Нейроглиальное старение, синуклеинопатия и терапевтический потенциал сенолитиков при болезни Паркинсона. Часть 2.

Астроцитарная синуклеинопатия при болезни Паркинсона

Астроциты являются наиболее распространенным типом клеток в ЦНС, составляя примерно 20–40% мозга млекопитающих и примерно в пять раз более распространены, чем нейроны (Khakh and Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). .

Астроциты — это клетки, которые играют важную роль в мозге. Они тесно связаны с нейронами, образуя знаменитую «глиальную сеть» и участвуют в различных функциях мозга. В последние годы многие исследования показали, что астроциты тесно связаны с памятью, влияя на различное поведение и образ мышления в нашей жизни.

Во-первых, астроциты облегчают связь между нейронами. Нейроны передают информацию через синапсы, а синаптические структуры астроцитов и нейронов очень близки. В результате они улучшают связь между нейронами, помогая нам лучше обрабатывать информацию и память.

Во-вторых, астроциты могут удалять продукты метаболизма, образующиеся во время активности нейронов. Деятельность нейронов производит большое количество отходов, таких как молочная кислота и аммиак. Если эти отходы не удастся вовремя удалить, они будут накапливаться в мозге, нарушая нормальную активность нейронов и приводя к ухудшению памяти. Астроциты могут удалять отходы и помогать нам поддерживать хорошую память.

Кроме того, астроциты могут также продуцировать нейротрофические факторы, такие как BDNF. Эти факторы могут способствовать связям между нейронами и улучшать память. Исследования показали, что BDNF, секретируемый астроцитами, тесно связан с памятью и обучением и может способствовать пролиферации нейронов и образованию синапсов.

Таким образом, астроциты неразрывно связаны с памятью. Они могут способствовать коммуникации между нейронами, удалять метаболические отходы и производить нейротрофические факторы, которые помогают нам поддерживать хорошую память и способности к обучению. Поэтому нам следует сосредоточиться на защите здоровья клеток мозга и поддержании позитивного образа жизни, чтобы наш мозг мог работать здорово и счастливо. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

В ЦНС взрослого человека существует более двадцати различных структурных и функциональных субпопуляций астроцитов (Miller, 2018; Верхратский, Недергаард, 2018). Несмотря на их гетерогенность, основная функция астроцитоза заключается в обеспечении поддержки нейронов и обеспечении гомеостатической среды в мозге. С этой целью астроциты выполняют множество функций.

Например, они способствуют поддержанию ГЭБ, способствуют нормальной синаптической функции, секретируют нейротрофические молекулы, при необходимости модулируют их микроокружение и участвуют в регуляции нейрогенеза, секреции липопротеинов и мозгового кровотока (Ding et al., 2021). Кроме того, в экспериментальных моделях мышей с удаленной или дисфункциональной микроглией астроциты активировались и фагоцитировали, чтобы помочь компенсировать потерю микроглии (Konishi et al., 2020). Даже в своем реактивном состоянии астроциты проявляют функциональную изменчивость.

Из состояния покоя (A0) астроциты могут входить в одну из двух поляризованных форм активации в зависимости от профиля экспрессии их генов в ответ на стимулы: A1 или A2. В широком смысле А1 является нейротоксичным, а А2 — нейропротекторным (Zamanian et al., 2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021). Астроциты и микроглия имеют тесную связь в отношении реактивности и фагоцитоза. Проще говоря, реактивная микроглия вызывает реактивность тоастроцитов (Liddelow et al., 2017).

Действительно, цитокины Il-1, TNF- и C1q, которые высвобождаются из реактивной микроглии M1 во время хронических нейродегенеративных состояний, необходимы и достаточны для производства инастроцитов фенотипа A1 (Liddelow et al., 2017). Блокирование способности микроглиато активировать астроциты А1 помогает сохранить жизнеспособность дофаминергических нейронов in vivo (Hinkle et al., 2019).

А1-реактивные астроциты способствуют развитию патологии БП, секретируя множество нейротоксических и провоспалительных факторов, которые ингибируют синаптогенез и способствуют гибели дофаминергических нейронов (Liddelow and Barres, 2017).

И наоборот, в ответ на травматическое или ишемическое повреждение ЦНС микроглия M2 индуцирует генетическую активацию и подавление астроцитов, обеспечивая нейропротекторный фенотип A2 (Hernandez et al., 2021). Астроциты А2 становятся реактивными в ответ на секретируемые микроглией IL-1, IL-6 и ядерный фактор IA (NFIA), а также на подавление миР-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al. ., 2019).

