Молекулярные механизмы нарушений липидного обмена при хронической болезни почек

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Хамид Моради и др.

1. РЕФЕРАТ

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это прогрессирующее состояние, характеризующееся длительным поражением почек, которое со временем может привести к терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН). ХБП можно разделить на различные стадии в зависимости от степени поражения почек и степени почечной дисфункции, при этом терминальная стадия почечной недостаточности, требующая заместительной почечной терапии, считается конечной стадией. Важно отметить, что ХБП во всех ее формах связана с ускоренным атеросклерозом, сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами. В то время как ряд факторов способствует высокому риску сердечно-сосудистой смертности в этой популяции пациентов, дислипидемия считается ключевым игроком в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. Молекулярные механизмы, ответственные за липидные нарушения, связанные с ХБП, уникальны и в значительной степени зависят от стадии почечной недостаточности, наличия и степени протеинурии, а у пациентов с ТХПН — от метода заместительной почечной терапии. В этой статье представлен подробный обзор молекулярных механизмов, вызывающих дислипидемию, и природы липидных нарушений, связанных с ХБП и терминальной почечной недостаточностью.

Цистанхе пустынная предотвращает заболевание почек, нажмите здесь, чтобы получить образец

2. ВВЕДЕНИЕ

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) продолжает расти во всем мире, и, по оценкам, в Соединенных Штатах (США) насчитывается около 25 миллионов пациентов с ХБП средней и тяжелой степени (стадии III-V) (1). Кроме того, недавние прогнозные оценки показывают, что в ближайшем будущем в Китае может быть более высокая распространенность пациентов с ХБП, чем в США (2, 3). Таким образом, ХБП представляет собой глобальную эпидемию со значительными социальными, медицинскими и экономическими последствиями, полное влияние которых еще предстоит полностью осознать. Важно отметить, что, хотя прогрессирующая потеря почечной функции при ХБП является важным фактором заболеваемости и смертности, большинство этих пациентов погибают от сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а не от почечной недостаточности (4). Таким образом, понимание механизмов, ответственных за сердечно-сосудистые заболевания и смертность, связанные с ХБП, имеет важное профилактическое и терапевтическое значение. В связи с этим хорошо известно, что заболевания и повреждения почек связаны со значительными изменениями метаболизма липидов и профиля липопротеинов плазмы. Хотя сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ХБП, сложны, и в их патогенезе участвуют многие элементы, вполне вероятно, что дислипидемия является одним из факторов, играющих причинную роль в сердечно-сосудистых осложнениях ХБП, включая развитие и прогрессирование атеросклероза (5) (6, 7). Существует несколько важных факторов, которые могут изменить метаболизм липидов и повлиять на характер липидных нарушений, наблюдаемых у пациентов с ХБП. К ним относятся стадия и тяжесть заболевания почек, наличие и степень протеинурии, а также особенности, уникальные для каждого метода заместительной почечной терапии. Хотя мы кратко упомянем некоторые уникальные особенности дислипидемии, связанной с протеинурией, и конкретные методы заместительной почечной терапии, подробное обсуждение этих тем выходит за рамки данного обзора. В этой рукописи мы представляем обзор природы липидных нарушений и молекулярных механизмов, ответственных за эти нарушения у пациентов с ХБП. фактор

3.1. Дислипидемия при ХБП и ХПН

Дислипидемия у большинства пациентов с ХБП без выраженной протеинурии и у больных с ТПН, находящихся на гемодиализе, характеризуется гипертриглицеридемией, повышенным уровнем в плазме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛПНП) и остатков хиломикронов, накоплением окисленных липидов и липопротеинов, низкой концентрации в плазме аполипопротеина I (ApoAI) и уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1) (8–10). В отличие от пациентов с тяжелой протеинурией, которые имеют гиперхолестеринемию, значения холестерина в сыворотке и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) часто находятся в пределах или ниже нормальных пределов у пациентов с тХПН, находящихся на гемодиализе, и у пациентов с ХБП без протеинурии нефротического диапазона. Кроме того, их ЛПНП высокоатерогенны и состоят из мелких плотных частиц, содержащих значительное количество остаточных триглицеридов (10–12). Кроме того, концентрация в плазме липопротеина(а), (Lp(a)), особенно низкомолекулярного Lp(a), повышена и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХБП/ТХПН (13, 14). Однако у пациентов с ХБП со значительной протеинурией часто наблюдается гиперхолестеринемия и повышенные концентрации ЛПНП в плазме. Аналогичным образом, потеря белка в жидкости для перитонеального диализа может привести к гиперхолестеринемии и повышению уровня ЛПНП у пациентов с тХПН, находящихся на перитонеальном диализе (15, 16). Наконец, уровень ЛПВП в плазме повышен у меньшинства пациентов с тХПН, которые демонстрируют парадоксально более высокий риск общей и сердечно-сосудистой смертности (17).

3.1.1. Изменения в метаболизме триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами.

