира и, как правило, выше у женщин, чем у мужчин с соотношением 5: 2. Доклинические и клинические исследования выявили участие серотонина и норадреналина в его патогенезе [33,34]. Сообщается, что дефицит этих моноаминергических передатчиков в головном мозге является одним из наиболее важных этиологических факторов, вызывающих депрессию. Рекуррентный характер депрессии и ее многочисленные триггеры затрудняют управление [34-36]. Это привело к повышенному интересу к исследованию более эффективных антидепрессантов [37,38].

В исследовании, проведенном Adebesin et al. [18], модель острого стресса теста подвешивания за хвост (TST) была адаптирована для исследования антидепрессантоподобных свойств MJ у мышей, индуцированных UCMS. Увеличенный латентный период наблюдался у мышей, индуцированных UCMS. Этот период был значительно сокращен после лечения MJ, что указывает на антидепрессантоподобные свойства [18]. Этот вывод согласуется с выводом Umukoro et al. [37], где модели острого стресса TST и теста принудительного плавания (FST) были адаптированы на мышах для изучения антидепрессивной активности MJ. MJ значительно уменьшил период неподвижности в обоих тестах. Адебесин и др. [18] пошли дальше, используя тест предпочтения сахарозы для оценки антидепрессивной активности MJ. Этот тест используется для оценки ангедонии (неспособности испытывать удовольствие), ключевого симптома депрессии у людей. Они сообщили, что MJ ослаблял нарушение потребления сахарозы у грызунов, первоначально подвергшихся воздействию UCMS [18]. Также были проведены биохимические исследования для подтверждения антидепрессивных свойств MJ. В исследовании Zomkowski et al. [39], MJ снижал уровень серотонина [39].

Исследования также показали, что антииммобильность, проявляемая антидепрессантами при FST и TST, опосредована посредством облегчения как серотонинергической, так и норадренергической нейротрансмиссии [37]. Кроме того, Умукоро и соавт. [37] использовали тест летальности йохимбина, чтобы выяснить роль моноаминергических передатчиков в антидепрессантоподобной активности MJ. Известно, что антидепрессанты синергетически усиливают летальность йохимбина. В исследовании внутрибрюшинные инъекции MJ в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг значительно усиливали летальный эффект йохимбина. Йохимбин является антагонистом 2-адренорецепторов, который стимулирует симпатические центры в головном мозге, что приводит к усилению симпатической активности в ЦНС и периферической нервной системе (ПНС) [37]. Антагонизм 2-адренорецепторов способствует высвобождению норадреналина из-за повышенной активности центральной симпатической нервной системы и индуцирует высвобождение серотонина, что дополнительно способствует общей токсичности, вызываемой йохимбином. MJ синергетически потенцируют летальность йохимбина, позволяя большему количеству аминов достигать рецепторов в больших количествах, либо препятствуя их обратному захвату, либо уменьшая их инактивацию, что предполагает участие моноаминергических передатчиков в его антидепрессантных свойствах у мышей [37].

Аггрессия

Агрессия представляет собой преднамеренную серию действий, наносящих вред другому организму, и является основным компонентом синдрома стресса. Он характеризуется низкой толерантностью к фрустрации, и исследования показали, что чувство фрустрации возникает в результате длительного стресса [40,41]. Агрессия может проявляться как оборонительное или наступательное поведение. Хотя агрессия и депрессия по-разному классифицируются психиатрическими классификационными системами Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 4-е издание, тем не менее, они клинически и биохимически связаны [35,37]. Серотонинергическая система вовлечена в оба расстройства [35]. Об этом свидетельствует уменьшение симптомов депрессии и агрессии при введении агонистов серотониновых рецепторов и ингибиторов обратного захвата [35].

В исследовании Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 мг/кг, внутрибрюшинно [внутрибрюшинно]) вызывал дозозависимое снижение агрессивного поведения у мышей в парадигмах «резидент — злоумышленник» и «вызванная изоляцией» (оба измеряют наступательную агрессию). Хотя MJ обладает антиагрессивной активностью, он, тем не менее, не нарушает защитный механизм животных. Эти данные свидетельствуют о терапевтической полезности MJ в качестве антиагрессивного агента. Его способность поддерживать защитный механизм у животных предполагает, что он может быть лучшим терапевтическим подходом к агрессивному поведению, чем нейролептики и высокие дозы бензодиазепинов, которые имеют тенденцию ослаблять защитные механизмы организмов [43].

