Молекулярная эволюция бактерицидного/увеличивающего проницаемость белка (BPIFA1), регулирующего врожденный иммунный ответ у млекопитающих, часть 2

3. Результаты

Последовательности белка BPIFA1, закодированные в геноме млекопитающих, были изучены, чтобы определить роль адаптивного отбора и эволюции. Белок BPIFA1 является ключевым медиатором врожденной передачи сигналов против микробных инфекций бактериями и грибами. После объединения последовательностей с помощью MSA они использовались для создания байесовских филогенетических деревьев и подвергались дальнейшему исследованию. Для инициации внутриклеточных сигнальных каскадов необходима активация набора генов, идентифицированных у соответствующих видов млекопитающих и обладающих функционирующим (LBP-BPI) доменом. Для поверхностно-активного фосфолипида дипальмитоилфосфатидилхолина (DPPC) этот липидсвязывающий домен имеет очень высокую степень селективности. Врожденная иммунная система верхних дыхательных путей активируется в ответ на многочисленные генетические сигналы, такие как повышенная частота несинонимичных замен, значительные гомологичные гаплотипы и отсутствие генетической изменчивости белков BPIFA1, демонстрируя, что присутствию этих белков способствует положительный результат. выбор.

Домен связывания липидов (LBD) представляет собой структурный домен, содержащийся во многих белках, который может связывать некоторые специфические молекулы липидов, чтобы регулировать функцию или локализацию белков.

Несколько исследований показали, что липидсвязывающие домены могут влиять на иммунитет. Например, в некоторых вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы, липидная молекула, называемая S1P (сфинголипид-1-фосфат), регулирует миграцию и миграцию Т-клеток и В-клеток, взаимодействуя с доменами, связывающими липиды. удерживать. Кроме того, некоторые важные рецепторы поверхности иммунных клеток, такие как TLR4, TLR7 и TLR8, также содержат липид-связывающие домены, которые могут связывать различные типы липидных молекул и регулировать активацию и реакцию иммунных клеток.

Следовательно, существует определенная связь между липидсвязывающими доменами и иммунитетом, что также дает новые идеи для изучения регуляции иммунных ответов липидсвязывающими доменами. Видно, что мы должны улучшить наш иммунитет, чтобы противостоять вирусам. Цистанхе позволяет значительно повысить иммунитет. Цистанхе также обладает антивирусным и противораковым действием, что может усилить способность иммунной системы бороться и повысить иммунитет организма.

Нажмите Польза цистанхе для здоровья

3.1. Молекулярная эволюция гена BPIFA1

В этой работе мы искали признаки адаптации в гене BPIFA1, варьирующиеся от прогрессивно слабых до сильных сигналов отбора в ходе адаптивной эволюции в геноме млекопитающих. Определен типичный процент кодонов в гене BPIFA1, подвергающихся адаптивной эволюции. Следуя той же процедуре для каждой кодирующей последовательности, мы рассчитали среднюю долю положительно выбранных кодонов во всех ветвях. Используя BUSTED и синонимическую вариацию скорости в тщательно отобранных тестовых ветвях филогении BPIFA1, мы определили следы эпизодического диверсифицирующего отбора по всему гену. В результате мы пришли к выводу, что по трем рассмотренным линиям происхождения имел место дивергентный отбор. Используя синонимическую вариацию скорости, мы наблюдали эпизодический диверсифицирующий отбор по всему гену в тестовых ветвях филогении BPIFA1. Для достижения этого использовался эпизодический диверсифицирующий отбор по всему гену (LRT). Две тестовые ветви продемонстрировали признаки диверсифицирующего отбора, что позволяет предположить, что участок подвергся такому типу эволюции (рис. 1).

Средние отношения dN/dS для BPIFA1 во всех сайтах и ​​линиях превышали единицу. В результате были проведены исследования этого белка для выявления признаков положительного отбора. Было обнаружено, что белок имеет консервативную структуру аминокислот, что делает возможным его очистку, и имеет значение омега больше 1. Для этого белка был проведен логарифмический тест правдоподобия, все его сайты были проанализированы, и рассчитывали коэффициент замещения. Чтобы оценить, произошел ли положительный отбор, мы использовали три разных набора моделей правдоподобия: M0 по сравнению с M3, M1 по сравнению с M2 и M7 по сравнению с M8. Оценки параметров при M1 и M2 были сопоставлены, и было обнаружено, что значение M2 для этих белков было положительным. Процент положительно выбранных сайтов был значительным для трех моделей со значениями 422,86, 64,5 и 93,63 соответственно (таблица 1).

