Нефротоксичность ингибиторов иммунных контрольных точек: анализ диспропорции с 2013 по 2020 год

Нефротоксичностьиногда возникает во время леченияингибиторы иммунных контрольных точек(ИКИ). Лишь немногие исследования сравнивают различия между этими препаратами. Это исследование имело целью охарактеризоватьнефротоксичностьпосле начала ICI систематически. Данные были извлечены из базы данных Системы отчетности о нежелательных явлениях FDA США (FAERS). Для определения потенциальной почечной токсичности ИКИ был проведен анализ диспропорции, включая информационные компоненты (ИК) и коэффициенты отчетности (ROR). В базе данных FAERS было зарегистрировано в общей сложности 7204 сообщения о нежелательных явлениях со стороны почек (НЯ). чаще всего сообщалось о ниволумабе (46,84%). Сильные сигналы были обнаружены у пациентов мужского пола в сочетании с ИКИ. При клиническом применении ИКИ следует уделять внимание пациентам, особенно мужчинам, сострое повреждение почек, нефрит, аутоиммунный нефрити другие нефротоксичные НЯ. Использование ИКИ может ухудшить их состояние.

Ключевые слова:неблагоприятные события; Система сообщения о нежелательных явлениях; анализ диспропорции;ингибиторы иммунных контрольных точек; нефротоксичность

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Введение

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ) представляют собой новый класс препаратов для лечения рака. Они быстро завоевали популярность благодаря своим успехам в улучшении клинических результатов при очень многих типах рака (Wrangle et al. 2018). Иммунные контрольные точки, запрограммированные путь белка 1 гибели клеток (PD-1/PD-L1) и белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), действовали как «тормозящая» роль в иммунной функции и предполагали что ингибирование иммунных контрольных точек может реактивировать Т-клетки и эффективно уничтожать раковые клетки (Ljunggren et al. 2018).

Накапливающиеся данные указывают на то, что ингибирование PD-1 способствует эффективному иммунному ответу против раковых клеток (Messenheimer et al. 2017). Кроме того, разработка ингибиторов контрольных точек PD-L1 изменила картину лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ): Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило 2 ингибитора PD-1 для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). терапия второй линии (Захер и Ганди, 2016). Что касается клинических проявлений CTLA-4, лечение первой линии ниволумабом плюс ипилимумаб привело к более длительной общей выживаемости, чем химиотерапия у пациентов с НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1 (Hellmann et al. 2019) ).

Однако риск нежелательных явлений (НЯ) при применении ИКИ привлек внимание в клинической практике.Нефротоксичностьявляется одним вездесущим АЭ. Это может привести к серьезным и фатальным последствиям, если врачи не распознают и не начнут лечение незамедлительно. По данным обзоров опубликованных исследований фазы 2 и 3, но более поздних исследований, нежелательные явления, связанные с почечной иммунной системой, наблюдаются редко: их частота составляет 2% при применении анти-PD-1/PD-L1 и 5% при комбинированной терапии. предположили, что заболеваемостьострое повреждение почеквыше, чем сообщалось первоначально (Li et al. 2021).

В этом исследовании был проведен анализ диспропорции для характеристики и оценки нефротоксичности, связанной с схемами ICI, с использованием данных о НЯ в базе данных Системы отчетности о нежелательных явлениях FDA (FAERS). Хотя в базе данных FAERS может отсутствовать подробная клиническая информация, этот подход может помочь обнаружить потенциальную связь с токсичностью лекарств.

Материалы и методы

Дизайн исследования и источники данных

Это ретроспективное исследование фармаконадзора представляет собой анализ диспропорции, основанный на базе данных FAERS, сборнике отчетов о НЯ от потребителей, поставщиков медицинских услуг, производителей лекарств и других лиц. Это позволяет обнаруживать сигналы и количественно оценивать связь между лекарственными средствами и сообщениями о НЯ (Min et al. 2018). Исходные данные для данного исследования были взяты из общедоступной базы данных FAERS, охватывающей период с первого квартала 2013 года по второй квартал 2020 года.

Процедура

Изучаемые препараты включалиантителанацеленные на PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб), PD-L1 (атезолизумаб, ниволумаб и дурвалумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб и тремелимумаб). Для идентификации записей, связанных с ICI, использовались непатентованные названия и торговые марки, поскольку единой системы кодирования лекарственных средств не существует.

В это исследование были включены все нарушения функции почек (исключая нефропатии) (код Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA) 10038430) и все нефропатии (код MedDRA 10029149) в соответствии с версией MedDRA 23.0. В базе данных FAERS каждый отчет кодируется с использованием предпочтительных терминов (PT) из MedDRA — международной медицинской терминологии, разработанной Международным советом по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования человеком.

