Нефротоксичность ингибиторов иммунных контрольных точек: анализ диспропорции с 2013 по 2020 год

Полученные результаты

Описательный анализ

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) был больше, чем у непожилых (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofНефротоксичность, связанная с ICI.

В таблице 2 представлена ​​клиническая характеристика пациентов стоксичность почекиспользование ИКИ и любых других наркотиков. Отображается число и процент. *Отсутствует значение в базе данных FAERS. AE, нежелательные явления; IC025, нижний предел 95% доверительного интервала IC; ROR025, нижний предел 95% доверительного интервала ROR; Пустые ячейки; недостаточно данных для расчета.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Однако при всех схемах ICI наблюдались различия в различных специфических нефротоксических НЯ. Среди всех сообщений о НЯ нефротоксичности острое повреждение почек (2404, 33,37%), почечная недостаточность (1128, 15,66%), почечная недостаточность (778, 10,8%), тубулоинтерстициальный нефрит (617, 8,56%), нефрит (350, 4,86%) и почечные нарушения (299, 4,15%) были наиболее часто сообщаемыми (таблица 5). На эти отчеты приходится 77,47% всех отчетов. Остальные сообщения о НЯ нефротоксичности считаются редкими.

Спектр нефротоксичных НЯ различается в зависимости от схемы иммунотерапии. В целом ИКИ практически не были связаны с почечными НЯ.

При проведении дальнейшего анализа обнаружилась значительная разница между НЯ, связанными с нефротоксичностью, и атезолизумабом в целом (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), но не другие ИКИ (табл. 6). Одиннадцать предпочтительных терминов (ПТ) были значимо связаны с лечением атезолизумабом: от фонефренита (ROR025=1.20, IC025=0.07) до хронического гломерулонефрита (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Ниволумаб имел самый широкий спектр почечных НЯ: 26 ПТ были обнаружены в качестве сигналов, начиная от анурии (ROR025=1.02, IC025=-0,03) до аутоиммунного нефрита (ROR025=29.03). , IC025=3.46). Двадцать одно ПТ было значимо связано с лечением пембролизумабом, начиная от канальцевого некроза почек (ROR025=1.06, IC025=0.04) и заканчивая иммуноопосредованным заболеванием почек (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Девять ПТ были достоверно связаны с лечением ипилимумабом: от нефротического синдрома (ROR025=1.08, IC025=-0,04) до аутоиммунного нефрита (ROR025=72.67, IC{{42}) }.77). Для дурвалумаба было обнаружено 7 сигналов диспропорции: от биотической микроангиопатии (ROR025= 1.97, IC025=0.77) до аутоиммунного нефрита (ROR025=18.27, IC{{51}) }.72). Сообщалось о небольшом количестве других сигналов. Но были обнаружены некоторые очень сильные сигналы. Авелумаб был гораздо сильнее связан с пиелонефритом (ROR025=5.27, IC025=1.17). Цемиплимаб был гораздо сильнее связан с аутоиммунным нефритом (ROR025=375.35, IC025=0.83) и отторжением трансплантата почки (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Тремелимумаб был гораздо сильнее связан с нефритом (ROR025=27.90, IC025=2.83) и т. д. (рис. 1 и 2).

Обсуждение

Статистический анализ – полезные инструменты

В таблице 6 приведены данные по общему и удельному количеству ICI в таблицах сопряженности 2*2 и результаты расчетов методом анализа диспропорций. Шрифт будет выделен жирным шрифтом, если ROR025 больше 1 или IC025 больше 0. (a) Количество записей с НЯ в почках, зарегистрированных для ICI. (b) Количество записей с любыми другими НЯ, зарегистрированными для ICI. (c) Количество записей о НЯ в отношении почек, связанных с другими лекарственными средствами. (d) Количество записей о других НЯ для других препаратов. ROR, отношение шансов отчетности; ROR025, нижний предел 95% доверительного интервала ROR; ИС, информационная составляющая; IC025, нижний предел 95% доверительного интервала IC.

в содействии обнаружению сигналов в системах спонтанных сообщений. В предыдущем исследовании ROR был выбран в качестве неправильного алгоритма анализа национальной принадлежности для характеристики спектра, частоты и клинических особенностей нежелательных явлений, связанных с ICI (Raschi et al. 2019). Однако ни один индивидуальный подход к обнаружению сигналов не является адекватным, и необходимо одновременное использование других методов (van Puijenbroek et al., 2002). Поэтому в данном исследовании используются два метода: ROR и BCPNN. На выбор временных интервалов необходимо обратить внимание. В предыдущем исследовании диспропорциональность и байесовский анализ использовались при сборе данных для выявления предполагаемых побочных эффектов со стороны почек после применения различных ИКИ на основе данных FAERS с января 2004 г. по сентябрь 2019 г. (Chen et al. 2020). Однако относительно более крупный рынок ICI, ипилимумаб, был включен в листинг в 2011 году. Избыточные данные увеличивают вероятность ошибок в результатах анализа. Наше исследование представляет собой исследование фармаконадзора в отношении нефротоксичности, связанной с ICI, основанное на более чем 50 миллионах записей за соответствующий период. Это делает наш вывод более стабильным по сравнению с выводами других исследований.