Чтобы предоставить дополнительные доказательства, подтверждающие результаты положительного отбора, мы применили модель механистически-эмпирической комбинации к конкретным сайтам с использованием сервера выбора. В ходе этого процесса мы обнаружили, что несколько участков были идентифицированы как подвергшиеся избирательному давлению в различные моменты эволюции (рис. 1). Благодаря этому мы смогли оценить степень эволюционной консервативности этого гена. Мы обнаружили, что подавляющее большинство положительно выбранных участков сохранились во всех кладах млекопитающих. Это произошло потому, что консервативные аминокислоты составляли большую часть сигналов, используемых для положительного отбора в алгоритме нейронной сети (таблица 2).

Метод выбора модели кодона оценивал 9113 различных моделей. Лучшая модель (log(L)=−18,910, mBIC=39,340,92) содержала три скорости и была наиболее точной. С помощью этой модели были достигнуты улучшения на 218,66 log(L) и 398,33 балла mBIC по сравнению с моделью с одной скоростью, в которой все несинонимичные замены происходили с одинаковой скоростью, как показано в таблице 1. Каждая модель в достоверном наборе имела отношение доказательств не менее 0,01 по сравнению с лучшей моделью, что означает, что оно находится в пределах 9,21 единиц mBIC от лучшей модели или, что эквивалентно, что оно имеет отношение доказательств не менее 0,01 по сравнению с лучшей моделью. Усреднение модели оценило скорость изменения в этом наборе моделей (рис. 2). Паттерн эволюционного отбора по аминокислотным позициям в белке BPIFA1 также оценивали с использованием анализа выбора модели кодонов, который показал, что замена аминокислотных участков происходила во время адаптивной эволюции белков. Мы обнаружили, что основные положения аминокислот в белках претерпели адаптивную эволюцию из-за различных соотношений замен. Основываясь на распределении аминокислотных сайтов в BPIFA1, максимальная скорость замены составляла приблизительно 1,19, а самая низкая — 0,14 (рис. 2).

Идентификация физиологически значимых областей белка может быть выполнена путем сопоставления частоты синонимичных (Ks) и несинонимичных (Ka) замен в белке. Это дает основание для вывода о существовании очищающего отбора и локализованного положительного дарвиновского отбора. Мы использовали веб-сервер Selecton v. 2.2 (доступен по адресу http://selection-bio info-tau.ac.il, по состоянию на 29 сентября 2021 г.), который автоматически рассчитывает отношение Ka к Ks (u) на каждом сайте в белок. Различные цвета представляют разные типы отбора (положительный отбор, очищающий отбор и отсутствие отбора) и используются для графического отображения этого соотношения на каждом сайте. Модель селекции представляет собой набор различных эволюционных гипотез, которые можно использовать для статистической проверки вероятности того, что данный белок подвергся положительному отбору. Он работает через графический интерфейс пользователя. Недавно созданная механистически-эмпирическая модель повлияла на физические свойства аминокислоты (таблица 3).

3.2. Адаптивный отбор гена BPIFA1

Чтобы определить степень адаптации различных видов млекопитающих к окружающей среде, мы использовали множественные выравнивания кодирующих последовательностей гена BPIFA1 каждого из 34 видов. Эти тесты можно использовать по отдельности или в комбинации. Наиболее распространенная разновидность тестов известна как тест ветвления. В ходе эволюции видов позвоночных отбор конкретных линий использовался для распознавания отдельных линий как подверженных давлению отбора. Для каждой филогенетической группы рассчитывали вероятности отбора для конкретной линии с использованием адаптивной модели вероятности случайных эффектов сайта ветвления (aBS-REL). Кроме того, метод aBS-REL был использован для анализа каждого гена, чтобы определить, какие линии были подвергнуты адаптивному отбору в разное время в истории эволюции.

