Нейродегенеративные заболевания-капсулы: система раннего скрининга на основе капсульной сети для классификации нейродегенеративных заболеваний

a b s t r a c t

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой небелковые или малобелковые кодирующие транскрипты, содержащие более 200 нуклеотидов. Они представляют собой большую долю продукции транскрипции клетки и демонстрируют функциональные свойства, а именно. тканеспецифическая экспрессия, определение клеточной судьбы, контролируемая экспрессия, процессинг и редактирование РНК, дозовая компенсация, геномный импринтинг, консервативные эволюционные признаки и т. д. Эти длинные некодирующие варианты хорошо связаны с патогенностью различных заболеваний, включая неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и т. д. Неврологические расстройства широко распространены, и здесь решающее значение приобретает знание лежащих в их основе механизмов. lncRNAs принимают участие в патогенезе с помощью множества механизмов, таких как приманка, каркас, секвестратор ми-РНК, модификаторы гистонов и интерференция транскрипции. Подробное знание роли lncRNAs может помочь в дальнейшем их использовании в качестве новых биомаркеров для терапевтических аспектов. Здесь, в этом обзоре, мы обсуждаем регуляцию и функциональную роль lncRNAs при восьми неврологических заболеваниях и психических расстройствах, а также механизмы их действия. С их помощью мы пытаемся установить их роль в качестве потенциальных маркеров и жизнеспособных диагностических инструментов при этих расстройствах.

Преимущества цистанхе тубулоза-Анти болезнь Альцгеймера

1. Введение

В настоящее время показано, что почти 90% генома человека транскрибируется в молекулы РНК [1], и только 1,2% этих транскриптов транслируются в белковые молекулы [2]. Ранее считалось, что эти некодирующие транскрипты являются продуктами деградации аппаратов процессинга РНК [3]. Однако консорциумы ENCODE вновь установили, что транскрипты (в основном некодирующие) покрывают 62-75% генома человека [4,5]. Как только проект генома человека был завершен, началось изучение биологии этих огромных количеств некодирующих РНК (нкРНК), и это привело к тому, что они служат важными регуляторами множества физиологических и клеточных функций. На основании их длины нкРНК классифицируют на малые некодирующие транскрипты, такие как миРНК, мяРНК, piwi РНК и длинные некодирующие РНК (днРНК) (транскрипты длиннее 200 нуклеотидов) [6]. Многочисленные исследования продемонстрировали участие малых нкРНК, таких как микроРНК (миРНК), в различных сложных заболеваниях [1]. В то же время важность lncRNAs как важнейших регуляторов развития, прогрессирования и проявления метаболических заболеваний начала раскрываться. LncRNAs подразделяются на различные категории в зависимости от длины транскрипта, связи с аннотированными генами, кодирующими белок, связи с другими элементами ДНК с известной функцией, сходства с РНК, кодирующей белок, связи с повторами, связи с биохимическим путем или стабильности, сохранения последовательности и структуры. , экспрессия в различных биологических состояниях, ассоциация с субклеточными структурами, расположение генома и контекст, механизм функционирования и нацеливания [7,8]. Некоторые из существенных особенностей lncRNAs включают плохую консервативность последовательности в иерархии и последовательности с меньшим количеством экзонов. LncRNAs могут быть или не быть полиаденилированными, и эти молекулы в основном зависят от своей вторичной структуры для своей функции, а паттерны экспрессии lncRNAs являются тканеспецифичными [9]. Подобно мРНК, днРНК транскрибируются РНК-полимеразой II, кэпируются на 5 концах, подвергаются сплайсингу и имеют промоторные области. Большинство из них также полиаденилированы по 3-му концу [10].

Преимущества cistanche tubulosa против болезни Альцгеймера

Функциональные роли этих lncRNAs могут быть широко классифицированы как приманка, каркас, секвестратор mi-RNA, модификаторы гистонов и интерференция транскрипции [11,12]. Они могут быть либо цис-, либо транс-действующими в зависимости от их молчания или активации экспрессии генов на той же или другой хромосоме [9]. LncRNAs очень гетерогенны, проявляют многогранные биологические функции и взаимодействуют с множеством других белков [11]. В зависимости от их субклеточной локализации в ядре или цитоплазме днРНК могут вмешиваться во многие транскрипционные и посттранскрипционные регуляции генов путем рекрутирования или ингибирования факторов транскрипции [13,14], альтернативного сплайсинга 15], а также трансляции мРНК [5,11, 16]. Ядерные транскрипты, например, могут опосредовать эпигенетические модификации генов [17,18] или транскрипционную активацию и сайленсинг, тогда как цитоплазматические днРНК часто взаимодействуют с микроРНК для посттранскрипционной регуляции экспрессии генов или действуют как молекулярные каркасы для РНК-белковых комплексов [15,19]. ,20]. Различные способы функционирования днРНК показаны на рис. 1. В последнее десятилетие было проведено большое количество функциональных исследований, и теперь показано, что эти транскрипты играют регуляторную роль в тонкой настройке различных биологических процессов. Распространенность нейродегенеративных заболеваний во всем мире делает их крайне важными. Болезнь Альцгеймера (БА) составляет более 60 процентов от общего числа 50 миллионов пациентов с деменцией во всем мире [21], в то время как более десяти миллионов человек живут с болезнью Паркинсона (БП) [22]. Распространенность болезни Гентингтона (БГ) во всем мире оценивается в 2,71 на 100 000 (95-процентный ДИ: 1,55–4,72) на основе метаанализа 13 исследований [23]. Заболевания двигательных нейронов, такие как боковой амиотрофический склероз (БАС), имеют уровень заболеваемости 2,2 на 100 000 человеко-лет (чел.) среди населения Европы, по оценке консорциума Европейского регистра под названием EURALS, 0,89 на 100 000 человеко-лет. в Восточной Азии и 0,79 на 100 000 лет в Южной Азии [24]. По данным ВОЗ, во всем мире один из 160 детей страдает расстройством аутистического спектра (РАС) [25], в то время как во всем мире более 264 миллионов человек всех возрастов страдают депрессией [26]. LncRNAs также вовлечены в неврологические расстройства. Здесь мы суммируем участие lncRNAs в восьми неврологических расстройствах и психических расстройствах, а именно AD, шизофрении, HD, PD, ASD, ALS, большом депрессивном расстройстве, церебральной травме и нейроиммунологическом расстройстве.

Добавка Cistanche рядом со мной-улучшить память

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Improve Memory

【Запросите дополнительную информацию】 Электронная почта: cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Роль днРНК в неврологических расстройствах.

