Молекулярные механизмы астаксантина как потенциального нейротерапевтического агента. Часть 2

2. Болезнь Паркинсона

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 лет) до 3 процентов [78,79]. Болезнь Паркинсона возникает в основном из-за моторных и немоторных дисфункциональных нарушений, которые связаны с потерей дофаминергических нейронов, разрушением недофаминергических нейронов и накоплением альфа-синуклеина, который является основным компонентом телец Леви. и играет значительную роль в развитии и прогрессировании БП [80,81]. Имеются убедительные доказательства того, что сначала он поражает двигательное ядро ​​блуждающего нерва, обонятельные луковицы, ядро, затем голубое пятно и, таким образом, наконец, черную субстанцию. Корковые отделы головного мозга в более поздние сроки нарушаются. Повреждения этих конкретных нервных структур являются результатом многочисленных патофизиологических изменений, которые влияют не только на двигательную систему, но и на неврологическую и нейропсихологическую системы [82]. Хотя многие методы лечения в настоящее время одобрены для лечения БП, многие побочные эффекты были связаны с ними, и поэтому было предпринято множество подходов для открытия новых многоцелевых методов для правильного лечения БП. В последнее десятилетие многие микроРНК были признаны и предложены в качестве ключевых регуляторов экспрессии генов в клетках человека [83].

Было обнаружено, что почти все гены, связанные с БП, опосредованы микроРНК, включая альфа-синуклеин (SNCA), LRRK2 и несколько факторов транскрипции и роста [84]. Было обнаружено, что MiR-7 влияет на накопление SNCA и связан с этиологией БП [85]. MiR-7 уменьшение площади SN было известно как терапевтический показатель БП, связанный не только с накоплением SNCA, но также с потерей дофаминергических нейронов и заместительной терапией miR-7 [86]. На это указали Shen et al. [87], которые сообщили, что ASX может уменьшить ранее индуцированный стресс в эндоплазматическом ретикулуме, действуя на ось miR-7/SNCA, чтобы уменьшить потенциальное повреждение нервов, которое может быть вызвано БП. SNCA является основным геном, который обычно отвечает за развитие и раннее начало БП. Во время инициации и развития множественных нейродегенеративных заболеваний, таких как БП, миРНК представлены пространственно и во времени, что позволяет предположить, что миРНК играют ключевую роль в патогенезе БП. In vivo они также обнаружили, что ASX обладает потенциальным защитным действием против повреждения нейронов, вызванного 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP). через ось miR-7/SNCA. С другой стороны, в исследовании на животных Grimmig et al. не сообщалось о благоприятных событиях ASX. [88], которые сообщили, что эффективность соединения была ограничена у старых животных с БП, поскольку оно не могло противодействовать токсичности MPTP. Однако они обнаружили, что как у молодых, так и у старых мышей ASX предотвращал повреждение нейронов в существенном черном теле. Поэтому они предположили, что любые клинические рекомендации по БП должны учитывать старение как важный фактор. Предыдущие исследования изучали потенциальное влияние модифицированных соединений ASX на болезнь Паркинсона. Эти соединения включают ацилированный эфир докозагексаеновой кислоты (DHA) ASX и ASX в сочетании с неэтерифицированными ASX и DHA.

Нажмите здесь, чтобы купитьЦистанхе добавки

Имеющиеся данные показывают, что эффективность первого соединения была значительно выше, чем у последнего, в снижении развития МРТР-индуцированной БП у мышей [89]. Ван и др. [89] также доказали, что DHA-ASX может значительно уменьшить прогрессирование болезни Паркинсона за счет уменьшения явлений апоптоза дофаминовых нейронов, действуя через пути P38 MAPK и JNK (рис. 2). Хотя три производных ASX соединения показали благоприятные эффекты в снижении окислительного стресса, DHA-ASX был единственным важным соединением, которое может ограничивать прогрессирование болезни Паркинсона за счет уменьшения клеточного апоптоза. Предыдущее исследование также показало способность ASX ингибировать активность митоген-активируемой протеинкиназы и P13K/AKT, что может способствовать его действию при многих неврологических заболеваниях, таких как БП [90]. Более того, было указано, что ASX также вызывает антиоксидантный стресс, который связан с механизмами MPP в клетках PC12, действуя через пути NOX2/HO-1 и NR1/SP1 [91,92]. Предыдущие исследования показали благоприятные эффекты ASX, которые показали, что введение ASX связано со снижением синтеза активных форм кислорода, снижением митохондриальной дисфункции и снижением клеточного апоптоза [93,94].

3. Нейропатическая боль и травмы центральной нервной системы.