Применительно к линиям млекопитающих модель aBS-REL подтвердила, что предсказанные BUSTED гены находились под положительным отбором. Наши результаты, которые предполагают, что избирательное давление действует на гены BPIFA1 в линиях млекопитающих, продемонстрировали, что две гипотезы совпадают (таблица 4). В филогении гена BPIFA1 имелись свидетельства эпизодического диверсифицирующего отбора в восьми ветвях. Важность результатов оценивалась с использованием теста отношения правдоподобия (p > 0.05), который был проведен после рассмотрения результатов многих других тестов (рис. 3). В общей сложности 63 различных линии были подвергнуты этому специфическому тесту для диверсификации отбора. Было проведено несколько тестов, и значимость результатов была установлена ​​путем применения теста отношения правдоподобия с порогом p-значения 0,05.

В этой таблице представлена ​​статистическая сводка соответствия моделей данным. Базовая модель MG94xREV относится к базовой модели MG94xREV, которая выводит одну категорию скорости ω для каждой ветви. Полная адаптивная модель относится к адаптивной модели aBS-REL, которая предполагает оптимизированное количество категорий скорости ω на ветвь.

В ходе эволюционного процесса мы исследовали значения омега, используя методы SLAC, FUBAR, MEME и FEL, чтобы найти признаки положительного отбора (таблица 5). Согласно нашим данным, ген BPIFA1 в кладах млекопитающих подвергся положительному эволюционному отбору. Мы могли определить, какие области генома подвергались избирательному давлению, используя байесовский метод. Этот метод включает определение апостериорной вероятности для каждого кодона. Сайты с большим числом возможностей с большей вероятностью подверглись диверсифицирующему отбору, что приводит к более высоким показателям несинонимичных и синонимичных замен, чем сайты с меньшим числом вероятностей (табл. 2). Используя анализ BEB, мы обнаружили, что несколько участков по всему домену LBP-BPI бактерицидного белка подверглись положительному отбору с высокой апостериорной вероятностью 95%. Так было на всех сайтах. Сайты были рассредоточены по всему домену в разных местах. Результаты PAML были проверены с использованием набора данных, найденного на сервере выбора. Этот сервер смог идентифицировать адаптивный отбор на определенных участках белка, что позволило нам подтвердить существование положительного отбора. Для определения скоростей замещения применялась модель MEC. Полученные данные показали, что адаптивный отбор происходил в нескольких местах в BPIFA1 (таблица 5).

3.3. Рекомбинационный анализ

Для гена BPIFA1 был проведен рекомбинационный анализ, чтобы найти потенциальные эволюционные связи между генами. Исследование выявило три события рекомбинации. Каждая из рекомбинационных последовательностей, включая основные и второстепенные родительские последовательности, происходила из гена BPIFA1. Мы определили точки разрыва рекомбинации с помощью анализа GARD. Со скоростью 30,30 моделей в секунду компания GARD проверила 5120 моделей. Пространство поиска из 72 874 879 моделей с максимум тремя контрольными точками было сгенерировано 759 возможными контрольными точками выравнивания, из которых генетический алгоритм исследовал только 0,01 процента. При коэффициенте свидетельств 100 или выше модель с несколькими деревьями была предпочтительнее модели с одним деревом, что указывало на то, что по крайней мере одна из точек останова отражала топологическую несовместимость. Это было подтверждено путем сравнения оценок AICc наиболее подходящей модели GARD, которая допускала переменную топологию в сегментах (37 996,2), и модели, которая предполагала одно и то же дерево для всех разделов, определенных GARD, но допускала различную длину ветвей. между перегородками. В частности, оценка AICc наиболее подходящей модели GARD составила 37 996,2, тогда как оценка AICc модели составила 37 996,2. (Рисунки 4 и 5).

3.4. Белок-белковые взаимодействия и анализ связывания лигандов

Мы использовали базу данных STRING для поиска белков, экспрессируемых с помощью BPIFA1, идентифицировав несколько пар белок-белковых взаимодействий. Было 13 узлов и 35 ребер, обозначенных белками, экспрессированными с помощью BPIFA1. Края диаграммы PPI — это линейные сети, соединяющие отдельные узлы (рис. 6). Среднее значение локального коэффициента кластеризации составило 0,978. Обогащение PPI имело p-значение 5,25 × 10–12. Сеть PPI представляет собой взаимодействие гена BPIFA1 с другими совместно экспрессируемыми иммунными генами. COX7B2, BPIFB6, BPIFB4, BPIFB2, BPIFB3, PLTP, CETP, BPI, LBP и ODF2L были 10 генами, участвующими в сети PPI BPIFA1 (рис. 6).