2.1. Роль днРНК в БА

AD в первую очередь характеризуется накоплением бляшек бета-амилоида (A) в ткани головного мозга и вносит тонкий вклад в патогенез заболеваний, приводящих к деменции [27]. Связанный с мембраной фермент 1 APP, расщепляющий b-сайт аспарагиновой протеазы (BACE1), отвечает за катализ расщепления белка-предшественника амилоида (APP) и образования А-бляшек. Консервативный антисмысловой транскрипт BACE1, b-сайт APP, расщепляющий антисмысловую цепь фермента 1 (BACE1- AS), активируется в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера [28,29]. BACE1-AS связывается с транскриптами BACE1 и стабилизирует их, тем самым увеличивая синтез фермента BACE1 и, следовательно, А-бляшек [28]. Сообщалось, что микроРНК miR- 485-5p ингибирует экспрессию BACE1 путем конкурентного связывания с BACE1-AS [30]. ДнРНК, антисмысловая к мозговому нейротрофическому фактору (BDNF-AS), является антисмысловым транскриптом к BDNF и отрицательно регулирует уровни BDNF как in vivo, так и in vitro [31], что еще больше подавляет экспресс-ранний ген, участвующий в синаптогенезе и синаптической пластичности. называемый активностью регулируемого цитоскелета-ассоциированного белка (ARC) [32]. Обработка А в клетках PC12 снижает концентрацию BDNF, но повышает уровень BDNF-AS. Репрессия BDNF-AS увеличивает уровень BDNF, что способствует жизнеспособности клеток [33]. Фактор ранних В-клеток 3 (EBF3) (также известный как olf), ДНК-связывающий фактор транскрипции, экспрессируется в нейронах обонятельных рецепторов и их предшественниках [34] и участвует в нейрогенезе, остановке клеточного цикла и апоптозе [35,36] . Обнаружено, что уровень EBF3 повышен в гиппокампе мышей с AD. ДнРНК EBF3-AS транскрибируется с противоположной цепи EBF3 и активируется в гиппокампе мышей APP/PS1. В клетках человека SH-SY5Y дефицит EBF3-AS снижает уровни EBF3 и ингибирует окадаиновую кислоту (ОА) или индуцированный А апоптоз, демонстрируя его значимость в качестве биомаркера и терапевтической мишени БА [37]. ДнРНК-длинная ядрышковая некодирующая РНК (LoNA) связывается с нуклеолином и снижает его активность, тем самым регулируя транскрипцию рРНК. Он также взаимодействует с фибрилларином и регулирует метилирование рРНК. Трансляция белков, происходящая в соме нейронов, играет решающую роль в синаптическом развитии и пластичности. На уровне трансляции LoNA обладает регуляторной активностью путем модуляции компонентов рибосом и их сборки [38–40]. Концентрация LoNA значительно повышается в гиппокампе мышей с AD вместе со сниженными уровнями рДНК. Сайленсинг рДНК отвечает за дефицит рибосом, связанный с болезнью Альцгеймера, и подавляет соотношение рРНК 28S/18S [41]. Отключение LoNA показало восстановление уровней рРНК и улучшение когнитивного дефицита у мышей с AD [42]. Мышиная lncRNA lincRNA-Cox2 обладает разнообразными функциями как индукции, так и репрессии иммунных генов, поскольку она взаимодействует с гетерогенными ядерными рибонуклеопротеинами A/B и A2/B1, которые необходимы для ингибирования генов-мишеней [43]. Другая мышиная lncRNA антисмысловая UchL1 остается частично перекрытой с мРНК UchL1 и активирует полисомы для ее трансляции [44]. Две другие мышиные lncRNA MIAT и Pnky участвуют в нейрогенной детерминации и регуляции нейрогенеза эмбриональных и постнатальных популяций нейральных стволовых клеток. Нарушенная регуляция MIAT вызывает дефектный сплайсинг Wnt7b и оказывает плейотропное действие на развитие мозга [45], в то время как Pnky-опосредованная регуляция нейрогенеза популяций эмбриональных и постнатальных нейральных стволовых клеток осуществляется посредством ее взаимодействия с фактором сплайсинга PTBP1 [46]. ДнРНК PVT1 опосредует аутофагию и защищает нейроны гиппокампа от нарушения синаптической пластичности [47], в то время как днРНК Evf2 контролирует экспрессию Dlx5, Dlx6 и Gad1, рекрутируя транскрипционные факторы DLX и MECP2 в межгенную область Dlx5/6 [48]. Другая днРНК цитоплазматическая (BC)-200 РНК головного мозга (BCYRN1) участвует в патогенезе БА путем связывания с поли(А)-связывающим белком 1 (PABP1), регулятором инициации трансляции, после транспорта в виде рибонуклеопротеиновых частиц к дендритному белку. процессы. Таким образом, регулируя процесс трансляции, он модулирует экспрессию генов [49]. Также было обнаружено, что он связан с аномальной локализацией белка за счет взаимодействия с РНК-связывающими белками [50]. Синаптическая или дегенерация дендритов может иметь место при избыточной экспрессии BC-200, так как она предполагает групповую перикариальную локализацию в механизме компенсации стресса, опосредованном прорастанием и ремоделированием дендритов [50]. Уровень BC-200 также был выше в области Бродмана 9, пораженной болезнью Альцгеймера, у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми [50]. Дальнейшее подробное исследование может дать представление о роли BC-200 в патогенезе AD [51].