Чтобы понять патогенез аномального метаболизма триглицеридов при ХБП, мы представляем краткий обзор физиологических процессов, которые являются ключевыми для гомеостаза триглицеридов в нормальных условиях. Основными транспортными средствами для транспорта и доставки триглицеридов в плазме являются липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикроны. Эти богатые триглицеридами липопротеины являются жизненно важным источником жирных кислот для клеток/тканей организма, которые полагаются на них для выработки и хранения энергии. Жирные кислоты, абсорбированные в кишечнике энтероцитами, собираются в триглицериды и включаются в аполипопротеин B-40 (ApoB-40) внутри клеток кишечника, образуя зарождающиеся хиломикроны, которые затем высвобождаются в лимфатическую и, в конечном итоге, в системную циркуляцию. Между тем, печеночные триглицериды упаковываются вместе с эфирами холестерина и фосфолипидами в аполипопротеин B-100 (ApoB-100) с образованием зарождающихся ЛПОНП и высвобождаются в кровоток. Именно в сыворотке ЛПОНП и хиломикроны приобретают аполипопротеины E (ApoE) и C (Apoc) из богатых эфирами холестерина липопротеинов высокой плотности-2 (HDL-2). Приобретение этих аполипопротеинов является критическим этапом в нормальном метаболизме липопротеинов, богатых триглицеридами, учитывая, что их связывание с поверхностью эндотелия в капиллярах зависит от АроЕ. После связывания с эндотелием капилляров в периферических тканях фермент липопротеинлипаза (ЛПЛ), который отвечает за гидролиз содержимого триглицеридов и высвобождение жирных кислот из этих липопротеинов, активируется через аполипопротеин CII (ApoCII). Высвобождение жирных кислот под действием ЛПЛ приводит к превращению ЛПОНП в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а хиломикронов в остатки хиломикронов. Большая часть жирных кислот, высвобождаемых в этом процессе, поглощается соседними клетками и либо накапливается, либо используется в качестве источника энергии. Между тем, IDL и остатки хиломикронов снова попадают в кровоток, где остатки хиломикронов в конечном итоге очищаются печеночным белком, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDL) (LRP). В случае IDL он подвергается дальнейшим изменениям, когда его содержание триглицеридов и фосфолипидов заменяется эфиром холестерина из HDL -2 под действием белка-переносчика эфира холестерина (CETP). Кроме того, триглицериды и фосфолипиды, содержащиеся в IDL, дополнительно удаляются ферментом печеночной липазой для поглощения печенью. Последние стадии приводят к истощению триглицеридного компонента и обогащению ЛПНП эфирами холестерина, что приводит к его трансформации в ЛПНП, липопротеин, который в норме не содержит значительного количества триглицеридов. Важно отметить, что часть циркулирующего содержимого ЛПОНП также может быть очищена рецептором ЛПОНП, членом семейства рецепторов ЛПНП, который связывает и интернализует ЛПОНП. Этот рецептор сильно экспрессирован в тканях, таких как миоциты и адипоциты, которые используют триглицериды для производства и хранения энергии (18, 19).

