Разработка нанопрепаратов на основе физиологических свойств глутатиона Ⅱ

Нанопрепарат с -Sмонотиоэфирной связью (-S-) в качестве связующего широко применяется впротивоопухолевыйи разработка системы доставки нано-лекарств. Конг и др. [73] успешно разработали новую двойную окислительно-восстановительную наносистему пролекарств (PTX-S-OA/TPGS NP), собранную из гидрофобных низкомолекулярных пролекарств. НЧ PTX-S-OA/TPGS значительно превосходили дисульфидный конъюгат (PTX-2S-OA) с точки зрения двойного окислительно-восстановительного высвобождения лекарственного средства и in vivo.противоопухолевая эффективность. NP PTX-S-OA/TPGS обладают впечатляющей высокой нагрузкой лекарствами и эффективны в селективном высвобождении лекарств в месте опухоли, как показано на рисунке.5А. Мэн и соавт. [74] синтезировали новое пролекарство DTX-S-LA, в котором использовалась монотиоэфирная связь в качестве линкера для соединения линолевой кислоты (LA) и доцетаксела (DTX). DTX-S-LA самособирается с DEPEG-PEG с образованием наночастиц с емкостью загрузки лекарственного средства 53,4 процента. Эти наночастицы обладали характеристиками однородного размера частиц, высокой стабильностью в крови и быстрым высвобождением лекарственного средства в опухолевых клетках, а также имели более высокие показатели ингибирования опухоли in vivo по сравнению со свободным DTX, как показано на рисунке.5Б. Чжан и соавт. [75] синтезировали своего рода пролекарство CUR-S-CUR, соединив две молекулы CUR монотиоэфирными связями для доставки лекарственного средства в ответ на GSH, как показано на рисунке.5C. Эти НЧ CUR-S-CUR продемонстрировали хорошую коллоидную стабильность, более эффективное клеточное поглощение и внутриклеточную/ядерную доставку лекарств по сравнению со свободным CUR.

Рисунок 5. Схематическая конструкция различных GSH-чувствительныхпротивораковые препаратыс -S-. (A) Схематическое изображение получения пегилированных пролекарств NP PTX-S-OA и расщепления GSH или ROS [73]; (B) схематическое изображение самосборки DTX-S-LA в воде и расщепления GSH в опухолевых клетках [61]; (C) схематическое изображение самосборки пролекарства CUR-S-CUR и его поглощения опухолевыми клетками [75].

Нано-препарат с Pt-O

Связь Pt-O может быть восстановлена ​​и расщеплена GSH с высвобождением активного метаболита Pt(II). Основываясь на этой теории, Линг и соавт. [76] разработали GSH-чувствительные наночастицы пролекарства Pt(IV) для эффективной доставки лекарств и терапии рака. Нанопрепараты Pt(IV) могут противостоять тиол-опосредованной детоксикации за счет истощения GSH. После того, как наночастицы Pt(IV) восстанавливаются с помощью GSH, Pt-O расщепляется и высвобождает достаточное количество активных метаболитов Pt(II), которые ковалентно связываются с ДНК-мишенью и вызывают апоптоз (рис. 6А). Хуанг и др. [77] обнаружили, что Pt(IV)NP-cRGD демонстрирует сильные эхогенные сигналы и превосходную устойчивость эха при ультразвуковой визуализации. Кроме того, чувствительная к GSH система доставки лекарств не только максимизировала терапевтический эффект, но и снизила токсичность химиотерапии. Pt(IV)NP-cRGD вместе с ультразвуковой визуализацией истощает GSH и повышает уровень АФК, что приводит к митохондриально-опосредованному апоптозу (рис. 6В).

Рисунок 6. Самособирающиеся наночастицы Pt (IV) для специфической доставки препаратов Pt. (A) Pt (IV) восстанавливается GSH до Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD восстанавливался с помощью GSH до Pt(II) [77].