Преимущества cistanche tubulosa-улучшить память

Гомолог BC-200 у мышей, называемый BC1, связывается с белком синдрома ломкой Х-хромосомы (FMRP) и индуцирует трансляцию APP [52]. Агрегация бляшек A ингибируется у мышей с болезнью Альцгеймера при истощении комплекса BC1 или BC1-FMRP. Он также улучшает обучение и память у мышей [52]. lncRNA-17A вызывает избыток продукции A при сверхэкспрессии. Он также альтернативно сплайсирует ГАМК-рецептор B (GABAB) и продуцирует его изоформный вариант, управляя рецептором 51, связанным с G-белком (GPR51). Изоформа А рецептора ГАМК не может связываться с этим вариантом изоформы и не может продуцировать функциональные гетеродимерные рецепторы [53]. Другая днРНК, SNHG1 (малая ядрышковая РНК-хозяин ген 1), опосредует губку miR-137, которая вызывает ослабление опосредованного А эффекта путем избирательного нацеливания на нетранслируемую область внутреннего проапоптотического трансмембранного рецептора kringle, содержащего трансмембранный белок 1 (KREMEN1) . Обработка индуцирует экспрессию SNHG1, в то время как ее репрессия в клетках, обработанных А, уменьшает влияние А на потенциал митохондриальной мембраны и жизнеспособность клеток [54-56]. В клетках SH-SY5Y и первичных нейронов человека это происходит с помощью SNHG 1-опосредованной губки miR-137, которая избирательно нацеливается на нетранслируемую область трансмембранного рецептора с внутренней проапоптотической активностью, называемой нацеливанием на KREMEN1 [56]. ]. SNHG1 также взаимодействует со своими белками-партнерами MATR3, Ezh2 [56]. ДнРНК NAT-Rad18 активируется при болезни Альцгеймера и посттранскрипционно регулирует белок Rad-18, участвующий в убиквитинировании пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA), репарации ДНК и повреждении нервов, а также повышает восприимчивость нейронов к апоптозу и клеточному апоптозу. смерть [57]. Сходным образом, lncRNA 51A, продуцируемая из интрона 1 гена сортирующего белка-родственного рецептора 1 (SORL1), способствует накоплению A 42 путем изменения сплайсированной формы мРНК SORL1 [58]. ДнРНК-GDNFOS (антисмысловой нейротрофический фактор глиальной клеточной линии) перекрывается с 5-UTR GDNF (нейротрофический фактор глиальной клеточной линии) и отрицательно регулирует экспрессию GDNF и способствует патогенезу БА. В зрелых височных извилинах пациентов с БА пептид GDNF подавляется, что свидетельствует о прекращении опосредованного GDNF нейропротекторного эффекта [59,60]. LncRNA LRP1-AS снижает экспрессию LRP1 как на уровне белка, так и на уровне РНК; LRP1-AS снижает транскрипцию транскрипции LRP1 за счет снижения активности промотора LRP1, индуцированной транскрипционным комплексом, состоящим из фактора транскрипции Srebp1, который регулирует транскрипцию LRP1, и его взаимодействующего партнера Hmgb2 [61]. В коре головного мозга развивающегося мозга мышей Sox2OT связывается с белками FUS и YY1 и способствует нейрогенезу и дифференцировке нейронов путем репрессии Sox2 [62]. Sox2OT также по-разному экспрессируется на ранних и поздних стадиях заболевания у мышей с моделью AD, что предполагает его потенциальную роль в качестве биомаркера при AD [63]. Маркер дифференцировки нейробластомы 29 (NDM29), транскрибируемый РНК-полимеразой III, приводит к индукции секреции антител и синтеза АРР при БА [64]. lncRNA H19 способствует HDAC1-зависимой поляризации микроглии M1 и вызывает нейровоспаление [65]. Lethe, lncRNA у мышей, как было показано, регулирует передачу сигналов воспаления. Взаимодействие Lethe-RelA (субъединица NF-B RelA) ингибирует связывание RelA с ДНК и, следовательно, препятствует экспрессии генов-мишеней [66]. lncRNA Dali участвует в регуляции нейральной дифференцировки путем регуляции метилирования ДНК промоторов, ассоциированных с CpG-островками, посредством взаимодействия ДНК-метилтрансферазы DNMT1 in trans [67]. Другая lncRNA RMST необходима для связывания промоторных областей нейрогенных транскрипционных факторов с Sox2 и участвует в регуляции судьбы нейральных стволовых клеток [68]. Транскрипт 1 сборки ядерных параспеклов днРНК (NEAT1) связывается с NONO, SFPQ, PSF и Ezh2 и перемещает SFPQ с промотора IL8 на параспеклы, что приводит к активации транскрипции противовирусных цитокинов, таких как IL8 [69–73]. ДнРНК MALAT1 участвует как в иммунном ответе, так и в регуляции плотности синапсов. Он способствует регуляции опосредованной глюкозой повышающей регуляции воспалительных цитокинов IL-6 и TNF-альфа путем активации экспрессии SAA3 [74] и регулирует плотность синапсов путем модулирования рекрутирования богатого серином/аргинином (SR) семейства. факторы пре-мРНК-сплайсинга (SRSF1, SFPQ) в месте транскрипции [75–77]. Полиморфизм гена днРНК TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 по адресу rs7990916 (T > C) Рис. 2. Различные роли днРНК при болезни Альцгеймера. дифференциально присутствует у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми [78]. Чжоу и др. обнаружили в основном межгенные 84 днРНК с пониженной экспрессией и 24 днРНК с повышенной экспрессией у пациентов с БА, одна из этих днРНК с пониженной экспрессией, n341006, демонстрирует связь с путем убиквитинирования белка, в то время как другая днРНК с повышающей регуляцией, n336934, связана с гомеостазом холестерина после гена анализ обогащения множества (GSEA) [79]. Чжан и др. обнаружили 114 транскриптов lncRNA со значительно сниженной экспрессией и 97 транскриптов lncRNA со значительной активацией из моделей SAMP8 (мыши, склонные к ускоренному старению 8) и SAMR1 (мыши, устойчивые к ускоренному старению 1). Эти транскрипты участвуют в сигнальном пути митоген-активируемой протеинкиназы, термине фактора роста нервов и пути AD [80]. Табл. 1 и рис. 2 суммируют различные механизмы регуляции днРНК при БА.

Рис. 1 – Различные способы функционирования днРНК. I. LncRNAs могут регулировать процессы транскрипции, либо действуя как ремоделеры хроматина, либо модифицируя гистоновые белки. Он также может действовать как каркас для белков или хроматинов. II. LncRNAs также могут выполнять посттранскрипционные регуляторные функции. Он может модулировать сплайсинг, способствовать дегенерации мРНК или ингибировать трансляцию. Некоторые lncRNAs могут также генерировать endo siRNA. III. На уровне трансляции он может действовать как модулятор белковой активности, скаффолд, приманка губки микроРНК.

Рис. 2 – Различные роли днРНК при болезни Альцгеймера.

2.2. Роль днРНК в БХ

HD представляет собой наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся психическими расстройствами, прогрессирующими дискинезиями, хореей и деменцией и вызванное аномальной экспансией тринуклеотида CAG в первом экзоне гена гентингтина. Антисмысловой транскрипт гена Htt, называемый днРНК HttAS_v1, имеет более низкий уровень экспрессии в лобной коре у пациентов с БХ, что приводит к более высокой экспрессии мРНК Htt и патогенезу БХ [95]. Htt функционирует как модулятор ядерной транслокации репрессора транскрипции RE1, вызывающего сайленсинг транскрипционного фактора/нейронрестриктивного сайленсерного фактора (REST/NRSF). Мутация в Htt приводит к аномальному ядерно-цитоплазматическому транспорту REST/NRSF, что приводит к аномальной экспрессии генов-мишеней REST [96,97]. Другая днРНК, антисмысловая к мозговому нейротрофическому фактору (BDNF-OS), повышает концентрацию BDNF и играет защитную роль в отношении нейронов и, таким образом, улучшает фенотип болезни Гентингтона [98]. Концентрация NEAT1 была выше у мышей R6/2 и пациентов с БХ [99]. Он также необходим для производства и поддержания субнуклеарных телец, обнаруженных в клетках млекопитающих, называемых параспеклами [100].

Таблица 1 – Роль днРНК в развитии болезни Альцгеймера.

Таблица 2 – Роль днРНК в развитии болезни Гентингтона

lncRNAs HAR1F и HAR1R, антисмысловые по отношению к гену HAR1 (ускоренная область 1 человека), участвуют в синаптической пластичности, структуре памяти и нейротрансмиссии в зрелом мозге и, как сообщалось, подавляются в стриатуме головного мозга HD человека [101]. Было обнаружено, что в стриатуме при БХ избыточный ядерно-цитоплазматический обмен REST эффективно подавляет транскрипцию HAR1 [102]. Другая днРНК DGCR5 (критическая область DiGeorge 5) содержит сайт связывания генома для REST и подавляется при БХ, таким образом, играя решающую роль в патофизиологии БХ [103]. Также было обнаружено, что REST ингибирует подавление lncRNA MEG3 (матерински экспрессируемый ген 3), которое иначе подавляется в ткани головного мозга при БХ [104]. В недавних исследованиях было обнаружено, что нокаут гена днРНК Abhd11os (ABHD11-AS1 у человека) у мышей с БХ вызывает нейротоксичность, но избыточная экспрессия Abhd11os оказывает нейропротекторное действие и нейтрализует токсичность мРНК Htt у мышиные модели HD [105]. Другая lncRNA TUG1, которая активируется при HD, взаимодействует с PRC2 после активации p53 и регулирует нижележащие гены [104,106]. lncRNA TUNA в высокой степени экспрессируется в таламусе и стриатуме. Нарушение регуляции hTUNA в хвостатом ядре может быть связано с патофизиологией БХ [107]. Табл. 2 и рис. 3 отображают роль lncRNAs при болезни Гентингтона.