Нейропатическая боль развивается при нарушении или повреждении соматосенсорного пути, стимулирующем основные пораженные нейроны [95]. Ранее развитие нейропатической боли объясняли многими механизмами и путями, в основном зависящими от эффекторного медиатора. Многие медиаторы воспаления, такие как простагландины, цитокины и активные формы кислорода, в дополнение к нейромодуляторам, которые в основном включают глутамат, часто наблюдались при таких болезненных явлениях [96-99]. Эти факторы могут вызывать боль из-за апоптоза, возбуждения нейронов и воздействия на многие структуры и процессы, такие как микроглия, астроциты и ионные токи [100]. Хотя многие методы лечения могут быть использованы для лечения невропатической боли, подход к получению благоприятных методов, которые могут иметь больше преимуществ, имеет важное значение для повышения качества лечения. Одним из методов лечения, показавшим в последнее время успешные результаты, является противодействие нейровоспалительному процессу. Гульяндоло и др. [101] в экспериментальном исследовании обнаружили, что купирование нейровоспаления защищало от повреждения периферических нервов и невропатической боли. Что касается экспериментальных исследований ASX, Keudo et al. [51] сообщили, что благоприятные эффекты уменьшения боли и отека, вызванных каррагинаном, у мышей были в значительной степени связаны с ASX, который также был получен из Litopenaeus vannamei и эффективно уменьшал болевые ощущения и воспаление. Шарма и др. [102] подтвердили это, заключив, что ASX уменьшал окислительный стресс, который приводил к поведенческим и химическим изменениям в экспериментах in vivo и in vitro, где объекты страдали от индуцированной невропатической боли.

Более того, эффективное противовоспалительное действие ASX было дополнительно доказано его способностью уменьшать хроническую боль за счет снижения потенциальной термической гипералгезии и возможного наличия симптомов депрессии у пораженных мышей [103]. В другом отчете Fakhri et al. [104] показали, что ASX может значительно ингибировать ERK1/2 и активировать протеинкиназу B (AKT), которые, в свою очередь, ответственны за инициацию химических и тепловых болевых ощущений. Другой потенциальный механизм действия ASX заключается в том, что он блокирует воспалительную передачу сигналов и снижает количество связанных медиаторов, таких как глутаматергическая фото-p38- митоген-активируемая протеинкиназа (p-p38MAPK) и NR2B [105]. Длительное воздействие глутамата на нейроны способствует гибели клеток [106]. Существует много побочных эффектов, связанных с воздействием глутамата на нейроны, включая повреждение нейронов, вызванное L-глутаматом, гибель ганглиозных клеток сетчатки из-за глутаматного стресса и цитотоксичность клеток HT22, которая опосредована митохондриальной дисфункцией, инактивацией каспазы и нарушением регуляции сигнальный путь AKT/GSK-3b [107–110]. К счастью, ASX оказывает нейропротекторное действие против всех этих побочных эффектов. В случаях травмы спинного мозга (SCI) известно, что субъединицы NMDAR, такие как NMDAR 2B (NR2B) и глутамат, участвуют в пути боли при невропатии [99, 111]. NR2B представляет собой катионный канал, который необходим для многих форм синаптической пластичности и опосредует нейротрансмиссию глутамата и многие другие аспекты развития и синаптической передачи при нейропатической боли [112].

Цистанхе трубчатаяиСухой Цистанхе

Однако активация NR2B может быть токсичной для спинного мозга. Было высказано предположение, что ASX участвует в уменьшении невропатической боли путем ингибирования сигнального пути, инициируемого глутаматом, за счет снижения экспрессии NR2B и p-p38MAPK [2, 105, 113]. Кроме того, ASX ингибирует пути MIF, p-p38MAPK, p-ERK и AKT и стимулирует пути p-AKT и ERK [114]. MIF активирует NR2B; следовательно, его можно считать основным медиатором невропатической боли, и он был обнаружен в нескольких клеточных линиях периферической и центральной нервной системы, особенно в клетках, расположенных в областях сенсорной передачи [115]. Кроме того, в ответ на повреждение тканей и стресс он резко повышается, часто достигая концентрации примерно в 1000 раз выше, чем у других цитокинов, вызывающих боль [116]. В целом, учитывая его антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические механизмы, ASX можно рассматривать как новую перспективу для снижения невропатической боли на животных моделях. Частично это может быть связано со снижением NR2B и MIF, которые очень важны для возникновения невропатической боли после ТСМ (рис. 3).

4. Аутизм

Распространенность аутизма в последнее время увеличилась, что привело к многочисленным социальным, поведенческим и коммуникативным нагрузкам на больных пациентов и окружающих людей [117–119]. В дополнение к множеству нейродегенеративных событий, вовлеченных в его механизм [120–122], аутизм также связан с повышенными уровнями и частотой синтеза и высвобождения различных провоспалительных медиаторов [123]. Желудочно-кишечные (GI) симптомы распространены среди пациентов с аутизмом. Микробиота кишечника регулирует нейропсихологические функции, гомеостаз кишечника и функциональные нарушения ЖКТ через ось микробиота-кишечник-мозг [124]. Более того, предыдущие исследования предполагали, что у пациентов с аутизмом может иметь место окислительный стресс [125–128]. Следовательно, предыдущие исследования показали, что ASX может играть потенциальную роль в уменьшении воспалительного состояния и окислительного стресса, которые могут присутствовать у пациентов с аутизмом [129, 130]. Кроме того, считалось, что ASX может значительно снизить бактериальную нагрузку и ослабить воспаление желудка у мышей, инфицированных H. pylori, а также увеличить выработку клеток, секретирующих антитела IgA, в тонком кишечнике мышей. Следовательно, ASX может иметь потенциал для профилактики или лечения дисбактериоза и связанных с ним заболеваний, таких как аутизм, БА и БП [131].