польза цистанхе: лечение заболеваний почек

Хорошо известно, что ХБП связана с нарушением клиренса хиломикронов, ЛПОНП и их остатков, что приводит к значительному повышению уровня триглицеридов в сыворотке (20). Существует несколько молекулярных механизмов, объясняющих эти аномалии. Во-первых, происходит значительное снижение количества рецепторов ЛПОНП, что может привести к уменьшению клиренса ЛПОНП (21–23). Это было продемонстрировано в исследованиях на животных с экспериментальной ХБП, у которых экспрессия мРНК сердечной и скелетных мышц и содержание белка рецептора ЛПОНП были значительно снижены по сравнению с контрольной группой (21). Эти результаты дополнительно подтверждаются недавними данными, которые показали, что повышенные уровни ЛПОНП и хиломикронов у пациентов с диабетом и ХЗП связаны со снижением продукции ЛПОНП ApoB -100 в печени, что указывает на снижение удаления аполипопротеинов, а не на увеличение их синтеза, как на основную причину. гипертриглицеридемии в этой популяции пациентов (24). Еще одним важным механизмом, ответственным за гипертриглицеридемию при ХБП, является значительное снижение уровня и активности фермента ЛПЛ (25, 26). Являясь лимитирующей стадией гидролиза жирных кислот в хиломикронах и ЛПОНП, ЛПЛ играет решающую роль в метаболизме триглицеридов и энергии. Подобно рецептору ЛПОНП, ЛПЛ в высокой степени экспрессируется в клетках, участвующих в энергетическом обмене. Фермент синтезируется внутри клеток и высвобождается во внеклеточное пространство, где он связывается с эндотелием капилляров посредством взаимодействия его положительно заряженных гепарин-связывающих доменов с отрицательно заряженными гепарансульфатпротеогликанами (27). Это в основном достигается за счет происходящего из эндотелия гликозилфосфатидилинозитол-заякоренного связывающего белка 1 (GPIHBP1), который закрепляет LPL на эндотелии в дополнение к тому, что он служит лигандом для связывания хиломикронов (28, 29). Это позволяет LPL вступать в контакт и опосредовать гидролиз триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП. Функцию ЛПЛ обычно оценивают путем измерения его ферментативной активности в ткани или плазме, обработанных гепарином, учитывая, что гепарин может вытеснять и высвобождать ЛПЛ из эндотелия. Как упоминалось ранее, содержание ApoCII в липопротеинах, богатых триглицеридами, играет ключевую роль в этом процессе, активируя LPL. Это отличается от аполипопротеина CIII (ApoCIII), который, как было показано, ингибирует функцию LPL. Молекулярные механизмы, лежащие в основе сниженной экспрессии и активности ЛПЛ при ХБП, многообразны. Во-первых, соотношение ApoCIII и ApoCII значительно увеличивается у пациентов с ХБП, что приводит к общему ингибирующему эффекту на активность ЛПЛ (9, 30). Кроме того, было показано, что вторичный гиперпаратиреоз, который обычно возникает при ХБП и постепенно становится более тяжелым по мере прогрессирования почечной недостаточности, снижает экспрессию мРНК ЛПЛ и количество ее белка у животных с экспериментальной ХБП (31–35). Пагубное влияние гиперпаратиреоза на уровень LPL было дополнительно подтверждено в исследованиях, которые показали, что постгепариновая липолитическая активность плазмы значительно улучшается у животных с ХЗП, перенесших паратиреоидэктомию (36). Другим важным механизмом, ответственным за дисфункцию LPL при ХБП, является дефицит GPIHBP1. Как упоминалось ранее, GPIHBP1 играет ключевую роль в функции и метаболизме LPL, закрепляя LPL в эндотелии и усиливая его взаимодействие с липопротеинами, богатыми триглицеридами, такими как хиломикроны. Было показано, что у животных с экспериментальной ХБП наблюдается значительное снижение экспрессии мРНК и количества белка GPIHBP1 в скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани по сравнению с нормальным контролем (37). Исследования у пациентов с тХПН, находящихся на поддерживающем гемодиализе, также подтвердили заметное снижение постгепариновой липолитической активности плазмы (38–40). Считается, что гепариновый антикоагулянт, используемый для предотвращения свертывания крови в контуре гемодиализа, вызывает высвобождение и деградацию ЛПЛ, связанных с эндотелием, что в конечном итоге приводит к дефициту ЛПЛ (41). Кроме того, гепаринизация пациентов, находящихся на гемодиализе, приводит к высвобождению ангиопоэтиноподобных белков (ANGPTL) 3 и 4, которые, в свою очередь, вызывают гипертриглицеридемию. ANGPTL4 представляет собой гликопротеин, который экспрессируется в печени, тонком кишечнике, скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани (42, 43). Связывание ANGPTL4 с LPL приводит к превращению LPL из активного димера в неактивный мономер, что приводит к ингибированию LPL. Следовательно, активация ANGPTL4 вызывает нарушение метаболизма ЛПОНП и хиломикронов и способствует гипертриглицеридемии за счет инактивации ЛПЛ. Было показано, что уровни ANGPTL4 в плазме у пациентов с тХПН, находящихся на поддерживающем гемодиализе, в несколько раз выше, чем у контрольных субъектов, и положительно коррелируют с уровнями свободных жирных кислот в сыворотке (44). Также важно отметить, что ANGPTL4 ингибирует печеночную липазу, тем самым ограничивая удаление триглицеридов ЛПВП и ЛПВП печенью, что может еще больше увеличить концентрацию триглицеридов в плазме (45). Вредное воздействие ANGPTL4 и ANGPTL3 на LPL смягчается GPIHBP1, который стабилизирует этот фермент и предотвращает его ингибирование (46). Таким образом, повышенные концентрации ANGPTL4 и 3 в сыворотке, сопровождаемые сниженным содержанием белка GPIHBP1, работают вместе, вызывая значительную дисфункцию LPL при CKD и ESRD (47). Следует также отметить, что другие факторы, которые снижают экспрессию и активность ЛПЛ, такие как резистентность к инсулину, снижение физической активности и снижение конверсии тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3), обычно возникают при прогрессирующей ХБП и, следовательно, могут способствовать дефициту ЛПЛ (48). –51). Другим важным механизмом, ответственным за аномальный метаболизм триглицеридов при ХБП, является дефицит белка, связанного с рецептором ЛПНП (LRP). Экспрессия печеночного гена LRP и содержание белка значительно снижены у животных с экспериментальной ХБП по сравнению с контрольной группой (52).