2.3. Роль днРНК в БП

БП представляет собой нейродегенеративное заболевание, вызванное истощением нейронов, секретирующих дофамин, что приводит к нарушению двигательных способностей. LncRNAs играют решающую роль и изменяют профиль экспрессии в патогенезе БП [108]. Было обнаружено, что антисмысловая днРНК убиквитинкарбоксиконцевая гидролаза L1 (AS-UchL1) увеличивает экспрессию белка UchL1, тесно связанного с функцией мозга и нейродегенеративными заболеваниями, на посттранскрипционном уровне в зависимости от перекрывающейся последовательности 5r и встроенная инвертированная последовательность SINEB2 [67]. Являясь компонентом Nurr{11}}зависимой генной сети, ASUch1 с пониженной регуляцией вызывает снижение трансляции белка UchL1 в нейрохимических моделях БП. Это приводит к ингибированию убиквитин-протеасомной системы [109] (рис. 5). Нарушение моторной функции или аномальное высвобождение дофамина связано с аномалией экспрессии PTEN-индуцированной киназы 1 (PINK1) [110]. Было обнаружено, что специфичная для человека некодирующая РНК NaPINK1 стабилизирует PINK1, тем самым увеличивая его экспрессию [111]. Транскрипт 1 аденокарциномы легкого, ассоциированной с метастазами lncRNA (MALAT1) (также называемый NEAT2) высоко экспрессируется в нейронах и повышает продукцию -synuclein при сверхэкспрессии [75,98]. Нацеливание на MALAT1 с помощью -азарона снижает его уровень и, следовательно, может служить потенциальной терапевтической мишенью при БП [112]. Другая широко известная днРНК HOTAIR длиной 2,2-т.п.н. (антисмысловая межгенная РНК Hox) активируется у мышей с моделью Паркинсона при внутрибрюшинной инъекции MPTP и стабилизирует киназу 2 с богатыми лейцином повторами (LRRK{{43}). }), участвующие в инициации и развитии БП [113]. Кроме того, он индуцирует апоптоз нейронов [114]. Несколько lncRNAs H19 выше консервативных 1 и 2 (Huc1 и Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 и TncRNA по-разному экспрессируются при БП, что предполагает их участие в патогенезе заболевания, которое еще предстоит обнаружить [115]. Недавние исследования показали, что в нейрональных клетках SH-SY5Y lncRNAs AL049437 и SNGH1 способствуют цитотоксичности MPP [116–118]. ДнРНК MAPT-AS1 (антисмысловой тау-белок, ассоциированный с микротрубочками 1) подавляется в мозге пациентов с БП и действует как эпигенетический регулятор экспрессии MAPT, который играет патогенную роль при БП [119]. В клетках SH-SY5Y, обработанных MPP, и в черной субстанции пациентов с БП NEAT1 значительно активируется. Он способствует аутофагии и играет защитную роль против окислительного стресса и повреждения нейронов [120–122]. Было обнаружено, что в MPP-индуцированных клетках SH-SY5Y LncRNA-p21 регулирует повреждение нейронов через ось miR-626-TRMP2 [123]. ДнРНК BACE1-AS снижает синтазы оксида азота и предотвращает окислительный стресс путем усиления микроРНК-34b-5p в модели крыс с болезнью Паркинсона [124]. LncRNA HAGLROS активируется в клетках SH-SY5Y и мышиной модели PD и связана с ингибированием апоптоза и аутофагии за счет активации пути PI3K/Akt/mTOR и регуляции оси miR-100/ATG10 [125]. В моделях БП у мышей было обнаружено, что днРНК H19, о которой ранее сообщалось при множественных раковых заболеваниях и сердечных заболеваниях, проявляет защитную роль против апоптоза и потери дофаминергических нейронов путем регуляции miR- 301b-3p и miR{ {96}}–3п [126,127]. Опять же, в моделях БП на мышах было обнаружено, что lncRNA GAS5 способствует воспалению микроглии посредством регуляции пути NLRP3 путем связывания miR- 223-3p [128]. В клетках модели заболевания PD SH-SY5Y, обработанных MPP, было обнаружено, что NORAD подавляется. Он играет защитную роль против цитотоксичности, вызванной MPP [129]. ДнРНК UCA1 активирует SNCA и способствует развитию БП [130]. Было обнаружено, что днРНК LINC-PINT имеет повышенную экспрессию в черной субстанции пациентов с БП. Опосредованное РНКи истощение этой днРНК показывает повышенную гибель культивируемых клеток N2A и SHSY5Y при окислительном стрессе, что свидетельствует о нейрозащитной функции LINC-PINT в патофизиологии БП [131]. Нокдаун AK021630 приводил к снижению митохондриальной массы, митохондриального трансмембранного потенциала (ψm), жизнеспособности клеток и секреции тирозингидроксилазы (TyrH) в клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y, что указывает на защитную роль AK021630 при БП [109, 133] и днРНК. NR_030777 продемонстрировал защитную роль в нейротоксичности, вызванной паракватом, посредством регулирования Zfp326 и Cpne5 [133]. В черной субстанции параквата и мышиной модели, индуцированной MPTP, Nrf2-родственные lncRNAs участвуют в окислительном стрессе [134]. У трансгенных мышей, анти-NGF AD11, lncRNA Sox2OT участвует в регуляции экспрессии ко-транскрибируемого гена Sox2, подавляя нейрогенез [135]. ДнРНК UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL обнаружены у пациентов с БП в венгерской популяции. Они участвуют во вмешательстве в аффинность связывания факторов транскрипции, таких как HNF4A, что может привести к аномальной экспрессии генов-мишеней, таких как BCYRN1 [136]. Регуляторные механизмы днРНК, участвующие в БП, перечислены в табл. 3 и на рис. 4.

Рис. 3 – Механизмы регуляции днРНК при БХ

Рис. 4. Сетевое представление днРНК при БП и их участие в различных биологических функциях, таких как аутофагия, апоптоз, окислительный стресс, нейровоспаление и убиквитинирование белков.

2.4. Роль lncRNAs при шизофрении

Таблица 3 – Роль днРНК в развитии болезни Паркинсона.