Гены BPIFB6, BPIFB4, BPIFB2 и BPIFB3 оказались наиболее значимыми, поскольку они участвуют в биологических сигнальных путях, которые играют существенную роль во врожденном иммунитете против бактериальной инфекции. Кроме того, эти гены активируются BPIFA1, что является еще одной причиной, по которой они считаются такими важными (таблица 6). Молекулярные пути играют важную роль в уничтожении вторгшихся микробов посредством разрушающей мембрану активности, состоящей из всех родственных белков с разнообразными ролями. Мембраноразрушающая активность была необходима для уничтожения вторгшихся микробов. Два важнейших белка в опосредовании сигналов в ответ на липополисахариды включают LPS-связывающий белок (LPSBP) и бактерицидный белок, повышающий проницаемость (BPI). Они продемонстрировали сильное сродство к липиду А, веществу, содержащемуся в ЛПС, и были поразительно похожи друг на друга. Несмотря на схожую структуру, LBP и BPI выполняют различные биологические функции, которые явно отличаются друг от друга. Например, LBP часто связывается с LPS и значительно облегчает представление LPS CD14 плюс клеткам, таким как макрофаги и моноциты, тогда как BPI ингибирует и снижает биологическую активность LPS. Эти два белка присутствуют в бактериях.

Лиганды являются критическими компонентами в процессе контроля экспрессии и активности белков. Силы межмолекулярного связывания, такие как ионные связи, водородные связи, гидрофобное взаимодействие и силы Вандер-Ваальса, способствуют процессу связывания лиганда. Из-за взаимодействия между лигандами и белками трехмерная структура белка будет изменена. Из-за этих изменений в конформационном состоянии белка некоторые функции белка могут быть либо ингибированы, либо активированы. Поэтому мы провели исследование взаимодействия связывания белок-лиганд с использованием физико-химических характеристик аминокислот, чтобы определить, какие остатки взаимодействуют с лигандом, а какие нет. Для этого мы использовали веб-сайт (http://crdd.osdd.net/raghava/lpicom, по состоянию на 18 октября 2021 г.), на котором рассчитывается доля остатков, взаимодействующих с данным лигандом. Было показано, что ключевые остатки, такие как цистеин, глицин, аланин, лизин, аспарагиновая кислота, гистидин, лейцин, валин, аргинин, триптофан, серин, треонин и тирозин, взаимодействуют с семью лигандами (1BP1, BPH, XE, NEH, CLA, CU и MG) и PC1. По сравнению с взаимодействием с PC1 заряженные аминокислоты, особенно незаменимые аминокислоты, имели большее преимущество при взаимодействии с 1BP1, BPH, XE, NEH, CLA, CU и MG (рис. 7). Коррелирующие с ними малые и полярные аминокислоты были охарактеризованы в каждом из трех лигандов.

Мы использовали два различных подхода для прогнозирования комплементарных сайтов связывания: первый основывался на сравнении специфичных для связывания субструктур (TM-SITE), а второй основывался на выравнивании профилей последовательностей (S-SITE). Эти методы оценивали белок BPIFA1 в сравнении с 500 неперекрывающимися белками, которые сочетались с 814 органическими, синтетическими соединениями и соединениями, содержащими ионы металлов. Начиная с предсказания белковых структур с низким разрешением, подходы успешно идентифицировали связывающие остатки BPIFA1, достигая значительно более высокого среднего коэффициента корреляции Мэтьюза (MCC). Кроме того, методы выявили лиганды, которые связываются с остатками (таблица 7).