Фернандес и др. [132] ранее предлагали вводить каротиноиды в качестве рутинной пищи пациентам с аутизмом для уменьшения потенциального окислительного стресса и воспалительного состояния. Аль-Амин и др. [133] также сообщили, что ASX снижает активность каталазы, ограничивает перекисное окисление липидов и снижает уровень оксида азота, который участвует в развитии окислительного стресса. Это привело к значительному улучшению оцениваемых поведенческих параметров и значительному увеличению оцениваемой латентности отдергивания лапы у изученных мышей, страдающих аутизмом, вторичным по отношению к индукции вальпроевой кислоты [133].

5. Церебральная ишемия

Длительная ишемия головного мозга может привести к развитию необратимых нежелательных явлений. Предыдущие исследования продемонстрировали потенциальное влияние каротиноидов ASX на снижение тяжести церебральной ишемии и повышение шансов на восстановление тканей головного мозга. Сюэ и др. [134] сообщили, что ASX был способен значительно уменьшить ишемию и улучшить когнитивные способности и способности к обучению в их модели мышей, которые подвергались повторной церебральной ишемии, за счет уменьшения апоптоза и повреждения гиппокампа. Некоторые механизмы могут объяснить предотвращение нарушений головного мозга с помощью ASX за счет увеличения скорости реперфузии после ишемии. К ним относятся активация пути Nrf2-ARE, снижение уровней активных форм кислорода, уменьшение апоптоза и усиление регенерации нервов [135].

Более того, данные показывают, что ASX играет существенную роль в обеспечении необходимой оксигенации апоптотической ткани головного мозга через пути GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Ван и др. [135] подтвердили это, указав, что ASX способен улучшать прогноз и моторные функции посредством цАМФ/протеинкиназы А (PKA)/связывающего элемент ответа цАМФ белка (CREB). Предыдущие исследования также показали, что ASX играет защитную роль при острых церебральных инфарктах и ​​черепно-мозговых травмах [137,138].

Цистанхе таблетки

Потенциал астаксантина в противодействии нейровоспалению

Огромное количество литературы подтверждает роль ASX в предотвращении нейровоспаления, что делает его потенциальным кандидатом для дальнейшего тестирования при различных неврологических расстройствах, где нейровоспаление играет ключевую роль в патологии и прогрессировании заболевания, включая AD, PD, повреждение нервов, церебральную ишемию. , и аутизм.

Например, Че и др. [55] сообщили об улучшении когнитивных способностей у трансгенных мышей с AD за счет уменьшения нейровоспаления и связанного с ним окислительного стресса [56,57], а Kidd et al. [9] сообщили об аналогичных благоприятных результатах в отношении митохондрий и микроциркуляции [69]. Гульяндоло и др. [101] также сообщили, что купирование нейровоспаления эффективно защищает от повреждения периферических нервов и невропатической боли. Точно так же недавно было показано, что противодействие нейровоспалению улучшает выздоровление в экспериментальных моделях болезни Паркинсона [139]. Импеллизцери и др. также сообщили, что купирование нейровоспаления является альтернативной стратегией лечения церебральной ишемии и особенно сосудистой деменции.

Основываясь на вышеупомянутых механизмах действия ASX, многообещающих результатах экспериментальных исследований и том факте, что нейровоспаление играет ключевую роль в БА, БП, повреждении нервов, церебральной ишемии и аутизме, мы поддерживаем продвижение этого нейротерапевтического кандидата для дальнейшего тестирования. в клинических испытаниях.

Безопасность астаксантина

Во многих исследованиях сообщалось, что ASX безопасен и не имеет побочных или токсических эффектов при накоплении в тканях животных или человека [26]. Однако чрезмерное потребление ASX может привести к изменению пигментации кожи животных [24]. Накопление ASX также наблюдалось в глазах крыс [140]. Введение ASX было связано с повышением уровня антиоксидантных ферментов и снижением артериального давления у гипертензивных крыс [141]. В качестве кормовой добавки Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ASX в дозе до 80 мг/кг, а Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) одобрило до 100 мг/кг [142].

Что касается суточного потребления, сообщалось, что 0,034 мг/кг/день природного ASX является приемлемым суточным потреблением для человека [143]. Однако недавние клинические испытания сообщили о благоприятных исходах при более высоких дозах до 8 мг в день или даже выше [144, 145]. В отчете о безопасности исследователи оценили более 80 клинических испытаний для выявления побочных эффектов и проблем безопасности ASX [146]. Их результаты показали, что ни в одном из оцененных исследований не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, даже в исследованиях, в которых вводились высокие дозы ASX (до 45 мг) [147]. Сообщалось о некоторых легких нежелательных явлениях, таких как учащение дефекации [148]. Кроме того, не было обнаружено никаких изменений в параметрах печени [149].