Шизофрения — психическое заболевание, характеризующееся нейрокогнитивными нарушениями. Патофизиология шизофрении обусловлена ​​как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, включая днРНК [137–139]. У некоторых lncRNAs изменена экспрессия как на периферии, так и в ЦНС у пациентов с шизофренией [138, 140–142]. Исследования показали, что lncRNA MIAT (расположенная на хромосоме 22q12.1, рядом с областью-кандидатом на шизофрению, хромосома 22q11.2) подавляется у пациентов с шизофренией [143]. Полиморфизм G на T в MIAT SNP rs18944720 также был связан с предрасположенностью к параноидной шизофрении [144]. MIAT регулирует альтернативный сплайсинг при шизофрении путем связывания с факторами сплайсинга, SF1, QKI, SRSF1 и CELF [143, 145, 146] и экспрессируется в популяциях нейронов в ЦНС, где зрелые транскрипты локализованы в ядре [147, 148]. При активации нейронов lncRNA MIAT (также называемая Gomafu [143] или RNCR2) подавляется при шизофрении [149] и действует как конкурентная эндогенная РНК (ceRNA) для miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p или miR-150, тем самым индуцируя клеточную пролиферацию, апоптоз, MIAT также может связываться с регулятором сплайсинга quaking homolog (QKI) и SF1 и может изменять экспрессию генов в нейроне ( Рис. 6). DISC1 (нарушен при шизофрении 1), ERBB4 (v-erb-a, гомолог 4 вирусного онкогена эритробластного лейкоза) и их альтернативно сплайсированные варианты подавляются из-за повышения регуляции MIAT в посмертной области гиппокампа пациента с шизофренией [150–150]. 152], поскольку он действует как каркас для альтернативного сплайсинга этих связанных с шизофренией генов, как описано ранее [153,154,149]. Новая днРНК, EU358092 на хромосоме 1p21.3, экспрессируемая в ЦНС, связана с шизофренией с помощью биоинформатического анализа и GWAS [155]. EU358092 также показал измененную экспрессию в нейрональных клетках человека SHSY5Y в ответ на психоактивные препараты [155], тем самым показывая потенциальную связь с патологией шизофрении.

Рис. 5 – Регуляторная роль HOTAIR и As-UchL1 при ЧР.

Рис. 6 – Регуляторная роль МИАТ при шизофрении.

2.5. Роль днРНК в РАС

Группа гетерогенных нарушений развития нервной системы, характеризующаяся нарушением взаимных социальных взаимодействий, общения и повторяющимся стереотипным поведением, определяется как РАС [156]. Всего при РАС было идентифицировано 222 дифференциально экспрессируемых днРНК. Показано, что количество дифференциально экспрессируемых днРНК выше у контрольных лиц по сравнению с аутичными образцами [157]. Многие из дифференциально экспрессируемых lncRNAs связаны с заболеваниями нервной системы и психическими заболеваниями. Например, UBE3A (убиквитинпротеинлигаза E3A) участвует в синдроме Ангельмана, который имеет общие характеристики с РАС. ДнРНК MSNP1AS длиной 3,9 т.п.н., кодируемая антисмысловой цепью псевдогена моэсина 1 (MSNP1), была идентифицирована в исследованиях полногеномной ассоциации (GWAS) РАС. Он регулирует уровень белка моезина и участвует в архитектуре нейронов и иммунных реакциях. В посмертной височной коре ASD MSNP1AS значительно активируется [158,159].

2.6. Роль днРНК в БАС

Нейродегенеративное заболевание БАС характеризуется прогрессирующим параличом конечностей и мышц и дегенерацией спонтанных двигательных нейронов, что вызывает затруднения при глотании речи и дыхании. Первой идентифицированной причинной мутацией при БАС и лобно-височной деменции была повторная амплификация шестинуклеотидного мотива (GGGGCC) в кодирующем белок гене C9ORF72 (хромосома 9 ORF 72) [160,161]. Двунаправленная транскрипция в локусе C9ORF72, которая продуцирует как смысловую, так и антисмысловую РНК [162], локализована в ядре [163], и обе они повышены у пациентов с БАС, а антисмысловая днРНК может ингибировать экспрессию мРНК C9ORF72. Хотя было обнаружено, что скорректированный связанный с заболеванием ген в фибробласте не может вылечить заболевание [163]. Два локализованных в ядре РНК-связывающих белка, а именно TDP43 (белок 43 TAR ДНК-связывающего домена) и FUS/TLS (слитый в саркоме/транслируемый в липосаркоме), аномально накапливаются в цитозоле и приводят к неправильной укладке wtSOD1 (супероксид Cu/Zn дикого типа). dismutase) при SALS (спорадический БАС) и не-SOD1 FALS (семейный БАС), тем самым способствуя патофизиологии БАС [164]. Было обнаружено, что LncRNAs рекрутируют FUS/TLS в геномный локус cyclin D1 для репрессии транскрипции cyclin D1 [165,166]. (Рис. 7)

2.7. Роль днРНК в психических расстройствах

Распространенное психическое расстройство, большое депрессивное расстройство (БДР) связано со значительно более высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности [167]. Три днРНК в положениях chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 и chr3:47,048,304–47,048,512 идентифицированы как взаимодействующие с кодирующими транскриптами и вовлеченные в большое депрессивное расстройство [168]. Cui и соавт. показали, что шесть lncRNAs (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 и NONHSAT142707) подавляются у пациентов с БДР [193]. Эти lncRNAs также показали пониженную экспрессию при генерализованном тревожном расстройстве (GAD) [194]. В другом исследовании Li et al. показали 9 днРНК (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 ( P <0,05) значительно снижены в PBMC Пациенты с БДР [195].Используя полногеномный анализ экспрессии микрочипов и анализ сети совместной экспрессии днРНК-мРНК, Лю и др. показали, что днРНК, расположенные в chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 и chr3:47,048,304– 47,048,512 может иметь решающее значение в регуляции экспрессии мРНК при БДР [196].

2.8. Роль lncRNAs в повреждении головного мозга

Инсульт является второй по частоте причиной смерти в мире и вызывается геморрагическим повреждением или церебральной ишемией головного мозга [169,170]. Специфические временные и пространственные паттерны экспрессии lncRNAs были обнаружены при церебральных ишемических повреждениях, а также при повреждениях головного мозга, вызванных гипоксической ишемией [171-175]. Постишемическая патофизиология может модулироваться активностью хроматин-модифицирующих белков (CMPs) lncRNAs. Было обнаружено, что после фокальной ишемии lncRNAs нарушается регуляция у крыс при окклюзии средней мозговой артерии [171]. Эти lncRNAs были гомологичны генам, кодирующим белки [171]. Кроме того, было показано, что после ишемии головного мозга 177 из 2497 днРНК, экспрессированных в коре головного мозга крыс, демонстрировали сильное связывание либо с парным белком амфипатической спирали Sin3A (Sin3A), либо с корепрессорами фактора транскрипции сайленсинга RE-1 (верно) [172]. ]. Недавно было обнаружено, что в in vitro модели ишемически-реперфузионного повреждения miR- 377 вместе с lncRNA могут модулировать мРНК Ncam1 и Negr1 для поддержания структуры и функции нейронов во время развития нейронов [173]. В гипоксически-ишемическом мозге крыс было обнаружено, что в общей сложности 322 днРНК, включая днРНК BC088414 (связанные с генами, участвующими в апоптозе), дифференциально экспрессируются [175]. Помимо этого, после ишемического инсульта было обнаружено, что эндотелиально-селективные lncRNAs функционируют как класс новых главных регуляторов при цереброваскулярных эндотелиальных патологиях [174].

Рис. 7 – Регуляторная роль днРНК при БАС

Таблица 4 – Роль днРНК при шизофрении, расстройствах аутистического спектра, психических расстройствах и других нейроиммунологических расстройствах.