4. Дискуссия

Гетерогенные фоны предлагают платформы, на которых популяции, подвергающиеся дивергентному отбору, могут быть выделены в изначально адаптированные субпопуляции [44]. Влияние отбора на поток генов среди популяций, такое как баланс миграции и отбора, определяет возможность врожденной адаптации и продолжающейся дивергенции. Это также известно как баланс миграции-выбора. Существует тенденция к гомогенизации локальной генетической изменчивости внутри популяций из-за потока генов, когда эффект отбора менее значителен, чем эффект потока генов. Вместо этого генетические варианты могут накапливаться и сохраняться в специфических локусах, восприимчивых к мощному дивергентному отбору, если давление отбора больше, чем интегративная сила потока генов [45].

В возможном альтернативном исходе преимущества потока генов ограничиваются отбором против иммигрантов с плохим генетическим соответствием, что также открывает путь к местной адаптации [45,46]. Должна существовать связь между потоком генов и отбором, чтобы понять популяционные различия в частоте потока генов [46]. При таких обстоятельствах отбор определяет, продолжает ли популяция развиваться или расходится как отдельная группа. Эмпирический байесовский подход рассчитывал LRT на каждом сайте ответвления и определял местонахождение всех различных сайтов, где может происходить диверсифицированный отбор. На основе эмпирического байесовского подхода была применена быстрая неограниченная байесовская аппроксимация, также известная как FUBAR, для локализации диверсифицирующего отбора, происходящего в гене BPIFA1. FUBAR допускал дисперсию кодонов от сайта к сайту и от ветви к ветви и использовался для изучения адаптивной эволюции, которая происходила на генном уровне. Метод цМема был использован для исследования адаптивной эволюции, происходящей на генном уровне [25,32,47]. Эпизодические диверсифицирующие кодирующие сайты были обнаружены с помощью SLAC с p-значением менее 0,01 (таблица 1).

Эта модель использовалась для оценки частот синонимичных и несинонимичных замен, а сайты кодирования с коэффициентами синонимических замен, превышающими или равными частоте несинонимичных замен, считались заслуживающими внимания для выявления сайтов, которые подвергались диверсифицирующему отбору. В MEME были получены оценки максимального правдоподобия для кодонов 130, 167, 168, 190, 243, 265 и 289 гена BPIFA1 (таблица 2). На основании их незначимых сигналов эти кодоны не были идентифицированы как положительно выбранные сайты, что связано с эпизодическим характером естественного отбора. Естественный отбор, имевший место спорадически в короткие промежутки адаптивной эволюции, маскировался частыми проявлениями либо очистительного, либо естественного отбора. Следовательно, признаки адаптивной эволюции не могли быть обнаружены с помощью тестирования чувствительности и положительного отбора [48].

Мы нашли семнадцать сайтов, которые были удачно выбраны с помощью метода PAML, пятнадцать сайтов, которые были выбраны с помощью алгоритма IFEL, и четыре сайта, которые были выбраны с помощью алгоритма FEL. Давление адаптивного отбора на последовательности кодонов гена BPIFA1 рассчитывали с использованием модели MEC. Это привело к идентификации семидесяти четырех аминокислот (рис. 1). Использовалась модель эволюции, основанная на положительном отборе, выявляющая различия на уровне кодонов (М8). Приложение MrBayes на сервере Selection использовало модель MCMC для предварительного определения различий в гене MAVS у млекопитающих на уровне кодонов [49].

Основываясь на результатах выравнивания белков MAFFT, предыдущие исследования показали, что домен Ig остается в кодирующих последовательностях MAVS. Эти результаты предполагают, что альтернативные белковые переключатели при очистке выбранных областей вредны и, таким образом, вряд ли будут поддерживаться на протяжении всей эволюции [50,51]. Участки множественных эволюционных путей были идентифицированы с использованием многопараметрического распределения скоростей, модели случайных эффектов с 95-процентным доверительным интервалом и существенных значений Pr [ > ]. Затем с помощью этого метода можно было найти сайты (таблица 3). В случае положительного отбора вес класса определялся с использованием двумерного общего дискретного распределения для каждого сайта кодирования. О сходимости модели MCMC свидетельствует тот факт, что апостериорные средние оценки для BPIFA1 оказались ближе к рассматриваемому значению коэффициента редукции (табл. 2).