Фенотип астроцитов A1 наблюдался в культурах астроцитов, обработанных агрегатами -синуклеина (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Более того, культуральные дастроциты легко поглощают агрегаты секретируемого -синуклеина непосредственно из соседних совместно культивируемых нейронов, приобретая фенотип А1 (Lee et al., 2010).

-синуклеин, секретируемый нейронами, связывается с тетол-подобными рецепторами (TLR) астроцитов и способствует усилению нейровоспалительной реакции посредством активированной передачи сигналов TLR (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. , 2017; Верхрацкий, Недергаард, 2018).

Прямая связь между агрегатами -синуклеина и реактивными астроцитами A1 также наблюдалась in vivo на модели трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий -синуклеин (Lee et al., 2010). Кроме того, в посмертном мозге пациентов с БП были обнаружены включения агрегатов синуклеина. в астроцитах, а также в нейронах (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Когда мутированный -синуклеин избирательно экспрессируется в астроцитах мыши, у астроцитов развивается фенотип А1, усиливается нейровоспаление, активируется микроглия и у мышей развивается паралич (Gu et al., 2010).

Несмотря на пагубные эффекты реактивных астроцитов, индуцированные альфа-синуклеином, астроциты также способствуют деградации и удалению мутировавшего альфа-синуклеина и более эффективны в этом, чем нейроны (Tsunemi et al., 2020).

КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Введение в клеточное старение

В конечном итоге очень старые или поврежденные клетки ждут три судьбы: старение, апоптоз или аутофагия (Vicencio et al., 2008). Аутофагия (самопоедание) в значительной степени представляет собой гомеостатический механизм, заключающийся в лизосомальном разрушении старых или поврежденных клеточных компонентов, позволяющий перерабатывать клеточные компоненты. материал. Однако недавние данные также подтверждают мнение о том, что аутофагия играет важную роль в гибели клеток млекопитающих (Jung et al., 2020).

Апоптоз (самоубийство) – это морфологически уникальная, генетически запрограммированная гибель клеток. Он играет важную роль в развитии, старении и атрофии, поддерживая соответствующий уровень клеток (Elmore, 2007). Он также играет важную роль в функционировании иммунной системы (Нагата и Танака, 2017).

Клетки также могут входить в состояние старения (стабильная остановка клеточного цикла) в качестве гомеостатического ответа на различные стрессоры, чтобы смягчить пролиферацию поврежденных клеток и предотвратить неопластическую трансформацию (Kritsilis et al., 2018).

Стареющие клетки метаболически активны, стабильны и жизнеспособны, в отличие от клеток, предназначенных для смерти и переработки. Классическое понимание состоит в том, что только митотически активные клетки на периферии могут вступить в старение, остановившись в фазе G1, в отличие от покоящихся клеток, которые задерживаются в G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Однако в настоящее время признано, что постмитотические клетки центральной нервной системы способны стареть (Baker and Petersen, 2018). Есть некоторые свидетельства перекрестных помех и общих регулируемых путей между этими тремя состояниями клеточной судьбы, но в настоящее время многое непонятно об их отношениях друг с другом (Abate et al., 2020).

Кроме того, в настоящее время ведутся споры по поводу постмитотического статуса глии и нейронов ЦНС. Стареющие клетки накапливаются во время старения как из-за увеличения скорости производства, так и из-за снижения скорости клиренса (Карин и Алон, 2021).Хотя накопление сенесцентных клеток связано с возрастом, оно не зависит от возраста. Старение — это динамическое и контекстно-зависимое состояние, которое включает в себя множество биохимических путей, таких как пути подавления опухоли p53/p21WAF1/CIP1 и p16INK4A/pRB (McConnell et al. ,1998; Кумари и Джат, 2021).

Стареющие клетки, образующиеся в ответ на стресс на более ранних этапах жизни, например, в результате активации онкогена, воспаления или повреждения ДНК, способствуют защитным функциям, таким как подавление опухоли, заживление ран, предотвращение распространения повреждения тканей и эмбриогенез (Storer and Keyes, 2014; Овадья, Крижановский, 2018).

В непатологических состояниях сенесцентные клетки привлекают иммунную систему и очищаются (Langhi Prata et al., 2018). Существует физиологический порог, при котором сенесцентные клетки препятствуют их выведению, описываемый недавно предложенной «теорией иммунного порога нагрузки сенесцентных клеток» (Tchkonia и др., 2021).

Согласно этой теории, как только насыщение стареющих клеток превышает порог численности стареющих клеток, распространение клеточного старения опережает способность иммунной системы очищать их, и клеточное старение становится «самоусиливающимся» и способствует развитию возрастных заболеваний (Tchkonia et al., 2021). .