2.9. Роль днРНК в нейроиммунологических заболеваниях

LncRNAs также связаны с нейроиммунологическими расстройствами [176,177]. lncRNA, полученная из раннего TEA-промотора мыши, была обнаружена в регуляции использования нижестоящего промотора [178]. В процессе дифференцировки должно динамически экспрессироваться большое количество днРНК, вложенных в интроны гена IL2RA, причем днРНК М21981 значительно активируется при активации Т-клеток, что предполагает отчасти ее регуляторную роль в патогенезе нейроиммунологических нарушений. . LncRNAs продемонстрировали значительную регулирующую связь при рассеянном склерозе, сложном аутоиммунном заболевании. В мононуклеарных клетках периферической крови больных рассеянным склерозом идентифицировано в общей сложности 2353 днРНК с повышающей экспрессией и 389 днРНК с пониженной экспрессией [179]. Было обнаружено, что три днРНК, а именно малая ядерная 7SK (РНК RN7SK), активация таурина 1 (TUG1) и NEAT1, активируются у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом по сравнению со здоровым контролем [180]. lncRNA linc-MAF-4, которая регулирует дифференцировку Th1/Th2, была обнаружена в патогенезе рассеянного склероза посредством нацеливания на MAF [181]. В таблице 4 суммирована роль днРНК при четырех неврологических заболеваниях, а именно шизофрении, РАС, психических расстройствах и нейроиммунологических расстройствах.

Рис. 8 – Регуляторная роль различных днРНК в отношении неврологических и психических расстройств.

3. Возможные клинические и терапевтические аспекты

LncRNAs появляются в качестве новых мишеней для диагностики и лечения ряда заболеваний человека в последние дни [197-200], особенно против ряда неврологических расстройств (Fig. 8). Уровни транскриптов днРНК и их посттранскрипционных модификаций можно определить с помощью ПЦР, секвенирования РНК, микрочипов и методов анализа отдельных клеток, таких как секвенирование днРНК. Внутриклеточный транспорт днРНК можно измерить по содержанию микровезикул в крови и спинномозговой жидкости [201]. Олигонуклеотидные молекулярные маяки и наночастицы с квантовыми точками, которые служат в качестве новых зондов для молекулярной визуализации, используются для визуализации днРНК с потенциалом дальнейшего использования в визуализации in vivo в реальном времени. Это можно использовать в клиническом подходе с использованием lncRNAs в качестве молекулярных маркеров. Как, например, Кам и др. сообщили о молекулярных маяках FIT-PTA для обнаружения lncRNA CCAT1 как в живых клетках, так и в образцах ткани толстой кишки аденокарциномы человека [202]. В качестве терапевтической стратегии рекомбинантная нуклеаза цинковых пальцев (ZFN) со свойством введения дестабилизирующих элементов РНК показала многообещающие результаты в подавлении днРНК NEAT2 [203]. Первоначальные стратегии in vitro, такие как использование терапии неврологических расстройств на основе ZFN, которая включает стратегию, ориентированную на Т-клетки, для глиобластомы (NCT01082926), указывают путь к дальнейшему многообещающему терапевтическому потенциалу. Нацеливание на эпигенетические ферменты, поскольку эти ферменты играют регулирующую роль в контексте заболевания, показало явные доказательства измененной экспрессии lncRNAs [204]. Таким образом, имеются доказательства использования lncRNAs в качестве потенциально терапевтических мишеней, которые еще предстоит изучить в будущем.

Добавка Cistanche рядом со мной-улучшение памяти

4. Вывод

Метаболические нарушения разнообразно сложны и определяются сложными сетями и перекрестными взаимодействиями между несколькими объектами на клеточном и тканевом уровне. LncRNAs играют роль в тонкой настройке клеточного метаболизма. Их открытие дало новый сдвиг парадигмы в понимании тонкой настройки клеточных процессов. Простота доступности и появление методологий для идентификации lncRNA с очень низким числом копий предоставили новые возможности для их использования в качестве маркеров. lncRNAs также обладают многогранными внутриклеточными регуляторными функциями и способностью изменять межклеточную коммуникацию и взаимодействие [182]. Периоды полураспада этих молекул РНК относительно короче, чем у белок-кодирующих транскриптов. Но их ассоциация с РНК-связывающими белками и складывание во вторичную структуру обеспечивают им повышенную стабильность и устойчивость к деградации РНКазами. Благодаря своей вторичной структуре и поли-А-хвосту lncRNAs способны выживать в жидкостях организма [183]. Было показано, что днРНК могут быть обнаружены в широком диапазоне внеклеточных жидкостей организма, таких как цельная кровь, плазма, сыворотка, моча, слюна, желудочный сок, и демонстрируют динамическое изменение при заболеваниях [11, 184–186]. LncRNAs также могут поступать в кровоток инкапсулированными в экзосомах [187] и внеклеточных везикулах или могут высвобождаться из апоптотических телец [188]. Следовательно, с этими свойствами lncRNAs представляют особый интерес для использования в качестве нового класса неинвазивных прогностических и диагностических маркеров/биомаркеров [184, 189, 190], и они хорошо зарекомендовали себя при различных неврологических расстройствах [191, 192]. Здесь мы попытались изучить различные аспекты lncRNAs и их роль в регуляции различных неврологических заболеваний, включая нейродегенеративные расстройства. Здесь, в этом обзоре, мы попытались изучить потенциал различных днРНК для использования в качестве терапевтических мишеней и диагностических маркеров при широком спектре различных неврологических и нейродегенеративных заболеваний.

Рекомендации

[1] Пертеа М. Транскриптом человека: незаконченная история. Гены 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. История, открытие и классификация lncRNAs. AdvExp Med Biol 2017; 1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Роль длинных некодирующих РНК в основных заболеваниях человека. БиооргХим 2019;92:103214.

[4] Барр А.Дж. Биохимическая основа болезни. Очерки биохимии 2018; 62 (5): 619–42.

[5] Халил А.М., Гуттман М., Уарте М., Гарбер М., Радж А., Моралес Д.Р. и др. Многие большие межгенные некодирующие РНК человека связываются с комплексами, модифицирующими хроматин, и влияют на экспрессию генов. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. О классификации длинных некодирующих РНК. РНК Биол 2013;10(6):925–33.

[7] Джебали С., Дэвис К.А., Меркель А., Добин А., Лассманн Т., Мортазави А. и др. Ландшафт транскрипции в клетках человека. Природа 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Ландшафт классификации длинных некодирующих РНК. Тенденции Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Корниенко А.Е., Гюнзль П.М., Барлоу Д.П., Паулер Ф.М. Регуляция генов актом транскрипции длинной некодирующей РНК. БМС Биол 2013; 11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Роль длинных некодирующих РНК в регуляции экспрессии генов. В: Влачакис Д, редактор. Профилирование экспрессии генов при раке. Лондон, Великобритания: Intech Open; 2019. с. 1–17. [11] Киат Д., Олсон Э.Н. МикроРНК при сердечно-сосудистых заболеваниях: от патогенеза к профилактике и лечению. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Многомерные механизмы функционирования длинных некодирующих РНК. Геном Биол 2017;18(1):206.

[13] Буренина О.Ю., Орецкая Т.С., Кубарева Е.А. Некодирующие РНК как регуляторы транскрипции у эукариот. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Лонг Ю.С., Ван XY, Юманс Д.Т., Чех Т.Р. Как днРНК регулируют транскрипцию? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Юн Дж. Х., Абдельмохсен К., Гороспе М. Посттранскрипционная регуляция генов длинной некодирующей РНК. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Глобальная идентификация транскрибируемых последовательностей человека с помощью матриц тайлов генома. Наука 2004;306(5705):2242–6. [17] Сойер И.А., Дандр М. Хроматиновые петли и петли причинности: влияние РНК на пространственную архитектуру ядра. Хромосома 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J и др. Структурные характеристики LncRNA в эпигенетической регуляции. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Функциональные взаимодействия между микроРНК и длинными некодирующими РНК. Семин. Cell Dev Biol 2014; 34:9–14.