Экстракт цистанхе

Выводы

ASX, кетокаротиноид, извлеченный из морских каротиноидов, обеспечивает различные преимущества для здоровья при самых разных заболеваниях. Как многоцелевой нейропротекторный агент, ASX воздействует на патофизиологию нейродегенеративных заболеваний посредством антиоксидантных, противовоспалительных и антиапоптотических механизмов. Более того, благодаря своим жирорастворимым свойствам ASX сможет эффективно проходить через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, ASX кажется отличным кандидатом для дополнительной оценки нейропротекторных свойств, что в конечном итоге приведет к тому, что ASX станет новым нейротерапевтическим агентом. Хотя текущие данные подтверждают нейропротекторные фармакологические эффекты ASX, в предыдущих исследованиях отсутствует эффективная система доставки лекарств. Поэтому в будущем необходимо провести клинические испытания для изучения возможных методов доставки. Более того, необходимо дальнейшее исследование точных патофизиологических путей, участвующих в нейродегенерации, и возможных нейропротекторных механизмов ASX у людей.

Рекомендации

76. Шалаш А.С.; Хамид, Э .; Эльрасас, Х .; Бахбах, Э.И.; Мансур, А.Х.; Мохамед, Х .; Эльбалкимы, М. Немоторные симптомы при эссенциальном треморе, акинетико-ригидном и тремор-доминантном подтипах болезни Паркинсона. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Эльфил, М.; Бахбах, Э.И.; Аттиа, мм; Элдокмак, М.; Ку, Б. Б. Влияние обструктивного апноэ сна на когнитивные и двигательные функции при болезни Паркинсона. Пн. Беспорядок. 2021, 36, 570–580.

78. Стрикленд, Д.; Бертони, распространенность болезни Паркинсона Дж. М. оценивается по данным государственного реестра. Пн. Беспорядок. Выключенный. Дж. Мов. Беспорядок. соц. 2004, 19, 318–323.

79. Тайснес, О.Б.; Сторштейн, А. Эпидемиология болезни Паркинсона. J. Нейронная передача. 2017, 124, 901–905.

80. Арчибальд, Н.; Миллер, Н.; Рочестер, Л. Нейрореабилитация при болезни Паркинсона. Ручная работа клин. Нейрол. 2013, 110, 435–442.

81. Штильбанс, А.; Хенчклифф, К. Биомаркеры при болезни Паркинсона: обновление. Курс. мнение Нейрол. 2012, 25, 460–465.

82. Кван, Л.С.; Уайтхилл, Т.Л. Восприятие речи людьми с болезнью Паркинсона: обзор. Болезнь Паркинсона 2011, 2011, 389767.

83. Ге, Х.; Ян, З .; Чжу, Х .; Чжао, Х. MiR-410 оказывает нейропротекторное действие на клеточной модели болезни Паркинсона, индуцированной 6-гидроксидофамином, посредством ингибирования сигнального пути PTEN/AKT/mTOR. Эксп. Мол. Патол. 2019, 109, 16–24.

84. Леггио, Л.; Виварелли, С.; Л'Эпископо, Ф.; Тироло, К.; Канилья, С .; Теста, Н.; Маркетти, Б.; Ираси, Н. МикроРНК при болезни Паркинсона: от патогенеза к новым диагностическим и терапевтическим подходам. Междунар. Дж. Мол. науч. 2017, 18, 2698.

85. Макмиллан, К.Дж.; Мюррей, ТК; Бенгоа-Верньори, Н.; Кордеро-Ллана, О.; Купер, Дж.; Бакли, А .; Уэйд-Мартинс, Р.; Уней, Дж. Б.; О'Нил, MJ; Вонг, Л.Ф.; и другие. Потеря регуляции микроРНК-7 приводит к накоплению -синуклеина и потере дофаминергических нейронов in vivo. Мол. тер. Варенье. соц. Джин Тер. 2017, 25, 2404–2414.

86. Титце-де-Алмейда, Р.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Заместительная терапия при болезни Паркинсона. Курс. Джин Тер. 2018, 18, 143–153.

87. Шен, Д. Ф.; Ци, HP; Ма, С .; Чанг, MX; Чжан, В. Н.; Song, RR Астаксантин подавляет стресс эндоплазматического ретикулума и защищает от повреждения нейронов при болезни Паркинсона, регулируя ось miR-7/SNCA. Неврологи. Рез. 2020.

88. Гриммиг, Б.; Дейли, Л.; Суббараян, М .; Хадсон, К.; Уильямсон, Р.; Нэш, К.; Bickford, PC. Астаксантин оказывает нейропротекторное действие на старых мышах, моделирующих болезнь Паркинсона. Онкотаргет 2018, 9, 10388–10401.