Нанопрепарат с диселенид-конъюгированной связью Se-Se (Se-Se) обладает уникальной двойной окислительно-восстановительной чувствительностью. Высокая экспрессия GSH в опухолях или образование АФК при окислительном стрессе, таком как H2O2, может разорвать диселенид-конъюгированную связь, чтобы завершить окислительно-восстановительный ответ. Манджаре и др. [78] синтезировали новый флуоресцентный зонд (A), запускаемый восстановлением GSH, путем соединения двух молекул BODIPY-Se диселенид-конъюгированной связью, который можно использовать для обнаружения GSH или H2O2 в раковых клетках. Диселенид-конъюгированная связь флуоресцентного зонда (А) расщеплялась GSH, затем реагировала с АФК с испусканием флуоресценции. Хан и др. [79] получили наночастицы флуоресцентной молекулы диселенида SeDSA, содержащие производное 9, 10-дистирилантрацена (DSA) (SeDSA) с эмиссией, индуцированной агрегацией (AIE). SeDSA может совместно собираться с противоопухолевым пролекарством и диселенидсодержащим паклитакселом (SePTX) с образованием Co-NP SeDSA-SePTX (Co-NP). Со-НЧ SeDSA-SePTX быстро распадаются и высвобождают краситель AIE и PTX в восстанавливающей среде, что играет роль визуализации опухолей и терапии опухолей. Чжао и др. [80] разработали полимерные гели, сшитые диселенидом (SeSey-PAA-TPEx) методом свободнорадикальной сополимеризации. Диселенидный сшивающий агент в гелях может быть фрагментирован в присутствии H2O2 или GSH из-за его окислительно-восстановительного свойства для диагностики опухоли.

Нажмите здесь, чтобы получить травы цистанхе против-Рак

Нано-препарат с Se-N

Сопряженная связь Se-N представляет собой новую двойную чувствительную к окислительно-восстановительному потенциалу связь, которая не только реагирует с GSH с образованием Se-H, но также реагирует с H2O2 с образованием Se-N, достигая двойного окислительно-восстановительного эффекта. Сюй и др. [81] разработали новый двойной окислительно-восстановительный флуоресцентный зонд (Cy-O-Eb), основанный на этой теории, который мог динамически отслеживать изменения H2O2 и GSH в живых клетках и непосредственно контролировать окислительно-восстановительный статус клеток. Процесс апоптоза опухоли HepG2 успешно наблюдался с помощью Cy-O-Eb. В этом отчете разрыв и образование связи Se-N в структуре вызывают изменение флуоресценции флуоресцентного зонда в двух разных средах. Под действием GSH связь Se-N разрывается и образуется структура Se-H, а интенсивность флуоресценции значительно снижается. Наоборот, связь Se-N регенерировалась и флуоресценция восстанавливалась под действием H2O2, как показано на рисунке 7.

Рис. 7. Двойная реакция зонда (Cy-O-Eb) с GSH/H2O2 [81]. Связь Se-N (сильная флуоресценция) в Cy-O-Eb была восстановлена ​​с помощью GSH с образованием связи Se-H (слабая флуоресценция). Se-N регенерировался и флуоресценция восстанавливалась под действием H2O2.

Нано-препарат с -Se Моноселеновая связь (-Se-) представляет собой связь, реагирующую на окислительные стимулы, которая в основном окисляется АФК, такими как H2O2, и разрывается с высвобождением нано-лекарств. Ван и др. [82] приготовили полимерные наночастицы сополимера с внедренным селеном (I/D Se-NP), содержащие лекарственное средство. I/D-Se-NP быстро диссоциируют за несколько минут при посредничестве АФК и способствуют непрерывному высвобождению противоопухолевых препаратов. Более того, Цзян и соавт. [83] разработали двойную реагирующую на раздражители червеобразную мицеллярную систему (C11-Se-C11) с использованием переключаемого селенсодержащего поверхностно-активного вещества. Чжан и др. [84] разработали вязкоупругий червеобразный мицеллярный раствор на основе нового окислительно-восстановительного поверхностно-активного вещества, а именно додецилселанилпропилсульфата натрия (SDSePS). Вышеуказанная селеновая связь в наночастицах может быть окислена H2O2 с образованием Se=O для проявления относительной активности.

5.3.4. Глутатион-чувствительная фотодинамическая терапия

Фототерапию можно разделить на фототермическую терапию (ФТТ) и фотодинамическую терапию (ФДТ). PTT — это метод лечения опухолей путем введения в организм фототермических материалов и облучения их ближним инфракрасным светом (750–1400 нм). При нагревании опухолевых тканей/клеток до 40–45 ◦С в процессе гипертермии повреждаются клеточные мембраны и нуклеиновые кислоты или возникает дисфункция митохондрий. Длительное воздействие высокой температуры в конечном итоге приводит к гибели опухолевой ткани/клеток. Во время PTT опухолевая ткань/клетки имеют более низкую термостойкость, чем нормальные ткани/клетки. Следовательно, можно избирательно убивать опухолевые ткани/клетки, используя возможность локального нагревания опухоли, не повреждая при этом нормальные ткани/клетки [85].