[20] Рашид Ф., Шах А., Шан Г. Длинные некодирующие РНК в цитоплазме. Геном Протеом Биоинформ 2016;14(2):73–80.

[21] Доступно по ссылке https://www.who.int/news-room/fact Sheets/detail/dementia.

[22] Доступно по адресу: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Больше процентов 20, чем процентов 2010 процентов 20 миллионов процентов 20 человек, имеют процентов 20Болезнь Паркинсона процентов 20болезней процентов 20чем процентов 20женщин . 2021

[23] Прингшейм Т., Уилтшир К., Дэй Л., Дайкман Дж., Стивс Т., Джетт Н. Заболеваемость и распространенность болезни Гентингтона: систематический обзор и метаанализ. MovDisord 2012; 27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Описательная эпидемиология бокового амиотрофического склероза: происхождение географических различий. Нейроэпидемиология 2019;52(1–2):93–103.

[25] Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Эпидемиология, цифры процентов 20эти проценты 20являются процентами 20значительно процентов на 20 выше. 2021

[26] Доступно по ссылке: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Харди Дж., Селко Д.Дж. Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера: прогресс и проблемы на пути к терапии. Наука 2002; 297: 353–6.

[28] Фагихи М.А., Модарреси Ф., Халил А.М., Вуд Д.Е., Сахаган Б.Г., Морган Т.Е. и др. Экспрессия некодирующей РНК повышена при болезни Альцгеймера и приводит к быстрой прямой регуляции бета-секретазы. Nat Med 2008; 14: 723–30.

[29] Модарреси Ф., Фагихи М.А., Патель Н.С., Сааган Б.Г., Валестедт С., Лопес-Толедано М.А. Нокдаун транскрипта BACE1-AS, не кодирующего белок, модулирует связанный с бета-амилоидом нейрогенез гиппокампа. Int J Диссертация по болезни Альцгеймера 2011: 929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Доказательства опосредованного естественным антисмысловым транскриптом ингибирования функции микроРНК. Геном Биол 2010;11(5):R56.

[31] Модарреси Ф., Фагихи М.А., Лопес-Толедано М.А., Фатеми Р.П., Магистри М., Бразерс С.П. и др. Ингибирование природных антисмысловых транскриптов in vivo приводит к ген-специфической активации транскрипции. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Бонсак Дж.П., Теппен Т., Кызар Э.Дж., Дзитоева С., Пандей С.К. и соавт. ДнРНК BDNF-AS является эпигенетическим регулятором в миндалевидном теле человека при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя на ранних стадиях. Перевод психиатрии 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Замалчивание LncRNA BDNF-AS ослабляет индуцированную A 25-35- нейротоксичность в клетках PC12 путем подавления клеточного апоптоза и окислительного стресса. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Ван М.М., Рид Р.Р. Молекулярное клонирование фактора транскрипции обонятельных нейронов Olf-1 путем генетической селекции у дрожжей. Природа 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Синдромное нарушение развития нервной системы, вызванное вариантами De Novo в EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Чжао Л.И., Ню И., Сантьяго А., Лю Дж., Альберт С.Х., Робертсон К.Д. и др. Программа транскрипции, 3-опосредованная EBF, которая вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз. Рак Res 2006; 66 (19): 9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y и др. Длинная некодирующая РНК EBF3-AS способствует апоптозу нейронов при болезни Альцгеймера. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Рихтер Дж. Д., Кланн Э. Обеспечение долговечности синаптической пластичности и памяти: механизмы трансляционной регуляции. Джин Дев 2009; 23 (1): 1–11.

[39] Риба А., Ди Нанни Н., Миттал Н., Арне Э., Шмидт А., Заволан М. Скорость синтеза белка и занятость рибосом выявляют детерминанты скорости удлинения трансляции. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Локализация мРНК: экспрессия генов в пространственном измерении. Ячейка 2009; 136 (4): 719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Эпигенетическое молчание ядрышковых генов рРНК при болезни Альцгеймера. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. Зависимый от активности LoNA регулирует трансляцию, координируя транскрипцию и метилирование рРНК. Нацкоммуна 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Длинная некодирующая РНК Malat1 способствует росту нейритов посредством активации сигнального пути ERK/MAPK в клетках N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Измененные профили микроРНК в экзосомах спинномозговой жидкости при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Онкотаргет 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Секвенирование транскриптома во время развития мозга мыши идентифицирует длинные некодирующие РНК, функционально участвующие в нейрогенной фиксации. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Холландс С., Бартолотти Н., Лазаров О. Болезнь Альцгеймера и нейрогенез гиппокампа у взрослых; Изучение общих механизмов. Front Neurosci 2016; 10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Нейрогенез у взрослых: от предшественников к сети и физиологии. Physiol Rev 2005; 85 (2): 523–69.

[48] ​​Чой С.Х., Былыкбаши Э., Чатила З.К., Ли С.В., Пулли Б., Клеменсон Г.Д. и соавт. Комбинированный нейрогенез взрослых и BDNF имитируют эффекты физических упражнений на когнитивные функции в модели мышей с болезнью Альцгеймера. Наука 2018;361(6406):1–17.

[49] Муддашетти Р., Ханам Т., Кондрашов А., Бундман М., Якоангели А., Кремерскотен Дж. и соавт. Поли(А)-связывающий белок связан с нейрональными BC1 и BC200 рибонуклеопротеиновыми частицами. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Дендритная РНК BC200 при старении и болезни Альцгеймера. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Расширяющийся транскриптом РНК-полимеразы III. Тенденции Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X и др. Экспрессия BC1 ухудшает пространственное обучение и память при болезни Альцгеймера посредством трансляции APP. Мол Нейробиол 2018;55(7):6007–20.

[53] Массоне С., Вассалло И., Фиорино Г., Кастельнуово М., Барбьери Ф., Борги Р. и др. 17А, новая некодирующая РНК, регулирует альтернативный сплайсинг ГАМК В и передачу сигналов в ответ на воспалительные стимулы и при болезни Альцгеймера. Нейробиол Дис 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. РНК-связывающая протеомика показывает, что MATR3 взаимодействует с lncRNA SNHG1, усиливая прогрессирование нейробластомы. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Сюй М., Чен XX, Лин К., Цзэн К., Лю С., Пан Б. и др. Длинная некодирующая РНК SNHG1 регулирует рост клеток колоректального рака посредством взаимодействия с EZH2 и miR-154-5p. Мол Рак 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Нокдаун lncRNA SNHG1 ослаблял вызванное A 25-35- повреждение нейронов посредством регуляции KREMEN1, действуя как ceRNA miR-137 в нейронных клетках. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Паренти Р., Параторе С., Торриси А., Кавалларо С. Естественный антисмысловой транскрипт против Rad18, специфически экспрессируемый в нейронах и активирующийся во время бета-амилоид-индуцированного апоптоза. Eur J Neurosci 2007; 26: 2444–57.