89. Ван, CC; Ши, Х. Х.; Сюй, Дж.; Янагита, Т .; Сюэ, CH; Чжан, ТТ; Wang, YM. Ацилированный эфир астаксантина, ацилированный докозагексаеновой кислотой, демонстрирует превосходную эффективность по сравнению с неэтерифицированным астаксантином в предотвращении поведенческих нарушений, связанных с апоптозом, у мышей с болезнью Паркинсона, индуцированных MPTP. Функция питания 2020, 11, 8038–8050.

90. Ван, XJ; Чен, В .; Фу, ХТ; Ма, Дж. К.; Ван, Массачусетс; Хоу, Ю.Дж.; Тиан, округ Колумбия; Фу, XY; Фан, К.Д. Реверсирование нейротоксичности, вызванной гомоцистеином, в нейронах гиппокампа крысы с помощью астаксантина: свидетельство митохондриальной дисфункции и перекрестных помех передачи сигналов. Сотовая смерть Discov. 2018, 4, 50.

91. Е, В.; Чжан, X .; Хуанг, Б.; Чжу, Ю .; Chen, X. Астаксантин подавляет MPP(plus)-индуцированное окислительное повреждение в клетках PC12 через сигнальный путь Sp1/NR1. Mar. Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Е, В.; Хуанг, Б.; Чжан, X .; Чжу, Ю .; Chen, X. Астаксантин защищает от MPP(plus)-индуцированного окислительного стресса в клетках PC12 через ось HO-1/NOX2. БМС Нейроски. 2012, 13, 156.

93. Лю, Х.; Шибата, Т .; Хисака, С .; Осава, Т. Астаксантин ингибирует клеточную токсичность, опосредованную активными видами кислорода, в дофаминергических клетках SH-SY5Y посредством митохондриально-направленного защитного механизма. Мозг Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Икеда, Ю.; Цудзи, С .; Сато, А .; Исикура, М .; Ширасава, Т .; Симидзу, Т. Защитное действие астаксантина на 6-индуцированный гидроксидопамином апоптоз в клетках нейробластомы SH-SY5Y человека. Дж. Нейрохим. 2008, 107, 1730–1740.

95. Финнеруп, Н.Б.; Арутунян, С .; Камерман, П.; Барон, Р .; Беннетт, DLH; Бухассира, Д.; Крукку, Г.; Фриман, Р.; Ханссон, П.; Нурмикко, Т .; и другие. Нейропатическая боль: обновленная система оценок для исследований и клинической практики. Боль 2016, 157, 1599–1606.

96. Крамер, Дж. Л.; Минхас, Северная Каролина; Юцелер, ЧР; Эрскин, Э. Л.; Лю, LJ; Рамер, М.С. Нейропатическая боль после травматического повреждения спинного мозга: модели, измерения и механизмы. Дж. Нейроски. Рез. 2017, 95, 1295–1306.

97. Ламперт, А.; Хейнс, Британская Колумбия; Ваксман, С.Г. Повышение регуляции постоянного и нарастающего тока натрия в нейронах задних рогов после травмы спинного мозга. Эксп. Мозг Res. 2006, 174, 660–666.

98. Насери, К.; Сагай, Э.; Аббасзаде, Ф.; Афами, М.; Хаери, А .; Рахими, Ф .; Джорджани, М. Роль микроглии и астроцитов в центральном болевом синдроме после электролитного поражения спиноталамического тракта у крыс. Дж. Мол. Неврологи. Мн 2013, 49, 470–479.

99. Д'Анджело, Р.; Морреале, А .; Донадио, В.; Бориани, С.; Маральди, Н.; Плацци, Г.; Лигуори, Р. Нейропатическая боль после травмы спинного мозга: что мы знаем о механизмах, оценке и лечении. Евро. преподобный мед. Фармакол. науч. 2013, 17, 3257–3261.

100. Финнеруп, Северная Каролина; Отто, М.; Маккуэй, HJ; Дженсен, Т.С.; Sindrup, SH Алгоритм лечения невропатической боли: предложение, основанное на доказательствах. Боль 2005, 118, 289–305.

101. Гульяндоло, Э.; Д'амико, Р.; Кордаро, М.; Фуско, Р.; Сиракузы, Р.; Крупи, Р.; Импеллиццери, Д.; Куццокреа, С .; Ди Паола, Р. Влияние PEA-OXA на невропатическую боль и функциональное восстановление после повреждения седалищного нерва. Дж. Нейровоспаление. 2018, 15, 264.

102. Шарма, К.; Шарма, Д.; Шарма, М.; Шарма, Н.; Бидве, П.; Праджапати, Н.; Калия, К .; Тивари, В. Астаксантин улучшает поведенческие и биохимические изменения в модели невропатической боли in vitro и in vivo. Неврологи. лат. 2018, 674, 162–170.

103. Цзян, X.; Ян, К.; Лю, Ф .; Цзин, К.; Дин, Л .; Чжан, Л.; Панг, К. Хроническое лечение транс-астаксантином оказывает антигипералгезический эффект и корректирует сопутствующее депрессивное поведение у мышей с хронической болью. Неврологи. лат. 2018, 662, 36–43.