Эти значения варьировались от {{0}},95 до 0,99. В процессе диверсификационного отбора учитывались только кодирующие сайты со значениями эмпирического байесовского фактора (EBF) более 50. Расчеты проводились с использованием чистого эффективного размера выборки для определения значений EBF для каждого сайта кодирования, оцененного с использованием положительного отбора. Вывод о распределении специфических для гена параметров отбора может улучшить обнаруженный отбор по большому количеству кодирующих сайтов. Области кодирования, которые были положительно отобраны и идентифицированы, дают убедительные доказательства диверсифицирующего отбора в генах BPIFA1, которые в настоящее время подвергаются селективному дифференцированию. В результате некоторые мутации, которые изначально кажутся нейтральными (и не оказывают непосредственного влияния на приспособленность), могут быть «разрешающими», позволяя белку противостоять более поздним изменениям, которые в противном случае были бы вредными и вызывали фенотипические различия [52]. Нейтральные мутации в эпистазе закладывают основу для более позднего отбора и адаптации, которые недавно привлекли большое внимание и были предложены как способ согласования нейтральной и селекционной моделей эволюции [53].

Коэффициент замещения для пары FWY и HKR составлял примерно 50 процентов, коэффициент замещения для DENQ составлял 50 процентов, а коэффициент замещения для ACGILMPSTV составлял 90 процентов. Сеть PPI представляет собой взаимодействие белка BPIFA1 с другими совместно экспрессируемыми иммунными белками. COX7B2, BPIFB6, BPIFB4, BPIFB2, BPIFB3, PLTP, CETP, BPI, LBP и ODF2L были десятью генами, которые, как мы определили, ответственны за эти белковые взаимодействия (рис. 6). Гены BPIFB6, BPIFB4, BPIFB2 и BPIFB3 являются наиболее значимыми, поскольку они участвуют в биологических сигнальных путях, играющих существенную роль во врожденном иммунитете против бактериальной инфекции. Кроме того, эти гены активируются BPIFA1, что является еще одной причиной их значимости (таблица 6). Интерфейсы содержат кластеры консервативных остатков с аминокислотным составом, совместимым как с ядром интерфейса (остатки с наибольшим изменением захоронения при связывании), так и с консервативной областью [54], а горячие области, возникающие в результате кластеризации горячих точек, соответствуют плотно упакованным и заповедные регионы.

Таким образом, интерфейсы находятся под эволюционным давлением, чтобы поддерживать текущие соединения, предотвращая неблагоприятные, неспецифические взаимодействия. Некоторые физико-химические характеристики могут быть изменены, чтобы уменьшить вероятность того, что межбелковые интерфейсы могут образовывать дисфункциональные взаимодействия [55]. В результате нашего исследования мы обнаружили, что значения были больше 1 для положительно выбранных кодонов, представленных в таблице 1. Это показывает, что разработка синонимичных сайтов требует больше времени, чем разработка несинонимичных сайтов (dN-сайтов). Это благотворное влияние дарвиновского отбора, который поощряет новые вариации и больший аллельный полиморфизм, действует как уравновешивающий или очищающий отбор [56], вызывающий изменение структурного белка и влияющий на сигнальный путь [57]. Даже если они происходят из одной и той же линии, аминокислотные замены в потомстве разных видов могут иметь очень разные последствия [56,57]. Это контрастирует с тем фактом, что их родословная совпадает с более ранними представлениями. Гены BPIFA1, выбранные в этом исследовании, предоставляют некоторую информацию для биоанализа, целью которого является выбор генов на основе шкалы времени эволюции от самых недавних до более долгосрочных периодов.

Кроме того, раскрытый в результате последних исследований фундаментальный эволюционный механизм может оказаться недостаточным из-за отсутствия структурных и функциональных особенностей большого количества белков в геноме. Эволюция и адаптация генов, кодирующих белок, у Drosophila melanogaster были тщательно изучены, чтобы определить наиболее важные детерминанты эволюции и адаптации на уровне генов, кодирующих белок. Это было достигнуто путем сравнения D. melanogaster с близкородственными видами и их популяциями. Наша команда провела широкомасштабные применения биоинформатики и структурного анализа, чтобы установить структурные и функциональные особенности белков. Впоследствии мы разделили остатки на множество структурных и функциональных участков, используя нашу систему категоризации. Скорость эволюции и адаптации последовательности сравнивали для различных белков и местоположений, что позволило идентифицировать горячие точки адаптации во всем геноме. Кроме того, было продемонстрировано, что быстроадаптивные белки взаимодействуют друг с другом с большей скоростью, чем можно было бы предсказать случайно; это открытие показывает, что коадаптация, вероятно, повсеместно распространена среди быстроадаптивных белков.