Внутриклеточный фермент 11бета-гидроксистероиддегидрогеназа (11бета-ГСД) катализирует превращение инертного кортизона в активные кортизол и кортикостерон. 11бета-ГСД типа 1, который является преобладающей версией 11бета-ГСД в большинстве клеток, катализирует регенерацию активных глюкокортикоидов и тем самым усиливает клеточное действие глюкокортикоидов. 11beta-HSD1 широко экспрессируется в печени, жировой ткани, мышцах, панкреатических островках, мозге взрослого человека, воспалительных клетках и половых железах (53). Недавние эксперименты in vitro и исследования in vivo на животных моделях ХБП продемонстрировали, что ХБП приводит к повышению уровня 11бета-HSD1 в печени, который, усиливая внутриклеточную передачу сигналов глюкокортикоидов, способствует активизации липогенных генов, накоплению внутриклеточных липидов и повышению уровня глюкозы в сыворотке. жирные кислоты и триглицериды (54, 55).

В совокупности гипертриглицеридемия при ХБП вызывается рядом механизмов, включая дефицит и дисфункцию ЛПЛ и ЛРП, дефицит рецептора ЛПОНП и активацию печеночного 11бета-ГСД типа 1 (см. рисунок 2).

3.1.2. Изменения метаболизма холестерина и липопротеинов низкой плотности.

Двумя источниками холестерина являются пищевая абсорбция и эндогенное производство. Эндогенное производство холестерина обычно компенсируется его катаболизмом путем превращения в желчные кислоты. Ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина, является ГМГ-КоА-редуктаза, а ферментом, ограничивающим скорость катаболизма холестерина, является холестерин-7-альфа-гидроксилаза. Эфиры холестерина, продуцируемые печенью или другими периферическими тканями, транспортируются в сыворотке через липопротеины, богатые эфирами холестерина, в основном ЛПНП. В нормальных условиях подавляющее большинство частиц ЛПНП преобразуются в ЛПНП под действием ферментов, таких как ЛПЛ, СЕТР и печеночной липазы. Этот процесс приводит к обогащению холестерина и извлечению остаточного содержания триглицеридов из IDL, тем самым превращая его в LDL. Частицы ЛПНП удаляются из кровотока через рецептор ЛПНП, который экспрессируется в печени и периферических тканях, включая макрофаги и мезангиальные клетки. В печени вновь синтезированный или импортированный холестерин этерифицируется ацил-КоА-холестерол-ацилтрансферазой (ACAT), что обеспечивает его внутриклеточное хранение в цитоплазматических везикулах или упаковку и секрецию в ЛПОНП. Способствуя этерификации и внутриклеточному удержанию холестерина в периферических тканях, повышенная активность АСАТ может способствовать липидной токсичности и образованию пенистых клеток. Кроме того, уменьшая внутриклеточный свободный холестерин, ACAT играет важную роль в транскрипционной и посттрансляционной регуляции механизма производства клеточного холестерина. Хроническая болезнь почек при отсутствии тяжелой протеинурии существенно не изменяет экспрессию или активность ни ГМГ-КоА-редуктазы, ни холестерин-7-альфа-гидроксилазы (56). Это отличается от ХБП с протеинурией нефротического диапазона, которая приводит к значительному усилению экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, количества белка и ферментативной активности (57). Кроме того, пациенты с тХПН, находящиеся на хроническом перитонеальном диализе, также демонстрируют сходный липидный профиль сыворотки, учитывая, что значительная потеря белка в перитонеальном диализате может имитировать тяжелую протеинурию (15). Было показано, что экспрессия печеночных рецепторов ЛПНП не изменяется в экспериментальных моделях ХБП без выраженной протеинурии (56). Однако при наличии значительного гломерулосклероза и тяжелой протеинурии развивается недостаточность печеночных рецепторов ЛПНП, что приводит к гиперхолестеринемии (16). В то же время было показано, что