104. Фахри, С.; Даргахи, Л.; Аббасзаде, Ф.; Джорджани, М. Влияние астаксантина на сенсомоторную функцию в компрессионной модели повреждения спинного мозга: участие сигнального пути ERK и AKT. Евро. Дж. Пейн 2019, 23, 750–764.

105. Фахри, С.; Даргахи, Л.; Аббасзаде, Ф.; Jorjani, M. Астаксантин ослабляет нейровоспаление, способствующее нейропатической боли и двигательной дисфункции после компрессионного повреждения спинного мозга. Мозг Res. Бык. 2018, 143, 217–224. [Перекрестная ссылка]

106. Марвизон, Дж. К.; МакРобертс, Дж. А.; Эннес, HS; Песня, Б .; Ван, X .; Джинтон, Л.; Корнелиуссен, Б.; Майер, Э.А. Два рецептора N-метил-даспарата в ганглиях задних корешков крыс с разным субъединичным составом и локализацией. Дж. Комп. Нейрол. 2002, 446, 325–341.

107. Горман А.Л.; Ю, КГ; Руенес, Гр.; Дэниэлс, Л.; Yezierski, RP Состояния, влияющие на возникновение, тяжесть и прогрессирование спонтанного болевого поведения после эксайтотоксического повреждения спинного мозга. Дж. Пейн 2001, 2, 229–240.

108. Ю, КГ; Фэрбенкс, Калифорния; Уилкокс, Г.Л.; Йезерский, Р.П. Влияние агматина, интерлейкина -10 и циклоспорина на спонтанное болевое поведение после эксайтотоксического повреждения спинного мозга у крыс. Дж. Пейн 2003, 4, 129–140.

109. Хайнс, Британская Колумбия; Ваксман, С.Г. Экспрессия натриевых каналов и молекулярная патофизиология боли после ТСМ. прог. Мозг Res. 2007, 161, 195–203.

110. Цзи, РР; Вульф, С. Дж. Нейрональная пластичность и передача сигналов в ноцицептивных нейронах: значение для возникновения и поддержания патологической боли. Нейробиол. Дис. 2001, 8, 1–10.

111. Лерх, Дж. К.; Пуга, Д.А.; Блум, О .; Попович П.Г. Глюкокортикоиды и фактор торможения миграции макрофагов (МИФ) являются нейроэндокринными модуляторами воспаления и невропатической боли после травмы спинного мозга. Семин. Иммунол. 2014, 26, 409–414.

112. Бааструп, К.; Финнеруп Н.Б. Фармакологическое лечение нейропатической боли после травмы спинного мозга. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Фахри, С.; Анева, И.Ю.; Фарзаи, М. Х.; Собарсо-Санчес, Э. Нейропротекторные эффекты астаксантина: терапевтические цели и клиническая перспектива. Молекулы 2019, 24, 2640.

114. Ямагиши Р.; Айхара, М. Нейропротекторный эффект астаксантина против гибели ганглиозных клеток сетчатки крыс при различных стрессах, вызывающих апоптоз и некроз. Мол. Вис. 2014, 20, 1796–1805.

115. Икономиду, К.; Бош, Ф.; Микса, М.; Биттигау, П.; Фёклер, Дж.; Дикранян, К.; Тенкова, ТИ; Стефовска, В.; Турски, Л.; Olney, JW Блокада рецепторов NMDA и апоптотическая нейродегенерация в развивающемся мозге. Наука 1999, 283, 70–74.

116. Александр, Дж. К.; Кокс, гроссмейстер; Тиан, Джей Би; Жа, AM; Вэй, П.; Кигерл, К.А.; Редди, МК; Дагия, Нью-Мексико; Селецкий, Т .; Чжу, штат Массачусетс; и другие. Ингибирующий фактор миграции макрофагов (MIF) необходим для воспалительной и нейропатической боли и усиливает боль в ответ на стресс. Эксп. Нейрол. 2012, 236, 351–362.

117. Ислам, МС; Канак, Ф .; Икбал, Массачусетс; Ислам, КФ; Аль-Мамун, А .; Уддин, М.С. Анализ состояния расстройств аутистического спектра среди детей с умственными недостатками в Бангладеш. Биомед. Фармакол. Дж. 2018, 11, 689–701.

118. Бойл, Калифорния; Буле, С .; Шив, Луизиана; Коэн, РА; Блумберг, С.Дж.; Йергин-Аллсопп, М.; Виссер, С.; Коган, доктор медицинских наук. Тенденции распространенности нарушений развития у детей в США, 1997-2008. Педиатрия 2011, 127, 1034–1042.

119. Керн, Дж. К.; Гейер, Д.А.; Сайкс, Л.К.; Гейер, М. Р. Доказательства нейродегенерации при расстройствах аутистического спектра. Перевод Нейродегенер. 2013, 2, 17.

120. Кемпер, Т.Л.; Бауман М. Невропатология детского аутизма. Дж. Нейропатол. Эксп. Нейрол. 1998, 57, 645–652.