ФДТ возникла как метод лечения заболеваний, для которого требуются три основных компонента: фотосенсибилизаторы (ФС), определенные длины волн света (ультрафиолетовый свет, видимый и ближний инфракрасный свет) и кислород. Световое возбуждение в определенном месте запускает фотохимическую реакцию в ФС, приводящую к выработке активных форм кислорода (АФК), что впоследствии приводит к повреждению и гибели тканей/клеток. ФДТ может обеспечить точный стимул, который запускает выработку АФК в определенное время и в определенном месте, что приводит к значительному снижению побочных эффектов на здоровые ткани [86, 87].

Концентрация внутриклеточных АФК напрямую определяет эффект фотодинамической терапии. Следовательно, снижение уровня GSH может повышать уровень АФК и способствовать клеточному апоптозу, что является основной теорией фотодинамической терапии. Руан и др. [88] сконструировали наносистему, наночастицы Cu-триптона (Cu-Try NPs), которая способствовала фотодинамической терапии за счет потребления GSH. Это продемонстрировало, что НЧ Cu-Try могут истощать GSH, повышая внутриклеточные АФК и улучшая фотодинамическую терапию. Чен и др. [89] разработали разновидность гидрофобных полидисульфидамидных полимеров на основе цистеина (Cys-PDSA) и использовали их в качестве наноносителей квантовых точек черного фосфора. Паклитаксел (PTX) был загружен в наночастицы для достижения комбинации химиотерапии и фототермической терапии рака за счет восстановления GSH, опосредованного дисульфидной связью. Ян и др. [90] подготовили новый тип наночастиц хитозана с множественным откликом pH/GSH (SA-CS-NAC) и фотосенсибилизатор ICG, нагруженный SA-CS NAC, для формирования амфотерных меркаптохитозановых наночастиц (SA-CS-NAC@ICG NPs). путем самостоятельной сборки. SA-CS-NAC@ICG NPS успешно достиг множественного ответа на высвобождение ICG в микроокружении с низким pH и высоким GSH в опухолевых клетках. В то же время эксперименты на клетках in vitro подтвердили, что NPS SA-CS-NAC@ICG обладает сильной способностью к поглощению клетками, низкой биотоксичностью и хорошим ингибированием опухолей.

6. Дизайн нанопрепаратов, основанный на роли GSH в неврологических заболеваниях.

GSH принимает участие в нейродегенеративных измененияхболезнь Паркинсона, в основном против продукции внутриклеточных АФК при окислительном стрессе. Концентрация GSH в черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона резко снижается, что указывает на тесную связь между GSH, окислительным стрессом и болезнью Паркинсона. Основываясь на приведенной выше теории, Ma et al. [91] получили нанокластеры серебра Ag44(SR)30 с лигандом 5-меркапто-2-нитробензойной кислоты и завершили высокоточное определение GSH, что позволяет более точно и всесторонне диагностировать и оценивать болезнь Паркинсона. Сообщалось, что расстройства аутистического спектра (РАС) также связаны с GSH [92–95]. Исследование показало, что как сниженный уровень GSH, так и общий уровень GSH были ниже в группе с РАС, чем в контрольной группе [96]. Кроме того, в некоторых исследованиях было обнаружено, что лечение GSH может эффективно защищать эпителиальные клетки почечных канальцев, снижать частоту острого почечного повреждения или даже острой почечной недостаточности и улучшать выживаемость пациентов с кровоизлиянием в мозг [97]. Хотя GSH прямо или косвенно участвует в патогенезе неврологических заболеваний, о разработке нанопрепаратов, основанных на роли GSH в окислительном стрессе, не сообщалось. Это слабость и слепая зона в исследованиях нанонауки, мы можем в полной мере использовать преимущества нанотехнологий, сочетая характеристики заболеваний нервной системы для разработки новых целевых нанопрепаратов.

7. Дизайн флуоресцентных нанозондов на основе физиологических свойств GSH

Традиционными методами визуального количественного определения внутриклеточных АФК и GSH в основном являются инструментальные анализы. Однако процесс предварительной обработки образца сложен, определение занимает много времени, а GSH и ROS in vivo нельзя отслеживать в режиме реального времени. Напротив, технология флуоресцентных зондов обладает преимуществами высокой чувствительности, хорошей селективности и хорошей производительности в реальном времени, которые демонстрируют выдающиеся возможности для мониторинга GSH и ROS in vivo и in vitro [98-100]. Ниже приводится введение в дизайн флуоресцентных нанозондов, основанных на физиологических свойствах GSH, в надежде предоставить некоторые ссылки для клинического применения нанозондов в кратком изложении этой статьи.