ХБП связана со значительной активацией экспрессии гена ACAT, обилия белка и ферментативной активности в тканях печени, почек и сосудов (58–60). Повышенная активность АСАТ приводит к накоплению внутриклеточных липидов, что может вызвать липотоксичность и атеросклероз. В то время как последние аномалии могут играть роль в аберрантном метаболизме холестерина при ХБП, более тонким и все же критическим компонентом дислипидемии, связанной с ХБП, остается дефектная трансформация ЛПНП в ЛПНП. Как упоминалось ранее, дефицит печеночной липазы и ЛПЛ в скелетных мышцах и жировой ткани при ХБП приводит к нарушению превращения ЛПНП, богатого триглицеридами, в обедненный триглицеридами ЛПНП, богатый холестерином (22, 61). Таким образом, состав ЛПНП у пациентов с прогрессирующей ХБП изменяется таким образом, что он в основном состоит из мелких и плотных частиц (мелкие плотные ЛПНП), которые содержат аномально высокие уровни остаточных триглицеридов (26, 62). Эти частицы ЛПНП значительно более склонны к окислению и труднее очищаются рецепторами ЛПНП. В связи с этим имеются существенные данные, свидетельствующие о том, что прогрессирующая ХБП связана с повышенным уровнем Lp(a) в сыворотке крови. Lp(a) представляет собой атерогенный и протромботический липопротеин, который структурно состоит из модифицированной частицы ЛПНП, которая имеет высокогликозилированный ApoA, связанный с ApoB-100 дисульфидным мостиком. Лп(а) проявляет свои атерогенные эффекты, способствуя окислению ЛПНП, ингибируя фибринолиз посредством конкуренции с сайтами связывания плазминогена и способствуя адгезии моноцитов (63-65). Повышенные уровни малых изоформ Lp(a) в сыворотке крови считаются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а повышенные концентрации Lp(a) устойчивы к гиполипидемическим препаратам, таким как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Было обнаружено, что уровни Lp(a) в сыворотке повышены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, и было показано, что время пребывания этих частиц в плазме удваивается по сравнению с пациентами без ХБП (66). Было обнаружено, что скорость синтеза Lp(a) у этих пациентов аналогична таковой в контрольной группе, и, следовательно, маловероятно, что повышенный синтез является фактором повышенных уровней Lp(a) в сыворотке (67, 68). С другой стороны, вполне вероятно, что повышение уровня Lp(a) в сыворотке крови при ХБП вызвано отсутствием почечного катаболизма этого липопротеина. Это предположение подтверждается наблюдением, что восстановление функции почки при трансплантации связано со снижением уровня Lp(a) (13). Поскольку рутинные методы, используемые для измерения холестерина, не различают холестерин ЛПНП и ЛП(а), измерение холестерина ЛПНП в сыворотке отражает содержание холестерина в обоих липопротеинах. Следовательно, в то время как уровень холестерина ЛПНП в сыворотке может быть в пределах нормы у пациентов с прогрессирующей ХБП, их повышенное содержание Лп(а) в сыворотке крови может вносить значительный вклад в общий измеренный или рассчитанный уровень холестерина ЛПНП. Таким образом, неудивительно, что пациенты с прогрессирующей ХБП и терминальной почечной недостаточностью страдают от значительно повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, несмотря на то, что у большинства из них отсутствуют гиперхолестеринемия и повышенный уровень холестерина ЛПНП, которые традиционно ассоциировались с худшими сердечно-сосудистыми исходами (69). ). Также возможно, что накопление проатерогенного Лп(а) и окисленных мелких плотных ЛПНП, которые могут способствовать окислительному стрессу и воспалению при ХБП, оказывает существенное влияние на атерогенный диатез у этой популяции пациентов независимо от уровня общего холестерина и ЛПНП в сыворотке крови.