В большинстве клинических исследований ИКИ оценивались клинические эффекты, отличные от НЯ, и приводилось лишь краткое описание этих тяжелых или даже смертельных НЯ. Насколько нам известно, это исследование представляет собой наиболее систематизированную и полную до недавнего времени подборку данных по сравнению взаимосвязей побочных эффектов со стороны почек после различных ИКИ в реальной практике на основе базы данных фармаконадзора FAERS. Предыдущие исследования показывают, что ИКИ могут увеличить риск токсичности систем органов, таких как эндокринная, гематологическая, ушная и лабиринтная токсичность (Чжай и др., 2019; Ху и др., 2020; Йе и др., 2020). Нефротоксичность встречается редко. Составляет 2,47% среди всех записей ICI по последним данным с 1 января 2013 г. по 30 июня 2020 г.

Нефротоксичность в зависимости от пола

Примечательно, что по сравнению с пациентами мужского пола о нефротоксических НЯ сообщалось чаще, чем у пациентов женского пола (63,66% против 29,96%). Результат отражает то, что мужчины относятся к группе высокого риска развития нефротоксических НЯ после лечения препаратами ICI. Предыдущие исследования также подтвердили это (Chen et al. 2020). Причина различия в частоте встречаемости нефротоксичности у мужчин и женщин может быть связана с уровнем половых гормонов. Мужские гормоны оказывают вредное воздействие с точки зрения усиления окислительного стресса, активации ренин-ангиотензиновой системы и усугубления фиброза поврежденной почки, тогда как женские гормоны оказывают ренопротективное действие (Valdivielso et al. 2019). Следовательно, клиническое применение препаратов ICI должно быть ориентировано на возникновение нефротоксичности у пациентов мужского пола.

Связь общей нефротоксичности с общим использованием ICI

Почки являются жизненно важным органом для производства мочи, регуляции электролитов и воды, а также гомеостаза питательных веществ и метаболитов в организме (Лю и др., 2019). Лекарства являются относительно распространенной причиной повреждения почек (Markowitz и Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, чаще встречается у госпитализированных пациентов, особенно у пациентов отделений интенсивной терапии (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), и на нее влияет присущий нефротоксический потенциал препарат, основные характеристики пациента, которые повышают риск повреждения почек, а также метаболизм и выведение потенциально опасного агента почками (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). В контрольной группе может быть более высокая доля почечной токсичности. Кроме того, записи ICI могут отражать слишком много токсичностей для других систем органов, что может привести к отсутствию значимой связи между почечными НЯ и ICI.

Нефротоксичность и атезолизумаб

Почка состоит из клубочков и канальцев. В группе атезолизумаба не выявлено тенденции к токсичности каждой части (таблица 7), что можно объяснить механизмом действия этого препарата. Атезолизумаб представляет собой сконструированное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое избирательно связывается с PD-L1 и предотвращает его взаимодействие с PD-1 и B7.1, сохраняя при этом взаимодействие между PD-L2 и PD-1. В некоторой степени атезолизумаб может иметь более высокую активность рецепторов PD-L1, разбросанных по почкам, что должно быть подтверждено дополнительными эмпирическими исследованиями.

Доказанная нефротоксичность и ИКИ

Результаты показывают, что острое повреждение почек, IgA-нефропатия и нефрит демонстрируют значительную разницу с частичными ICI, причем некоторые из этих сигналов были сильнее, чем другие (рис. 2). Это может быть связано с механизмом ICI. CTLA-4 является частью семейства иммуноглобулинов B7:CD28, обнаруженного на поверхности Т-клеток, и передает ингибирующий сигнал Т-клетке. PD-1 экспрессируется на Т-клетках и связывается со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются в раковых клетках и других иммунных клетках. Антитела против PD-1, такие как ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или PD-L1, такие как MEDI4736 и MPDL3280A, усиливают противоопухолевый ответ Т-клеток, блокируя взаимодействие PD1 и PD-L1, чтобы предотвратить развитие Т-клеток. -инактивация клеток (Curran et al. 2010). Острое повреждение почек, IgA-нефропатия и нефрит представляют собой сложные заболевания со многими подтипами и множеством причин заболевания (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Предыдущие исследования не смогли уточнить патологический механизм. Но несомненно то, что изменения в иммунной системе повлияют на другие ткани, что соответствует характеристикам человеческого организма.