Из всех нейрохимических веществ, связанных с агрессивным поведением, снижение 5-HT неоднократно связывалось с агрессией многими авторами [43,44]. Эта гипотеза была дополнительно подтверждена с использованием грызунов с нокаутом 5-HT1 [40-46] (таблица 1).

Память/Когнитивные Eулучшение

MJ широко используется в ароматерапии в качестве терапевтического средства при нарушении памяти [9]. В исследовании, проведенном Umukoro et al. [22], внутрибрюшинная инъекция MJ (25, 50 и 100 мг/кг) улучшала работу памяти у мышей, подвергшихся воздействию UCMS. Кроме того, было показано, что MJ обращает вспять вызванную UCMS нейродегенерацию в субгранулярной зоне зубчатой ​​извилины и пирамидном слое СА3 [22]. Сообщается, что эти области мозга, связанные с обучением и памятью, демонстрируют потерю дендритных шипов [47] и уменьшение количества синапсов [48] после UCMS. В результате исследования установлено, что UCMS вызывает гибель нейрональных клеток в пирамидном слое СА3 и субгранулярной зоне зубчатой ​​извилины гиппокампа, областях мозга, играющих жизненно важную роль в обучении и памяти [22]. ].

Таким образом, снижение плотности гиппокампа может привести к потере функции памяти [49]. Предыдущие клинические исследования связывали уменьшение объема гиппокампа с памятью и когнитивными нарушениями у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) [49,50]. Таким образом, опосредованная окислительным стрессом дегенерация нейронов гиппокампа подчеркивает ухудшение памяти из-за хронического стресса. Однако есть предположения, что соединения с нейропротекторными свойствами могут быть полезны при хроническом стресс-индуцированном когнитивном дефиците и других нервно-психических расстройствах [51,52]. В другом исследовании Eduviere et al. [19] использовали парадигму пассивного избегания для оценки влияния MJ на память крыс. Эта модель использует аверсивные стимулы, связанные со страхом, как условие обучения и приобретения памяти [53,54].

Эта модель оценивает как роль гиппокампа в памяти [55], так и миндалины в обучении и памяти, обусловленных страхом [56]. Он проверяет способность грызунов подавлять двигательную активность, чтобы избежать аверсивного события, которая зависит от способности организмов вспоминать неприятные переживания [19]. Антиамнестическая активность MJ была продемонстрирована с помощью задачи пассивного избегания. MJ увеличил латентный период, что указывает на увеличение способности сохранять и извлекать память. Этот тест также продемонстрировал смягчающий эффект предварительной обработки MJ на дефицит памяти, вызванный скополамином. Тест также демонстрирует ослабляющий эффект MJ на амнезию, вызванную олигосахаридами.

Эти результаты еще раз подтверждают гипотезу о том, что MJ оказывает положительное влияние на сохранение и восстановление памяти и играет жизненно важную роль в памяти, обусловленной страхом. В различных поведенческих исследованиях, проведенных Umukoro и Eduviere [21] и Eduviere et al. [20] используя парадигму Y-образного лабиринта, MJ ослаблял дефицит памяти, вызванный липополисахаридом, увеличивая альтернирующее поведение мышей. Y-образный лабиринт используется для доступа к пространственной рабочей памяти, которая обычно нарушена у пациентов с БА. Следовательно, повышенная пространственная рабочая память после предварительной обработки MJ указывает на антиамнестическое и улучшающее память действие MJ. Эдувьер и др. [20] также использовали тест распознавания объектов для оценки влияния MJ на опознавательную память мышей. Результаты показали, что MJ значительно улучшил память и ослабил вызванное скополамином ухудшение памяти [20]. Дисфункции памяти, вызванные UCMS, также ослаблялись MJ с помощью других механизмов, включая экспрессию Nrf2, а также антиоксидантные и моноаминергические системы [57].