Польза цистанхе: противовоспалительное

3.1.3. Изменения метаболизма липопротеинов высокой плотности

Имеются многочисленные исследования, демонстрирующие, что в общей популяции повышение концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке связано со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и улучшением исходов (70, 71). Действительно, ЛПВП является многогранным липопротеином, который не только играет ключевую роль в удалении избыточного холестерина из периферических тканей (обратный транспорт холестерина), но также обладает ключевыми антиоксидантными, противовоспалительными и антитромботическими свойствами, которые играют решающую роль в его общем действии. защитный эффект. Следовательно, более важными, чем концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке, являются его функциональные свойства. Значение этого момента становится все более очевидным, учитывая новые данные о том, что при определенных условиях, таких как хроническое воспаление у пациентов с прогрессирующей ХБП, ЛПВП могут трансформироваться в провоспалительную частицу, которая может играть роль причины сердечно-сосудистых заболеваний (72). Чтобы понять молекулярные процессы, из-за которых ЛПВП могут стать дисфункциональными, мы сначала предоставим краткий обзор процессов, вовлеченных в метаболизм ЛПВП, и связанных с ним функций в нормальных условиях.

Начальным этапом образования ЛПВП является синтез его белковой основы, которая в основном состоит из ApoAI и в меньшей степени из аполипопротеина AII (ApoAII). После образования в печени и кишечнике эти аполипопротеины высвобождаются в кровоток, где связываются с печеночным и кишечным АТФ-связывающим кассетным переносчиком A1 (ABCA-1) и приобретают фосфолипиды и холестерин, образуя зарождающиеся (бедные липидами) Частица ЛПВП (73–75). Кроме того, связывание зарождающихся ЛПВП с ABCA-1 и АТФ-связывающим кассетным переносчиком G1 (ABCG-1) на периферических тканях (таких как макрофаги) приводит к активации гидролазы сложных эфиров холестерина (CEH) и мобилизации избытка внутриклеточный холестерин в форме свободного холестерина и его выход на поверхность бедных липидами частиц ЛПВП (73–77). Кроме того, ЛПВП получают значительные количества липидов и фосфолипидов из циркулирующих АпоВ, содержащих липопротеины (такие как хиломикроны, ЛПОНП и ЛПНП). Затем свободный холестерин повторно этерифицируется лецитин-холестеролацилтрансферазой (LCAT), и это преобразование приводит к образованию гидрофобных эфиров холестерина, которые внедряются в ядро ​​дискоидной частицы ЛПВП с низким содержанием липидов, действие, которое можно описать как «загрузку» ЛПВП. частица. Этот процесс приводит к трансформации дискоидных HDL3 с низким содержанием липидов в богатые сложными эфирами холестерина сферические HDL2, также известные как зрелые HDL (78). Созревание ЛПВП важно, учитывая, что ЛПВП с низким содержанием липидов могут быть удалены из кровотока и расщеплены печеночной бета-цепью АТФ-синтазы. HDL также получает триглицериды от IDL и LDL в обмен на сложные эфиры холестерина посредством действия CETP. Впоследствии избыточные липиды и другие грузы транспортируются обратно в печень. В этот момент ЛПВП могут связываться со своими печеночными рецепторами, включая рецептор-мусорщик-B1 (SR-B1). Связывание HDL с SR-B1 не приводит к его интернализации; скорее он стыкуется и разгружает свое содержание липидов посредством действия липопротеинов и печеночной липазы. Стыковка ЛПВП позволяет впоследствии высвобождать его обратно в кровоток в обедненной липидами и триглицеридами форме для повторения этого цикла (73–76). Этот процесс, который включает удаление избыточных липидов и триглицеридов из периферических тканей (таких как макрофаги, насыщенные липидами) для метаболизма в печени, называется обратным транспортом холестерина и является критическим аспектом функции ЛПВП. Кроме того, для обратного транспорта холестерина ЛПВП обладают рядом жизненно важных противовоспалительных, антиоксидантных и антитромботических свойств (79). Комплекс ЛПВП содержит большое количество белков, включая антиоксидантные ферменты, такие как параоксоназа-1 и глутатионпероксидаза, которые могут ингибировать/обращать вспять окислительное повреждение, вызванное активными формами кислорода (АФК) (78). ЛПВП также обладают антитромботической активностью благодаря своей связи с ацетилгидролазой фактора активации тромбоцитов (PAF) (80). Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что благодаря различным механизмам ЛПВП обладают важной противовоспалительной активностью (81). Например, ЛПВП сам по себе может предотвратить индуцированную ЛПНП или цитокинами продукцию провоспалительных цитокинов, таких как хемоаттрактантный белок моноцитов -1 (MCP-1) (82, 83). Кроме того, ЛПВП и АпоА1 способны предотвращать адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам за счет снижения индуцированной ЛПНП экспрессии молекул адгезии, таких как молекула адгезии сосудистых клеток-1 и молекула межклеточной адгезии-1 на эндотелиальных клетках и CD 11b на моноцитах (84, 85). Фактически, значительные противовоспалительные свойства ApoAI привели к потенциальному использованию миметических пептидов ApoAI в качестве терапевтического средства при лечении различных воспалительных состояний (86, 87). Польза для здоровья от противовоспалительной функции ЛПВП выходит за рамки его кардиозащитной роли, поскольку есть доказательства того, что ЛПВП могут также играть роль в предотвращении/обращении хронического системного воспаления путем удаления окисленных фосфолипидов и жирных кислот из других липопротеинов и устранения провоспалительных веществ. молекулы, такие как эндотоксины и сывороточный амилоид-А (SAA) (88–90). Следовательно, ЛПВП обладает рядом функциональных характеристик, которые выходят за рамки его роли в обратном транспорте холестерина и вносят значительный вклад в его общие защитные эффекты.

польза цистанхе: лечение заболеваний почек и улучшение функции почек

Есть три компонента аномального метаболизма и функции ЛПВП, связанных с ХБП. Во-первых, ХБП связана со значительным дефицитом ApoAI и ЛПВП, что может привести к уменьшению обратного транспорта холестерина и снижению функции ЛПВП. Во-вторых, ХБП связана с нарушением созревания ЛПВП и нарушением обратного транспорта холестерина, что в основном обусловлено нарушением опосредованного ApoAI оттока холестерина, дефицитом LCAT и гиперэкспрессией ACAT. Наконец, ХБП связана со значительным снижением антитромботической, антиоксидантной и противовоспалительной активности ЛПВП, что может быть причиной и следствием окислительной модификации ЛПВП, проявляющейся у пациентов с тХПН (91). Следовательно, дефицит ЛПВП, нарушение созревания и дисфункция ЛПВП могут привести к усилению окислительного стресса, воспалению и накоплению окисленных ЛПНП и фосфолипидов, создавая проатерогенную и воспалительную среду, приводящую к неблагоприятным исходам (92).