121. Ли, М.; Мартин-Руис, К.; Грэм, А .; Корт, Дж.; Ярос, Э.; Перри, Р.; Иверсен, П.; Бауман, М.; Перри, Э. Аномалии никотиновых рецепторов в коре мозжечка при аутизме. Мозг А. Дж. Нейрол. 2002, 125, 1483–1495.

122. Куршен, Э.; Пирс, К.; Шуман, см; Редкей, Э.; Баквалтер, Дж. А.; Кеннеди, ДП; Морган, Дж. Картирование раннего развития мозга при аутизме. Нейрон 2007, 56, 399–413.

123. Ли, X.; Чаухан, А .; Шейх, AM; Патил, С .; Чаухан, В .; Ли, ХМ; Джи, Л .; Браун, Т .; Малик, М. Повышенный иммунный ответ в мозгу пациентов с аутизмом. Дж. Нейроиммунол. 2009, 207, 111–116.

124. Сабит, Х.; Томбулоглу, Х .; Рехман, С .; Алмандил, штат Нью-Брансуик; Чевик, Э.; Абдель-Гани, С.; Рашван, С.; Абасияник, М.Ф.; Yee Waye, MM Метаболиты кишечной микробиоты у детей-аутистов: эпигенетическая перспектива. Гелион 2021, 7, e06105.

125. Гранот, Э.; Коэн, Р. Окислительный стресс в детстве - в состоянии здоровья и заболеваниях. клин. Нутр. 2004, 23, 3–11.

126. Эванс, Т.А.; Сидлак, С.Л.; Лу, Л.; Фу, Х .; Ван, З .; МакГиннис, WR; Фахури, Э.; Кастеллани, Р.Дж.; Хазен, С.Л.; Walsh, WJ Аутичный фенотип демонстрирует заметно локализованную модификацию мозговых белков, побочных продуктов окисления липидов, индуцированных свободными радикалами. Являюсь. Дж. Биохим. Биотехнолог. 2008, 4, 61–72.

127. Сайдель-Сулковска, Э.; Липински, Б.; Уиндом, Х .; Аудхья, Т .; МакГиннис, В. Окислительный стресс при аутизме: повышенный уровень нитротирозина в мозжечке. Являюсь. Дж. Биохим. Биотехнолог. 2008, 4, 73–84.

128. Сайдель-Сулковска, Э.М.; Сюй, М .; МакГиннис, В.; Коибучи, Н. Изменения окислительного стресса и уровней нейротрофинов в определенных областях мозга при расстройствах аутистического спектра (РАС). Мозжечок 2011, 10, 43–48.

129. Крайковикова-Кудлачкова, М.; Валаховичова, М.; Мишланова, С .; Худекова, З.; Сустрова, М.; Остатникова Д. Концентрация некоторых антиоксидантов в плазме крови у детей и подростков, страдающих аутизмом. Братиславский Лек Листы 2009, 110, 247–250.

130. Орной, А.; Вайнштейн-Фудим, Л.; Эргаз, З. Профилактика или улучшение симптомов аутизма на животных моделях: приблизит ли это нас к лечению человека с РАС? Междунар. Дж. Мол. науч. 2019, 20, 1074.

131. Лю, Ю.; Ву, Л.; Ван, Ф .; Шен, X .; Лин, Д. Добавление каротиноидов и ретиноевая кислота в регуляции иммуноглобулина А дисбактериоза кишечной микробиоты. Эксп. биол. Мед. (Мейвуд) 2018, 243, 613–620.

132. Фернандес, MJF; Валеро-Касес, Э.; Ринкон-Фрутос, Л. Пищевые компоненты, которые можно использовать в терапевтическом подходе к психическим заболеваниям. Курс. фарм. Биотехнолог. 2019, 20, 100–113.

133. Аль-Амин, М.М.; Рахман, ММ; Хан, Франция; Заман, Ф .; Махмуд Реза, Х. Астаксантин улучшает поведенческие расстройства и окислительный стресс у мышей с пренатальной индуцированной вальпроевой кислотой моделью аутизма. Поведение Мозг Res. 2015, 286, 112–121.

134. Сюэ Ю.; Ку, З .; Фу, Дж.; Жень, Дж.; Ван, В .; Кай, Ю .; Ван, В. Защитное действие астаксантина на дефицит обучения и памяти, а также окислительный стресс в мышиной модели повторной церебральной ишемии/реперфузии. Мозг Res. Бык. 2017, 131, 221–228.

135. Ван, Ю.Л.; Чжу, XL; Солнце, Миннесота; Данг, Ю.К. Влияние астаксантина на регенерацию аксонов через сигнальный путь цАМФ/ПКА у мышей с очаговым инфарктом головного мозга. Евро. преподобный мед. Фармакол. науч. 2019, 23, 135–143.

136. Чжан, Дж.; Дин, К.; Чжан, С .; Сюй, Ю. Нейропротекторные эффекты астаксантина против повреждений, связанных с лишением кислорода и глюкозы, через сигнальный путь PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. Дж. Селл. Мол. Мед. 2020, 24, 8977–8985.