статистический анализ

Диспропорция возникает, когда в исследованиях фармаконадзора препарат ассоциируется с конкретным НЯ. Таблицы непредвиденных обстоятельств два на два использовались для подсчета сообщений о НЯ от подозреваемых препаратов и других препаратов (таблица 1). Для расчета диспропорции использовались два метода интеллектуального анализа данных: отчетные отношения шансов (ROR) и байесовские нейронные сети доверительного распространения (BCPNN) информационных компонентов (IC).

ROR можно выразить как (Стрикер и Тийссен, 1992):

Стандартную ошибку ln (ROR) и 95% доверительный интервал можно рассчитать по формуле

BCPNN и его дисперсию можно рассчитать как (Weinstein et al. 2009)

и ij {{0}}, i=1,=2, j=1 и=2; C — общее количество сообщений в базе данных, Cij — количество комбинаций между препаратами ICI (i) и реакцией нефротоксичности (j), Ci — общее количество сообщений о препаратах ICI (i) в базе данных и Cj – общее количество сообщений о реакции нефротоксичности (j) в базе данных. Сигнал считался значимым, если нижняя граница 95% доверительного интервала (ROR025) была выше 1 или если нижняя граница 95% доверительного интервала информационной составляющей (IC025) была больше 0. Все анализы проводились. с SAS версии 9.4 и R версии 3.6.3. Одобрение этики и согласие на участие не применимы.

Полученные результаты

Описательный анализ

Всего в этом исследовании было задействовано 52 583 692 записи из базы данных FAERS, и 7 204 сообщения представляли собой НЯ нефротоксичности после лечения ИКИ. Клиническая характеристика больных стоксичность почек using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) был больше, чем у непожилых (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

В таблице 2 представлены клинические характеристики пациентов с почечной токсичностью, применяющих ИКИ и любые другие препараты. Отображается число и процент. *Отсутствует значение в базе данных FAERS. AE, нежелательные явления; IC025, нижний предел 95% доверительного интервала IC; ROR025, нижний предел 95% доверительного интервала ROR; Пустые ячейки; недостаточно данных для расчета.

Однако при всех схемах ICI наблюдались различия в различных специфических нефротоксических НЯ. Среди всех сообщений о НЯ нефротоксичности острое повреждение почек (2404, 33,37%), почечная недостаточность (1128, 15,66%), почечная недостаточность (778, 10,8%), тубулоинтерстициальный нефрит (617, 8,56%), нефрит (350, 4,86%) и почечные нарушения (299, 4,15%) были наиболее часто сообщаемыми (таблица 5). На эти отчеты приходится 77,47% всех отчетов. Остальные сообщения о НЯ нефротоксичности считаются редкими.

Спектр НЯ нефротоксичности различается в зависимости от схемы иммунотерапии.

В целом, ИКИ практически не были связаны с почечными НЯ. При проведении дальнейшего анализа обнаружилась значительная разница между НЯ, связанными с нефротоксичностью, и атезолизумабом в целом (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), но не другие ИКИ (табл. 6). Одиннадцать предпочтительных терминов (ПТ) были значимо связаны с лечением атезолизумабом: от пиелонефрита (ROR025=1.20, IC025=0.07) до хронического гломерулонефрита (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Ниволумаб имел самый широкий спектр почечных НЯ: 26 ПТ были обнаружены в качестве сигналов, начиная от анурии (ROR025=1.02, IC025=-0,03) до аутоиммунного нефрита (ROR025=29.03). , IC025=3.46). Двадцать одно ПТ было значимо связано с лечением пембролизумабом, начиная от канальцевого некроза почек (ROR025=1.06, IC025=0.04) и заканчивая иммуноопосредованным заболеванием почек (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Девять ПТ были достоверно связаны с лечением ипилимумабом: от нефротического синдрома (ROR025=1.08, IC025=-0,04) до аутоиммунного нефрита (ROR025=72.67, IC{{42}) }.77). Для дурвалумаба было обнаружено 7 сигналов диспропорции: от биотической микроангиопатии (ROR025= 1.97, IC025=0.77) до аутоиммунного нефрита (ROR025=18.27, IC{{51). }}.72). Сообщалось о небольшом количестве других сигналов. Но были обнаружены некоторые очень сильные сигналы. Авелумаб был гораздо сильнее связан с пиелонефритом (ROR025=5.27, IC025=1.17). Цемиплимаб был гораздо сильнее связан с аутоиммунным нефритом (ROR025=375.35, IC025=0.83) и отторжением трансплантата почки (ROR025=13.22, IC025=0.20). . Тремелимумаб был гораздо сильнее связан с нефритом (ROR025=27.90, IC025=2.83) и т. д. (рис. 1 и 2).