[58] Генневиг Б., Купер А.А. Центральная роль некодирующих РНК в мозге. Int Rev Neurobiol 2014; 116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Идентификация новых изоформ GDNF и цис-антисмыслового гена GDNFOS и их регуляция в средней височной извилине человека при болезни Альцгеймера. J Biol Chem 2011; 286:45093–102.

[60] Ван П.С., Су В.Р., Чжо Ю.Х. Роль длинных некодирующих РНК в нейродегенеративных заболеваниях. МолНейробиол 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Антисмысловая РНК контролирует экспрессию смыслового транскрипта LRP1 посредством взаимодействия с хроматин-ассоциированным белком, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T и другие. Длинная некодирующая РНК Sox2ot и транскрипционный фактор YY1 совместно регулируют дифференцировку кортикальных нейральных предшественников путем репрессии Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Ариси И., Д'Онофрио М., Брэнди Р., Фельсани А., Капсони С., Дрованди Г. и др. Биомаркеры экспрессии генов в мозге мышиной модели болезни Альцгеймера: анализ данных микрочипа с помощью логической классификации и выбора признаков. J Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, зависимая от РНК-полимеразы III некодирующая РНК, способствует амилоидогенному процессингу АРР и секреции амилоида b. Биохим Биофиз Акта 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z и др. Длинная некодирующая РНК H19 способствует нейровоспалению при ишемическом инсульте, вызывая гистондеацетилазную 1-зависимую поляризацию микроглии M1. Инсульт 2017; 48: 2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Длинные некодирующие РНК в развитии и заболеваниях центральной нервной системы. Тенденции Genet 2013; 29: 461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Длинная некодирующая антисмысловая РНК контролирует трансляцию UchL1 через встроенный повтор SINEB2. Природа 2012; 491: 454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Нейрогенные области взрослых грызунов: субэпендима желудочка содержит нейральные стволовые клетки, но зубчатая извилина содержит ограниченные клетки-предшественники. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Длинная некодирующая РНК RMST взаимодействует с SOX2, чтобы регулировать нейрогенез. Мол Селл 2013; 51: 349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Функциональные домены архитектурной lncRNA NEAT1 индуцируют сборку paraspeckle посредством фазового разделения. Мол Селл 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 поддерживает РНК-связывающие белки и микропроцессор для глобального улучшения процессинга pri-miRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y и др. Длинная некодирующая РНК Neat1 модулирует миогенез, рекрутируя Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Говек Э.Э., Ньюи С.Э., Ван Элст Л. Роль Rho GTPases в развитии нейронов. Гены Дев 2005; 19 (1): 1–49.

[74] Бернард Д., Прасант К.В., Трипати В., Коласс С., Накамура Т., Суан З. и др. Длинная сохраняющаяся в ядре некодирующая РНК регулирует синаптогенез, модулируя экспрессию генов. EMBO J 2010; 29: 3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. Длинная некодирующая РНК MALAT1 ингибирует апоптоз нейронов и нейровоспаление, одновременно стимулируя рост нейритов, а ее корреляция с MiR-125b опосредует PTGS2, CDK5 и FOXQ1 при болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT и др. Сохраняющаяся в ядре некодирующая РНК MALAT1 регулирует альтернативный сплайсинг, модулируя фосфорилирование фактора сплайсинга SR. Мол Селл 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q и др. Полногеномный анализ SNP человека на длинных межгенных некодирующих РНК. Хум Мутат 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Идентификация длинных некодирующих РНК, связанных с болезнью Альцгеймера. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Чжан С., Цинь С., Цао Г., Синь В., Фэн С., Чжан В. и др. Систематический анализ длинных некодирующих РНК в мозге склонных к ускоренному старению мышей с использованием секвенирования РНК. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Колуччи-Д'Амато Л., Бонавита В., ди Порцио У. Конец центральной догмы нейробиологии: стволовые клетки и нейрогенез во взрослой ЦНС. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Цзинь К., Чжу И., Сунь Ю., Мао Х.О., Се Л., Гринберг Д.А. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует нейрогенез in vitro и in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. IntronicncRNA-зависимая регуляция экспрессии SORL1, влияющая на образование Abeta, активируется в посмертных образцах мозга с болезнью Альцгеймера. Dis Model Mech 2013; 6 (2): 424–33.

[83] Рамос А.Д., Диас А., Неллор А., Дельгадо Р.Н., Парк К.Ю., Гонсалес-Ройбал Г. и др. Интеграция полногеномных подходов идентифицирует lncRNAs взрослых нейральных стволовых клеток и их потомства in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Ван Дж., Лукас Б.А., Макват Л.Е. Новые конвейеры экспрессии генов заливают lncRNAs. Геном Биол 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Обработка Абета. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Кондрашов А.В., Кифманн М., Эбнет К., Ханам Т., Муддашетти Р.С., Брозиус Дж. Ингибирующий эффект голой нейральной РНК BC1 или BC200 РНК на эукариотические системы трансляции in vitro устраняется поли(А)-связыванием белок (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Идентификация биологического поражения длинной некодирующей РНК BC200 при болезни Альцгеймера. Нейроотчет 2018;29(13):1061–7. [88] Куреши И.А., Мелер М.Ф. Новые роли некодирующих РНК в эволюции, развитии, пластичности и заболеваниях мозга. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Пептиды Альцгеймера A 42 и A 40 образуют переплетенные амилоидные фибриллы. Дж. Нейрохим 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, зависимая от РНК-полимеразы III некодирующая РНК, способствует амилоидогенному процессингу АРР и секреции бета-амилоида. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Аскариан-Амири М.Е., Сейфоддин В., Смарт К.Э., Ван Дж., Ким Дж.Е., Хансджи Х. и др. Новая роль длинной некодирующей РНК SOX2OT в регуляции SOX2 при раке молочной железы. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X и др. PABPC1-индуцированная стабилизация BDNF-AS ингибирует злокачественную прогрессию клеток глиобластомы через STAU1-опосредованный распад. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Взгляд на днРНК в механизмах болезни Альцгеймера. РНК Биол 2020;18(1):47–63.

[94] Чанг Д.В., Рудницкий Д.Д., Ю Л., Марголис Р.Л. Природный антисмысловой транскрипт в локусе повторов болезни Гентингтона регулирует экспрессию HTT. Гум. Мол Жене 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin регулирует ядерный перенос RE1-молчащего транскрипционного фактора/нейронрестриктивного сайленсерного фактора (REST/NRSF) опосредованно через комплекс с REST/NRSF-взаимодействующим белком домена LIM (RILP) и динактин p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Хантингтин взаимодействует с REST/NRSF, чтобы модулировать транскрипцию нейронных генов, контролируемых NRSE. Нат Жене 2003;35(1):76–83.

[97] Липович Л., Даше Ф., Цай Дж., Багла С., Балан К., Цзя Х. и др. Регуляторные сети кодирующих/некодирующих генов человеческого мозга, зависящие от активности. Генетика 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH и др. Измененная экспрессия длинной некодирующей РНК NEAT1 при болезни Гентингтона. МолНейробиол 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Архитектурная роль ядерной некодирующей РНК: РНК NEAT1 важна для структуры параспеклов. Мол Селл 2009;33(6):717–26.