137. Най, Ю.; Лю, Х .; Би, Х.; Гао, Х .; Рен, С. Защитный эффект астаксантина при остром инфаркте мозга у крыс. Гум. Эксп. Токсикол. 2018, 37, 929–936.

138. Чакир, Э.; Чакир, У .; Тайман, К.; Туркменоглу, ТТ; Гонель, А .; Туран И.О. Благоприятное влияние астаксантина на повреждение головного мозга вследствие ишемически-реперфузионного повреждения. Гребень. хим. Экран с высокой пропускной способностью. 2020, 23, 214–224.

139. Карелли, С.; Джаллонго, Т .; Гомбалова, З.; Рей, Ф .; Горио, MCF; Мазза, М .; Ди Джулио, А. М. Противодействие нейровоспалению при экспериментальной болезни Паркинсона способствует восстановлению функции: эффекты введения Er-NPC. Дж. Нейровоспаление. 2018, 15, 333.

140. Стюарт, Дж. С.; Лигнелл, А .; Петтерссон, А .; Эльфвинг, Э.; Сони М.Г. Оценка безопасности богатой астаксантином биомассы микроводорослей: исследования острой и субхронической токсичности на крысах. Пищевая хим. Токсикол. Междунар. Дж. Публ. бр. инд. биол. Рез. доц. 2008, 46, 3030–3036.

141. Хусейн Г.; Накамура, М .; Чжао, Q .; Игучи, Т .; Гото, Х .; Санкава, У.; Ватанабэ, Х. Антигипертензивное и нейропротекторное действие астаксантина у экспериментальных животных. биол. фарм. Бык. 2005, 28, 47–52.

142. Группа экспертов EFSA по диетическим продуктам, Н. Аллергии. Научное заключение о безопасности ингредиентов, богатых астаксантином (AstaREAL A1010 и AstaREAL L10), в качестве новых пищевых ингредиентов. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Присадки, ЭПО; Корм, научное заключение POSUIA о безопасности и эффективности синтетического астаксантина в качестве кормовой добавки для лосося и форели, других рыб, декоративных рыб, ракообразных и декоративных птиц. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Имаи, А.; Ода, Ю.; Это на.; Секи, С .; Накагава, К.; Миядзава, Т .; Уеда, Ф. Влияние пищевых добавок с астаксантином и сезамином на ежедневную усталость: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, двустороннее перекрестное исследование. Питательные вещества 2018, 10, 281.

145. Машхади, Н.С.; Закеркиш, М.; Мохаммадиасл, Дж.; Зарей, М .; Мохаммадшахи, М .; Haghighizadeh, MH Астаксантин улучшает метаболизм глюкозы и снижает артериальное давление у больных сахарным диабетом 2 типа. Азия Пак. Дж. Клин. Нутр. 2018, 27, 341–346.

146. Брендлер Т.; Уильямсон, Э. М. Астаксантин: сколько слишком много? Обзор безопасности. Фитотер. Рез. 2019, 33, 3090–3111.

147. Кадзита, М.; Като, Т .; Йошимото, Т .; Масуда, К. Исследование безопасности высоких доз астаксантина. Фолиа япон. Офтальмол. клин. 2010, 3, 365–370.

148. Купчинскас, Л.; Лафоли, П.; Лигнелл, А .; Киуделис, Г.; Йонайтис, Л.; Адамонис, К.; Андерсен, ЛП; Wadström, T. Эффективность природного антиоксиданта астаксантина при лечении функциональной диспепсии у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori или без нее: проспективное, рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. Фитомедицина Интерн. Дж. Фитотер. Фитофарм. 2008, 15, 391–399.

149. Кацумата Т.; Исибаши, Т .; Кайл, Д. Оценка субхронической токсичности природного богатого астаксантином каротиноидного экстракта Paracoccus carotinifaciens у крыс. Токсикол. 2014, 1, 582–588.

Эсхак И. Бахбах 1 , Шериф Гази 2 , Мохамед С. Аттиа 3 , Ахмед Негида 4 , Талха бин Эмран 5 , Сайкат Митра 6 , Гадир М. Альбадрани 7 , Мохамед М. Абдель-Даим 8 , Мд. Сахаб Уддин 9,10 , и Хесус Симал-Гандара 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Медицинский факультет Университета Загазиг, Загазиг 44519, Египет; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Факультет фармации, Университет BGC Trust Бангладеш, Читтагонг 4381, Бангладеш; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Факультет биологии, Колледж естественных наук, Университет принцессы Нуры бинт Абдулрахман, Эр-Рияд, 11474, Саудовская Аравия; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Кафедра фармакологии, Факультет ветеринарной медицины, Университет Суэцкого канала, Исмаилия 41522, Египет; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Факультет фармации, Юго-восточный университет, Дакка 1213, Бангладеш

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Дакка 1207, Бангладеш

11 Группа питания и броматологии, кафедра аналитической и пищевой химии, факультет пищевых наук и технологий, Университет Виго — кампус Оренсе, E32004 Оренсе, Испания