ХБП и ее прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности приводят к значительным отклонениям в размере, содержании и метаболизме ЛПВП (79). Прогрессирующая ХБП связана со снижением уровня холестерина ЛПВП в сыворотке и нарушением созревания ЛПВП от дискоидных ЛПВП с низким содержанием сложных эфиров холестерина до сферических ЛПВП с высоким содержанием сложных эфиров холестерина (8, 17, 93, 94). Одним из основных механизмов дефицита ЛПВП при ХБП является снижение уровня ApoAI в плазме, что, как показано в серии исследований in vivo и in vitro, вызвано нестабильностью РНК ApoAI и подавлением его биосинтеза в печени (95, 96). Кроме того, было показано, что у пациентов с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на поддерживающем гемодиализе, наблюдается повышенный катаболизм ApoAI, что усугубляет его сниженную продукцию (97, 98). Кроме того, было обнаружено, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности часто встречаются аутоантитела против ApoAI, которые могут вызывать функциональный дефицит и дисфункцию ApoAI (99). Другим важным фактором, который способствует дисфункции ЛПВП при ХБП, являются окислительные и миелопероксидазные модификации ApoAI, которые, ограничивая способность ЛПВП связываться с ABCA-1, нарушают обратный транспорт холестерина при ХБП (100) (101). Основным механизмом, ответственным за нарушение созревания ЛПВП при ХБП, является значительное подавление экспрессии мРНК ЛХАТ в печени и снижение уровня и активности ЛХАТ в плазме, что, ограничивая превращение свободного холестерина в эфиры холестерина, ограничивает поглощение холестерина ЛПВП (102–106) (107). ). Кроме того, у пациентов с тХПН повышено содержание триглицеридов ЛПВП, что, скорее всего, связано со снижением активности ЛПЛ и печеночной липазы, при этом уровни и активность CETP в сыворотке у этих пациентов нормальны (35, 108, 109). Кроме того, ХБП приводит к заметной активизации почечной и артериальной ACAT1, что способствует накоплению внутриклеточных липидов в форме сложных эфиров холестерина, что снижает доступность свободного холестерина для поглощения ЛПВП (58–60).

Появляется все больше данных о том, что ХБП связана со значительным нарушением антиоксидантных и противовоспалительных свойств ЛПВП (79, 110). Нарушение антиоксидантной активности ЛПВП у пациентов с тХПН связано со значительным снижением активности антиоксидантных ферментов, связанных с ЛПВП, параоксоназы-1 и глутатионпероксидазы (107, 111). Кроме того, сниженные антиоксидантные и противовоспалительные свойства ЛПВП были продемонстрированы у пациентов с ХБП независимо от их возраста, пола, стадии ХБП, сопутствующих заболеваний или методов замены почки (112–114) (115). Также появляются доказательства того, что прогрессирующая ХБП и ТХПН не только связаны со значительным снижением противовоспалительной активности ЛПВП, но и у части пациентов парадоксальным образом ЛПВП приобретают провоспалительную природу (116, 117). Это было показано в серии исследований, которые показали, что ЛПВП пациентов, находящихся на гемодиализе, снижают антихемотаксическую активность и парадоксальным образом стимулируют выработку воспалительных цитокинов иммунными клетками (113, 118). Было обнаружено, что провоспалительные характеристики ЛПВП пациентов с ТПН связаны с наличием атерогенного белка, включая липопротеин, обогащенный сывороточным амилоидом А, провоспалительное действие которого было продемонстрировано в экспериментах in vitro (119). Провоспалительная природа ЛПВП может усиливать распространенный окислительный стресс и воспаление у пациентов с тХПН. На самом деле, есть доказательства того, что повышенные уровни окисленного ApoAI связаны с высоким риском сердечно-сосудистой смертности у пациентов, находящихся на гемодиализе (120). Клиническая значимость вышеупомянутых аномалий подчеркивается в недавних исследованиях, которые показали, что связь повышенных уровней холестерина ЛПВП в сыворотке крови с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний значительно снижена у пациентов со сниженной расчетной СКФ (121). Кроме того, мы показали, что у пациентов с ТХПН, находящихся на поддерживающем гемодиализе, сниженное соотношение триглицеридов в сыворотке к ЛПВП и повышенный уровень холестерина ЛПВП в сыворотке парадоксальным образом связаны с увеличением сердечно-сосудистой и общей смертности (122). Недавнее исследование большой когорты ветеранов США показало, что самые низкие и самые высокие уровни холестерина ЛПВП в сыворотке были связаны со значительно повышенным риском заболеваемости и прогрессирования ХБП (123). Следовательно, повышенные концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке не обязательно связаны с улучшением исходов у пациентов с ХБП (121). Это в сочетании с тем фактом, что у ЛПВП у пациентов с ХБП/ТПН, находящихся на поддерживающем гемодиализе, нарушена способность обратного транспорта холестерина, что может привести к дисфункции ЛПВП и объяснить парадоксальные ассоциации уровня ЛПВП в сыворотке с исходами, отмеченными в эпидемиологических исследованиях (124). , 125).