В результате их физических связей ниже приведены примеры механизмов, которые потенциально могут способствовать коадаптации: (1) часто обнаруживается, что быстроадаптивные белки обладают аналогичной химической активностью и подвергаются одинаковому давлению отбора, и (2 ) коэволюционируют быстроадаптивные белки. В этом исследовании были продемонстрированы два разных случая адаптивной эволюции PPI, что привело авторов к гипотезе о том, что эти физические взаимодействия могли играть роль в коадаптации быстроадаптивных белков у D. melanogaster. Кроме того, мы показали, что явление коадаптации может иметь место и в более общем смысле, чем только между быстроадаптивными белками. Скорость адаптации обычно выше у белков, которые взаимодействуют с быстроадаптивными белками. Учитывая, что молекулярные взаимодействия играют роль в адаптивной эволюции, справедливо предположить, что эти взаимодействия могут также управлять коадаптацией на более глобальном уровне. Было высказано предположение, что коэволюция физических контактов является механизмом, ответственным за аналогичные скорости эволюции, наблюдаемые во взаимодействующих белках.

5. Выводы

Наша цель состояла в том, чтобы определить давление отбора, которое способствовало развитию системы BPIFA1 растений и млекопитающих, экспрессия которой модулируется при самых разных заболеваниях. Белок BPIFA1 быстро эволюционировал в ответ на селективное давление в человеческой линии, и мы смогли точно определить детерминанты генетической селекции, которые объясняют его бактерицидную активность. На протяжении своей эволюционной истории положительный отбор, возможно, играл решающую роль в улучшении реакции вирулентности на различные раздражители, что может объяснить наблюдаемое разнообразие в стабильности функции гена. Наши результаты обеспечивают более полное понимание истории эволюции генов BPIFA1, что улучшит функциональный геномный анализ патогенности биологических процессов. Ожидается, что эти результаты могут также помочь улучшить понимание профилактики заболеваний. Кроме того, изучение этих генов может способствовать разработке уникального метода, который мог бы помочь в определении различных белков вирулентности, присутствующих в бактериальных патогенах. Наши результаты приводят нас к гипотезе о том, что ограничения во время эволюционного процесса сыграли ключевую роль в формировании наших открытий. В результате этих ограничений мы смогли определить некоторые численные границы, когда мы связали такие характеристики, как длина белка, со сложными комплексами. Уникальные характеристики белков интригуют, поскольку они могут указывать на необычные стрессоры или гомеостатические приспособления, которые сделали возможным их присутствие в клетках. Поэтому они являются перспективным выбором для дальнейших исследований.

Вклад автора:

Концептуализация, ОВЗ и JC; методология, HIA, MAK, FAK, SI, RWA и NSP; программное обеспечение, HIA, WN, NSP, RWA и SI; валидация, MAK, JC, FAK и HIA; формальный анализ, HIA, MAK, FAK, SI, RWA и NSP; расследование, HIA, MAK, FAK, SI, RWA и NSP; ресурсы, HIA, MAK и JC; курирование данных, HIA, MAK, FAK, SI, RWA и WN; написание – подготовка первоначального проекта, ОВЗ; написание — обзор и редактирование, HIA, SI, RWA, WN и NSP; визуализация, JC и МАК; супервизия, MAK, FAK, NSP и WN Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Это исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

Непригодный.

Заявление о доступности данных:

Все данные, относящиеся к этой статье, должны быть открыты для читателей.