Возрастная природа накопления сенесцентных клеток и пороговая теория нагрузки сенесцентных клеток делают его ярким примером эволюционной антагонистической плейотропии (Mitteldorf, 2019).

Стареющие клетки имеют характерные фенотипы, характеризующиеся необратимой и постоянной остановкой клеточного цикла, SASP, нарушением нормальной формы и функции митохондрий, метаболическими изменениями, повреждением геномной ДНК, истощением теломер, изменением эпигенетики, нарушением механизмов репарации ДНК, изменением протеостаза, увеличением активных форм кислорода (АФК). ) производство и увеличение ущерба, опосредованного АФК (Мартинес-Куэ и Руэда, 2020).

Фенотипические изменения, которые претерпевают стареющие клетки, позволяют клетке влиять на свое непосредственное окружение посредством SASP, а также обеспечивать остановку клеточного цикла (Birch and Gil, 2020). Гиперсекреторный фенотип SASP является ключевым признаком стареющих клеток.

В состав SASP входят провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и IL-8, а также инсулиноподобные факторы роста IGFBP3, IGFBP4 и IGFB7, которые обладают свойствами, способствующими старению и подавлению опухолей (Ozcan et al. ., 2016; Сото-Гамез и Демария, 2017). Помимо цитокинов и факторов роста, SASP также включает хемокины, матриксные металлопротеиназы и многие другие компоненты (Cuollo et al., 2020).

Точный состав SASP динамичен и гетерогенен в зависимости от типа сенесцентных клеток, фактора старения и клеточного контекста (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020).

Секреторный фенотип, связанный со старением, усиливает клеточное старение его источника посредством процесса аутокринного старения, а также распространяет старение на нестареющие соседние клетки посредством паракринного старения (Hoare andNarita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP можно активировать разными способами, но утверждается, что основным драйвером является повреждение ДНК (Кумари и Джат, 2021).

Пути NF-κBand JAK2/STAT1 являются основными регуляторами SASP (Gao et al., 2021).

Таким образом, на экспрессию SASP влияют пути, которые модулируют пути NF-κB и JAK2/STAT1, такие как путь мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), Реакция на повреждение ДНК (DDR) и аутофагия, опосредованная GATA4/p62- (SotoGamez и Demaria, 2017; Birch and Gil, 2020).

Старение микроглии при болезни Паркинсона

Стареющая микроглия отличается от активированной микроглии. Микроглия претерпевает непатологические изменения, связанные с пожилым возрастом, которые приводят их к старческому состоянию, иногда синонимично называемому дистрофией, хотя дистрофия обычно относится только к морфологическим изменениям стареющей микроглии (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Ангелова и Браун, 2019). ; Шахидепурет др., 2021).

Драматическая морфологическая дистрофия стареющей микроглии не наблюдается в мозге мышей, но наблюдается у человека (Streit et al., 2014).

Стареющая микроглия претерпевает выраженные возрастные морфологические, функциональные и распределения изменения (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Например, стареющая микроглия имеет набухшие сферические сомы, фрагментированную и бисерную цитоплазму и уменьшенное разветвление (очень укороченные отростки, уменьшение количества отростков и уменьшение количества ветвей на отросток) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. ., 2021).

Стареющая микроглия также испытывает изменения в своем равномерном распределении, что приводит к увеличению локализованной плотности (Sikora et al., 2021).

Общее количество также увеличивается с возрастом, хотя это кажется спорным (Kodama and Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Функционально стареющая микроглия напоминает состояние легкой активации (Lopes et al., 2008; Streit и др., 2014; Родригес и др., 2015).

Например, в старом мозге наблюдается повышенная доля стареющей микроглии, которая испытывает спонтанные переходные процессы Ca2+, по сравнению с мозгом мышей среднего или молодого возраста (Del Moral et al., 2019).

Нейродегенеративное повреждение по-прежнему вызывает попытки стареющей микроглии повысить свои повышенные базовые уровни активации. Например, у пожилых мышей с болезнью Альцгеймера наблюдается более высокая степень внутриклеточных переходных процессов Ca2+ в стареющей микроглии, чем то, что наблюдается только из-за старения (Brawek et al., 2014).

Кроме того, стареющая микроглия имеет пониженную скорость миграции к поврежденным участкам и пониженную скорость движения отростков к повреждению (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Кроме того, у пожилых мышей нарушена фагоцитарная способность микроглии (Ritzel et al., 2019). Поскольку доля стареющей микроглии накапливается с возрастом или возрастными заболеваниями, они в конечном итоге превосходят численность здоровой микроглии и вызывают усиленную нейровоспалительную реакцию на повреждение по сравнению с молодым мозгом (Sugama и др., 2003; Вассерман и Шлихтер, 2008; Луо и др., 2010;

В совокупности эти наблюдения подтверждают представление о нарушении функции стареющей микроглии в стареющем мозге. По мере старения мозга он испытывает хронический окислительный стресс низкого уровня и последующее воспаление (Streit et al., 2014).