польза цистанхе: лечение заболеваний почек

4. РЕЗЮМЕ И ПЕРСПЕКТИВА

ХБП приводит к глубоким изменениям липидного обмена и липидного профиля плазмы, характеризующимся гипертриглицеридемией, повышенным содержанием липопротеинов, богатых триглицеридами, повышением малых плотных ЛПНП, повышением Лп(а) и снижением уровня липидов в плазме, изменением

нарушение состава и функции ЛПВП и накопление атерогенных и провоспалительных окисленных липопротеидов. Нарушения липидного обмена способствуют распространению системного воспаления, окислительного стресса, высокой частоте сердечно-сосудистых и общей заболеваемости и смертности в этой популяции. Кроме того, нарушение доставки липидного топлива к скелетным мышцам и жировой ткани, что приводит к гипертриглицеридемии, играет важную роль в патогенезе синдрома истощения, слабости и снижения физической работоспособности, обычно наблюдаемых у пациентов с прогрессирующей ХБП. Доступные в настоящее время терапевтические средства, используемые для лечения дислипидемии в общей популяции, не эффективны для облегчения нарушений липидного обмена, связанных с ХБП. Учитывая пагубную роль, которую может играть измененный метаболизм липидов в патогенезе неблагоприятных исходов в популяции с ХБП, срочно необходимы новые и эффективные диагностические и терапевтические стратегии для улучшения исходов в этой уязвимой и растущей популяции. В связи с этим важно отметить, что оценка состава и функциональных аспектов липидов/липопротеинов при ХБП может не только предоставить ценную информацию о риске сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, но также может быть использована для определения потенциальных терапевтических целей. Например, недавние клинические исследования у пациентов без ХБП показали сильную корреляцию между способностью оттока холестерина ЛПВП in vitro и частотой/распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний126. Хотя не было обнаружено, что способность оттока холестерина ЛПВП имеет такое же прогностическое значение у пациентов с ХБП, дальнейшая детальная оценка этих аспектов функции липопротеинов (таких как антиоксидантные и противовоспалительные свойства ЛПВП) может раскрыть важную информацию, которая может быть ценной для уход за пациентами с ХБП127–129. Дальнейшие исследования необходимы для дальнейшего определения роли этих развивающихся областей исследований липидов и липопротеинов в патогенезе, прогрессировании и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ХБП.

5. БЛАГОДАРНОСТИ

HM получает награду за развитие карьеры от Управления исследований и разработок Департамента по делам ветеранов (1 IK CX 001043- 01A2). Д-р Вазири и д-р Моради внесли одинаковый вклад в эту статью.

6. ССЫЛКИ

1. ЕГРДС. USRDS, Ежегодный отчет с данными: Атлас терминальной стадии почечной недостаточности в Соединенных Штатах. Национальные институты здравоохранения NIDDK. (2016)

2. С. П. Ковесди и К. Калантар-Заде: Вход дракона: китайская эпидемия хронической болезни почек? Ланцет. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. Л. Чжан, Ф. Ван, Л. Ван, В. Ван, Б. Лю, Дж. Лю, М. Чен, К. Хе, Ю. Ляо, С. Ю, Н. Чен, Дж. Э. Чжан, З. , Ху, Ф. Лю, Д. Хун, Л. Ма, Х. Лю, С. Чжоу, Дж. Чен, Л. Пан, В. Чен, В. Ван, С. Ли и Х. Ван: распространенность хроническая болезнь почек в Китае: поперечное исследование. Ланцет. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita и CP Wen: Хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистый риск: эпидемиология, механизмы и профилактика. Ланцет. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. Р. Сегура и А. М. Готто-младший: нарушения липидов и липопротеинов при почечной недостаточности. Перспект Нефрол Гипертенс. 3, 159–200 (1976)

6. П. Аттман и П. Алаупович: Патогенез гиперлипидемии при нефротическом синдроме. Am J Нефрол. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman и RJ Havel: изменения липидов и липопротеинов в сыворотке при нефрозе. Джей Клин Инвест. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. Н.Д. Вазири: Дислипидемия хронической почечной недостаточности: природа, механизмы и возможные последствия. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006 г.)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. Н.Д. Вазири, Х. Моради: Механизмы дислипидемии при хронической почечной недостаточности. Гемодиал Инт. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. Г. А. Кайсен: Новое понимание метаболизма липидов при хроническом заболевании почек. Джей Рен Нутр. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. Д. О'Нил, П. Ли, Б. Мерфи и Дж. Бест: Распределение размеров частиц липопротеинов низкой плотности при терминальной стадии почечной недостаточности, получающей гемодиализ или перитонеальный диализ. Am J почек Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall и DC Wheeler: Профили субфракций липопротеинов низкой плотности при хронической почечной недостаточности. Трансплантация нефролового циферблата. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. Кроненберг Ф., Куэн Э., Ритц Э., Юнкер Р., П. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger и A. Von Eckardstein: концентрации липопротеина (а) в сыворотке и фенотипы аполипопротеина (а) при легкой и умеренной почечной недостаточности. J Am Soc Нефрол. 11, 105–15 (2000)