Благодарности:

Это исследование было поддержано специальным финансовым проектом провинции Гуандун 2022 года по экологическому лесному строительству.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Рекомендации

1. Ли, Дж.; Сюй, П.; Ван, Л.; Фэн, М .; Чен, Д.; Ю, Х.; Лу, Ю. Молекулярная биология BPIFB1 и ее достижения в лечении болезней. Анна. Перевод Мед. 2020, 8, 651. [CrossRef] [PubMed] 2. Саферали, А.; Тан, AC; Струг, ЖЖ; Куон, бакалавр наук; Злосник, Дж.; Сэндфорд, Эй Джей; Turvey, SE Иммуномодулирующая функция гена-модификатора муковисцидоза BPIFA1. PLoS ONE 2020, 15, e0227067. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Нам, Б.-Х.; Мун, Дж.-Ю.; Парк, Э.-Х.; Ким, Ю.-О.; Ким, Д.-Г.; Конг, Х.Дж.; Ким, В.-Дж.; Джи, Ю.Дж.; Ан, см; Парк, Н.Г.; и другие. Антимикробная активность пептидов, полученных из липополисахарид-связывающего белка оливковой камбалы/белка, повышающего проницаемость (LBP/BPI). Mar. Drugs 2014, 12, 5240–5257. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Киршнинг, С.Дж.; О-Янг, Дж.; Лэмпинг, Н.; Рейтер, Д.; Пфайл, Д.; Сейлхамер, Дж. Дж.; Schumann, RR Сходная организация генов липополисахарид-связывающего белка (LBP) и белка-переносчика фосфолипидов (PLTP) предполагает общее семейство генов липид-связывающих белков. Геномика 1997, 46, 416–425. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Балакришнан, А.; Марате, ЮАР; Джоглекар, М.; Чакраборти, Д. Бактерицидный/повышающий проницаемость белок: многогранный белок, функции которого выходят за рамки нейтрализации ЛПС. Врожденный иммун. 2012, 19, 339–347. [Перекрестная ссылка]

6. Райт, С.Д.; Рамос, РА; Тобиас, PS; Улевич, Р.Дж.; Mathison, JC CD14, рецептор комплексов липополисахарида (LPS) и LPS-связывающего белка. Наука 1990, 249, 1431–1433. [Перекрестная ссылка]

7. Шао, Ю.; Ли, К .; Че, З .; Чжан, П .; Чжан, В .; Дуан, X .; Ли, Ю. Клонирование и характеристика двух генов липополисахарид-связывающего белка/протеина, увеличивающего бактерицидную проницаемость (LBP/BPI) из морского огурца Apostichopus japonicas с диверсифицированной функцией модуляции продукции АФК. Дев. Комп. Иммунол. 2015, 52, 88–97. [Перекрестная ссылка]

8. Шефер, Н.; Ли, Х .; Сейболд, Массачусетс; Джарджур, штат Нью-Йорк; Денлингер, LC; Кастро, М .; Коверстоун, AM; Тиг, рабочая группа; Бумер, Дж.; Bleecker, ER Влияние генетической вариации BPIFA1/SPLUNC1 на ее экспрессию и функцию в астматическом эпителии дыхательных путей. JCI Insight 2019, 4, e127237. [Перекрестная ссылка]

9. Бритто, СиДжей; Кон, Л. Член семейства A1, содержащий бактерицидный/увеличивающий проницаемость белок, содержащий складку, в защите дыхательных путей хозяина и респираторных заболеваниях. Являюсь. Дж. Дыхание. Ячейка Мол. биол. 2015, 52, 525–534. [Перекрестная ссылка]

10. Муса М.; Уилсон, К.; Солнце, Л.; Мулай, А .; Бингл, Л.; Мариотт, Х.М.; Леклер, Э.Э.; Бингл, К.Д. Дифференциальная локализация BPIFA1 (SPLUNC1) и BPIFB1 (LPLUNC1) в носовой и ротовой полостях мышей. Сотовые Ткани Res. 2012, 350, 455–464. [Перекрестная ссылка]

11. Цоу Ю.-А.; Тунг, М.-К.; Александр, К.А.; Чанг, В.-Д.; Цай, М.-Х.; Чен, Х.-Л.; Чен, К.-М. Роль BPIFA1 в микробных инфекциях верхних дыхательных путей и связанных с ними заболеваниях. Биомед Рез. Междунар. 2018, 2018, 2021 890. [CrossRef] [PubMed]

12. Caikauskaite, R. Взаимодействие BPIFA1 с бактериями и их значение для защиты хозяина дыхательных путей. Кандидат наук. Диссертация, Шеффилдский университет, Шеффилд, Великобритания, 2018.

For more information:1950477648nn@gmail.com