Лю и др. [101] синтезировали новый двухфотонный флуоресцентный зонд MT-1 для обнаружения биологических меркаптанов, в основном GSH, в митохондриях. 4-динитробензолсульфонильная группа (ДНБС) во флуоресцентном зонде, которая действовала как реагирующая группа GSH. Флуоресценция зонда будет гаситься из-за поглощающего электроны действия DNBS. Но когда зонд реагировал с GSH в митохондриях, DNBS удалялся, а флуоресценция зонда восстанавливалась для непосредственного наблюдения биологического меркаптана в живых клетках и тканях, которые использовались для обнаружения и наблюдения за состоянием клеток. Чен и др. [102] приготовили флуоресцентный зонд для обнаружения GSH в водном растворе и живых клетках введением динитрофенилового эфира в 2-(20 -гидрокси-30 -этоксифенил)бензотиазол. Флуоресценция зонда гасилась из-за сильного поглощения электронов нитрогруппой, но когда зонд восстанавливался GSH, флуорофор высвобождался, испуская сильную флуоресценцию при 485 нм. Обе вышеупомянутые конструкции вводят в структуру зонда сильную группу, поглощающую электроны, и флуоресценция зонда гасится или восстанавливается после регулирования GSH. Имеются также некоторые ссылки на применение этой конструкции [103-109].

Все вышеперечисленное представляет собой низкомолекулярные флуоресцентные зонды, и их плохая способность воздействовать на опухоль и растворимость ограничивают их применение in vivo. Чтобы эффективно проникать в опухоли, особенно опухоли с плотной стромой, Нико и соавт. [110] разработали флуоресцентный зонд, чувствительный к GSH, в котором амфифильный флуоресцентный материал NR12D был самособран и покрыт полимерным DSP, содержащим дисульфидные связи. Ли и др. [111] получили мицеллы путем ковалентного связывания флуоресцентного красителя диметил-4H-пирана (DCM) с противоопухолевым препаратом гемцитабином с использованием дисульфидной связи в качестве мостика для достижения целевого позиционирования и терапевтического эффекта нанозонда. Чжан и др. [112] синтезировали GSH-чувствительный зонд с использованием флуоресцентного материала амантадин-нафталимид и противоракового препарата камптотецин для достижения активной флуоресцентной визуализации в раковых клетках. Лу и др. [113] использовали полый мезопористый углерод (HMC), покрытый доксорубицином, и привитый чувствительный к восстановлению краситель ближнего инфракрасного диапазона (HMC SS-CDPEI) для приготовления нанозонда для контроля высвобождения доксорубицина. Чой и др. [114] разработали и синтезировали флуоресцентный углеродный нанозонд, чувствительный к GSH. Все эти зонды распадаются под действием GSH, а эмиссия флуоресценции позволяет отслеживать высвобождение лекарства в режиме реального времени.

8. Дизайн нановизуализации на основе физиологических свойств GSH

Технология нановизуализации заключается в разработке наночастиц, чувствительных к GSH, в которых материалы для нановизуализации инкапсулированы в наночастицы для двухрежимной визуализации и комбинированной терапии. Ли и др. [115] сообщают, что лекарственное средство паклитаксел (PTX) и гидроксиэтилкрахмал связывались дисульфидными связями, а затем флуорофор DiR инкапсулировался в ядро ​​наночастицы в процессе самосборки, в ходе которой флуоресценция DiR гасилась. Когда наночастицы подвергались эндоцитозу опухолевыми клетками, дисульфидные связи расщеплялись избытком GSH, что приводило к одновременному высвобождению DiR и PTX в наночастицах. Флуоресценция DiR восстановилась и может быть применена в фотоакустической визуализации. Ян и др. [116] синтезировали GSH-чувствительные наночастицы гиалуроновой кислоты (HA) и поли (ε-капролактона), инкапсулированные с DOX и суперпарамагнитным оксидом железа (SPIO). Под действием высоких уровней GSH дисульфидные связи этих наночастиц разрывались, высвобождая внутренние DOX и SPIO. SPIO можно было использовать в магнитно-резонансной томографии, а DOX — в химиотерапии, что позволяло сочетать визуализацию и химиотерапию. Ян и др. [117] сообщили, что амфифильные производные декстрана были получены из привитого полимера декстран-g-поли-(N-3-карбобензилокси-L-лизин) с дисульфидными связями (Dex-g-SS-PZLL) и использовались в качестве тераностических наноносителей для химиотерапия и магнитно-резонансная томография. Следовательно, эти чувствительные к восстановлению наночастицы являются многообещающими тераностическими наноносителями для магнитно-резонансной томографии и химиотерапии.