Аутоиммунный нефрит и ИКИ

Результаты показывают, что аутоиммунный нефрит связан с приемом различных препаратов, включая атезолизумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цемиплимаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ипилимумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ниволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) и пембролизумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). В предыдущих исследованиях он не упоминался. Аутоиммунный нефрит – заболевание, вызванное нарушением аутоиммунной системы. Вышеупомянутый лечебный механизм ИКИ очень важен для аутоиммунного нефрита. Поэтому медицинский персонал должен обращать внимание на физическое состояние таких пациентов при клиническом использовании.

Заключение

В этом исследовании всесторонне оценена связь ИКИ и потенциальной нефротоксичности на основе реальной практики. В целом, не было обнаружено значимой связи между ИКИ и НЯ со стороны почек, тогда как между НЯ, связанными с нефротоксичностью, и атезолизумабом в целом наблюдалась значительная разница. Класс-специфическая нефротоксичность была обнаружена в нескольких стратегиях иммунотерапии ICI. Частичные результаты соответствовали предыдущим литературным данным. Результаты показывают, что острое повреждение почек, IgA-нефропатия и нефрит демонстрируют значительную разницу с частичными ICI. В то же время появились и открытия. Аутоиммунный нефрит связан с применением различных препаратов, включая атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. При клиническом применении ИКИ следует уделять внимание пациентам, особенно мужчинам и пожилым пациентам, сострое повреждение почек, нефрит, аутоиммунный нефрит, идругие нефротоксичныеАЭ. Врачам следует напомнить о сопутствующих НЯ, связанных с нефротоксичностью.

БлагодарностиЭто исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81303315) и Фондом естественных наук провинции Ляонин (20180550342).

Конфликт интересовАвторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов

Рекомендации

Чен Г., Цинь Ю., Фань К., Чжао Б., Мэй Д. и Ли Х. (2020) Побочные эффекты на почки после применения различных схем ингибиторов иммунных контрольных точек: реальная фармакоэпидемиология изучение данных постмаркетингового наблюдения.

Онкологическая медицина,9, 6576-6585. Кортасар, ФБ, Марроне, К.А., Трокселл, МЛ, Ралто, К.М., Хёниг, член парламента, Брамер, младший,

Ле, Д.Т., Липсон, Э.Дж., Глезерман, И.Г., Волчок, Дж., Корнелл, Л.Д., Фельдман, П., Стоукс, М.Б., Сапата, С.А., Ходи, Ф.С. и др. (2016)Клинико-патологические особенности острого повреждения почек, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек.Почки Int., 90, 638-647. Курран, М.А., Монтальво, В., Ягита, Х. и Эллисон, Дж.П. (2010) Комбинированная блокада PD-1 и CTLA-4 расширяет инфильтрацию Т-клеток и уменьшает количество регуляторных Т- и миелоидных клеток в опухолях меланомы B16. .Учеб. Натл. акад. наук. США, 107, 4275- 4280. Хеллманн, доктор медицинских наук, Пас-Арес, Л., Бернабе Каро, Р., Журавски, Б., Ким, С.В., Карсерени Коста, Э., Парк, К., Александру, А., Лупиначчи, Л., де ла Мора Хименес Э., Сакаи Х., Альберт И., Верньенегре А.,

Питерс С., Сиригос К. и др. (2019)Ниволумаб плюс ипилимумаб при распространенном немелкоклеточном раке легкого.Н. англ. Дж. Мед., 381, 2020-2031. Хосте, ЕАЖ, Бэгшоу, С.М., Белломо, Р., Сели, СМ, Колман, Р., Круз, Д.Н., Эдипидис, К., Форни, Л.Г., Гомерсолл, К.Д., Говил, Д., Оноре,

П.М., Йоаннес-Бойау О., Йоаннидис М., Корхонен А.-М., Лаврентьева А. и др. (2015)Эпидемиология острого повреждения почек у пациентов в критическом состоянии: многонациональное исследование AKI-EPI.

Мед. интенсивной терапии., 41, 1411-1423. Ху, Ф., Е, X., Чжай, Ю., Сюй, Дж., Го, X., Го, З., Чжоу, X., Жуань, Ю., Чжуан, Ю. и Хэ, Дж. ( 2020) Токсичность для ушей и лабиринта, вызванная ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ диспропорции с 2014 по 2019 год.Иммунотерапия, 12, 531-540.