антипсихотический

Психоз — это форма психического заболевания, характеризующаяся аномальным поведением с небольшим контактом с реальностью или без него [58]. Он характеризуется множественными симптомами, влияющими на мысли, эмоции, восприятие и волю. Это тяжелая форма психического заболевания, влияющая на качество жизни больных [17]. Хотя фармакологические вмешательства были основой лечения заболевания, использование антипсихотических препаратов имеет определенные ограничения. К ним относятся случаи плохой приверженности, ограниченные ответы и другие инвалидизирующие исходы [59]. Более того, эти препараты не смогли изменить течение заболевания, но, как известно, обеспечивают только симптоматическое облегчение [17].

Аналогичным образом, антипсихотики не облегчают сопутствующие негативные симптомы и нарушения памяти [60-62]. Таким образом, возникает необходимость поиска новых препаратов, особенно средств с потенциальными эффектами улучшения памяти, в качестве альтернативных методов лечения психотических расстройств. Анна и ее коллеги [17] адаптировали стереотипы, вызванные бромкриптином и кетамином, в качестве моделей для скрининга антипсихотического эффекта MJ. Сообщалось, что MJ продемонстрировал снижение стереотипного поведения, такого как постоянное обнюхивание, жевание, интенсивное облизывание и движения головы у мышей, что свидетельствует о свойствах MJ, подобных антипсихотикам [17] (таблица 1).

Анти-стресс

Увеличение распространенности физических, биологических или психологических стрессоров приводит к увеличению стресса и впоследствии к увеличению дисгомеостаза [63,64]. Организмы обычно реагируют на острый стресс, адаптируясь к изменениям в окружающей среде. Однако длительный стресс приводит к болезни или повреждению клеток. Длительный стресс связан с различными заболеваниями, такими как гипертония, иммунная дисфункция, рак и некоторые нейродегенеративные расстройства [23,64]. Адаптогены представляют собой классифицированную группу веществ, обладающих способностью улучшать умственную и физическую работоспособность организма при воздействии стрессовых раздражителей [65]. В многочисленных исследованиях использовались поведенческие и биохимические методы, чтобы продемонстрировать антистрессовые свойства MJ [22,23].

MJ уменьшал время иммобилизации в FST и увеличивал латентность к судорогам в тесте на гипоксию у мышей, подвергшихся острому стрессу [23]. Было показано, что MJ снижает уровень секреции кортикостерона у стрессированных мышей, что указывает на его адаптогенное свойство. Кортикостерон вызывает повреждение головного мозга за счет повышения внутриклеточного уровня окислительного стресса. Известно, что хронический стресс вызывает высвобождение кортикостерона через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Это открытие также подтверждается увеличением размера надпочечников и печени, которое было замечено у крыс, индуцированных UCMS. Повышенный уровень кортикостерона может вызвать дальнейшее повреждение из-за окислительного стресса [50,66] и нейровоспаления [67].

MJ также снижал и повышал уровни малонового диальдегида (MDA) и глутатиона (GSH), которые изначально были соответственно повышены и снижены в мозге мышей, подвергшихся воздействию UCMS. MJ впоследствии ослабил повышенный уровень окисления, вызванный UCMS [18,22,57]. Было также показано, что MJ обладает свойствами против усталости благодаря его влиянию на ферменты пуринергической системы [68].

Продолжение следует......

почему цистанхе обладает эффективной нейропротекцией

Цистанхе — это природная трава, которая традиционно используется в китайской медицине для лечения различных заболеваний, включая неврологические расстройства. Исследования показали, что цистанхе содержит определенные биологически активные соединения, такие как эхинакозид и актеозид, которые обладают мощными нейропротекторными свойствами. Было обнаружено, что эти соединения защищают клетки головного мозга от окислительного стресса и воспаления, которые являются основными причинами неврологического повреждения и дегенерации. Кроме того, было показано, что цистанхе улучшает кровообращение и улучшает когнитивные функции, что еще больше способствует его нейропротекторным эффектам. В целом, цистанхе может быть эффективным натуральным средством для укрепления и поддержания здоровья мозга.

Оритоке Модупе Алуко1,2,3, Джой Дубем Ироэгбу2 , Омамуйовви Мишак Иджомоне2,4, Соломон Умукоро3

1 кафедра физиологии,

2 Нейро-лаборатория, Школа здоровья и медицинских технологий, Федеральный технологический университет, Акуре,

3 Кафедра фармакологии и терапии, Университет Ибадана, Ибадан,

4 Кафедра анатомии человека, Школа здоровья и медицинских технологий, Федеральный технологический университет, Акуре, Нигерия