9. Применение наноразмерного GSH в пищевой промышленности.

О конструкции нанолипосом GSH, модифицированных бислойным альгинатом натрия и хитозаном, сообщили Wei et al. [118]. Результаты стабильности при хранении и стабильности в желудочно-кишечном тракте показали, что липосомы, модифицированные бислоем альгината натрия и хитозана, не только повышают стабильность GSH, но и значительно снижают скорость высвобождения GSH в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, в сложной системе пищевой промышленности использование липосом, модифицированных бислоем альгината натрия и хитозана, может предотвратить быстрое высвобождение GSH, повысить стабильность GSH и, таким образом, способствовать абсорбции GSH клетками желудочно-кишечного тракта и повысить питательную ценность. ценность пищи. Это исследование обеспечивает справочную базу и поддержку данных для применения нанолипосом GSH, модифицированных альгинатом натрия и хитозаном, в пищевой промышленности.

10. Резюме и перспективы

Таблетки GSH и инъекции GSH широко используются в клиниках. GSH представляет собой вид полипептида, который неустойчиво существует при транспортировке и хранении, что создает определенные трудности при хранении.клиническая консервация, транспортировка и применение. Поэтому очень важно развиватьнанопрепаратыи технологии, основанные напатологические характеристики GSHтак что GSH может играть гораздо большую роль в клинической практике. Однако наночастицы GSH ограничены базовыми экспериментами и не нашли широкого применения в клинической практике. Ввиду проблем, с которыми сталкиваются нанотехнологии в клинических заболеваниях, необходимо создавать интеллектуальные наночастицы с помощью междисциплинарной интеграции. Наночастицы корректируют свои химические и биологические функции,стимулирование ответных структурных изменений, чтобы реализовать интеллектуальные биомедицинские приложения, что является новым междисциплинарным направлением исследований.

GSH и разработать превосходные методы разработки нанопрепаратов, которые имеют важное научное значение и прикладную ценность для исследования родственных заболеваний, в которых участвует GSH.

Финансирование: Авторы выражают благодарность Фонду выдающейся молодежи Юй Вэйхань Кампуса Харбинского медицинского университета в Дацине (DQYWH201603) и программе обучения инновационного персонала для обычных студентов провинции Хэйлунцзян (UNPYSCT-2015036). Национальный фонд естественных наук Китая (82173153).

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Лю, Ю.; Хайд, AS; Симпсон, Массачусетс; Барицкий, Дж. Дж. Новые регуляторные парадигмы метаболизма глутатиона. Доп. Рак Рез. 2014, 122, 69–101.

2. Харингтон, ЧР; Мид, Т. Х. Синтез глутатиона. Биохим. Дж. 1935, 29, 1602–1611. [Перекрестная ссылка]

3. Пеннинкс, М.Дж.; Элскенс, М.Т. Метаболизм и функции глутатиона в микроорганизмах. Доп. микроб. Физиол. 1993, 34, 239–301.

4. Бачхават, А.К.; Ядав, С. Цикл глутатиона: метаболизм глутатиона за пределами цикла гамма-глутамила. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [Перекрестная ссылка]

5. Бачхават, А.К.; Каур, А. Деградация глутатиона. Антиоксид. Редокс. Сигнал. 2017, 27, 1200–1216. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

6. Яна, А.; Джозеф, ММ; Мунан, С.; Шарма, К.; Маити, К.К.; Саманта, А. Одиночный бензоловый флуоресцентный зонд для эффективного определения формальдегида в живых клетках с использованием глутатиона в качестве усилителя. Дж. Фотохим. Фотобиол. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Шухуа, X.; Зию, Л.; Линг, Ю.; Фей, В .; Сан, Г. Роль фтора в образовании свободных радикалов и окислительном стрессе в клетках микроглии BV-2. Медиат. Воспаление. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Мейстер А. Глутатион, аскорбат и защита клеток. Рак Рез. 1994, 54, 1969–1975.

9. Родригес, К.; Percival, SS Иммуномодулирующие эффекты глутатиона, производных чеснока и сероводорода. Питательные вещества 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Песня, Д.; Лин, З .; Юань, Ю .; Цянь, Г .; Ли, К .; Бао, Ю. Баланс DPEP1 GSH участвует в реакции на стресс кадмия в кровяном моллюске Tegillarca granola. Передний. Физиол. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Агарвал, П. Оценка антивозрастной эффективности главного антиоксиданта глутатиона. Междунар. J. Sci. Базовое приложение Рез. 2017, 33, 257–265.