Старение приводит к переключению с нейропротекторной микроглии на стареющую микроглию, а также к увеличению концентрации стареющей микроглии в SNpc (Ангелова и Браун, 2019). В рамках возрастной воспалительной среды ЦНС стареющая микроглия хронически секретирует провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-8, IL-1 и TNF- (Sierra et al., 2007; Вонг, 2013;

Они также выделяют меньшее количество противовоспалительных цитокинов и повышенный уровень АФК, которые зависят от Nox-2 (Ангелова и Браун, 2019; Genget al., 2020).

Провоспалительные секреции стареющей микроглии подобны провоспалительным секрециям активированной микроглии. Однако, что соответствует состоянию старения, стареющая микроглия также имеет повреждения геномной и митохондриальной ДНК, а также укорочение теломер (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Стареющая микроглия также имеет повышенную экспрессию маркеров старения, таких как Bcl-2, галактозидаза, связанная со старением (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, липофусцин и H2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019). Стареющая микроглиальная реакция на повреждение задерживается и продлевается, что помогает формировать хронический и медленно прогрессирующий характер БП (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Значение стареющей ЦНС со стареющей патологией микроглии при БП четко продемонстрировано на моделях мышей. Например, низкая доза пестицида ротенона уменьшала количество дофаминергических нейронов SNpc на 30% у старых крыс, но оказывалась благоприятной при введении молодым крысам (Phinney et al., 2006).

Аналогичным образом, у старых мышей с возрастной стареющей микроглией наблюдалось заметно более сильное снижение концентрации дофаминергических нейронов в ответ на инъекции MPTP, чем у новорожденных мышей (Sawada et al., 2007). Несмотря на ценность моделей токсин-грызунов в изучении БП, отмечается, что существуют некоторые ограничения в их применимости (Harms et al., 2021).

Болезнь Паркинсона эпидемиологически связана с воздействием железа (Ангелова и Браун, 2019). Анализ ткани SNpc посмертных пациентов с болезнью Паркинсона также выявил повышенную концентрацию железа по сравнению с контролем (Ангелова и Браун, 2019).

Несмотря на то, что стареющая микроглия не является основным типом клеток для хранения железа в мозге, она имеет повышенный уровень ферритина, что увеличивает их внутреннюю подверженность окислительному стрессу, связанному с железом (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Окислительный стресс в микроглии, вызванный как повышенным уровнем железа, так и катаболизмом дегенеративных нейронов, содержащих богатый железом нейромеланин, побуждает стареющую микроглию секретировать провоспалительные факторы. Следовательно, помимо старения и -синуклеинопатии, внутриклеточное железо способствует старению секретома. Между мужской и женской микроглией существуют морфологические и физиологические различия.

Половые различия в микроглии соответствуют половым различиям в риске БП. У мужчин риск развития БП в 1,5–2 раза выше, чем у женщин (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Кроме того, эстрогены обладают нейропротекторным действием против БП (Lee et al., 2019).

Считается, что половые различия в микроглии являются результатом прайминга эстрогена (Cerri et al., 2019). Например, есть данные о том, что модель БП у самок 6-OHDA мышей имеет более высокие уровни эстрогенов, чем у самцов, что побуждает их активированную микроглию поляризоваться в сторону нейропротекторного фенотипа M2, а не мужского провоспалительного фенотипа M1 (Siani et al. ., 2017).

Половые различия в реакции на воспаление головного мозга, риске болезни Паркинсона и физиологии микроглии, обусловленные активностью эстрогена, также были подтверждены у людей (Hanamsagar et al., 2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Астроцитарное старение при болезни Паркинсона

Старение и реактивность — это разные судьбы астроцитарных клеток, однако они имеют некоторые общие черты. Недавнее транскриптомное исследование выявило широкий спектр маркеров, связанных со старением, активирующихся в стареющих астроцитах, таких как SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, пути p53/p21WAF1 и p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5, и IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

В стареющих астроцитах также происходит активация белков группы B с высокой подвижностью (HMGB), повышенная выработка виментина и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), а также снижение экспрессии нейротрофических факторов и белка ядерной пластинки ламина B1 (Han et al., 2020). Некоторые из генов-маркеров воспаления с повышенной регуляцией являются общими для реактивных и стареющих астроцитов.

Например, в астроцитах в обоих состояниях наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов, хемокинов, протеаз и факторов роста (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Морфология стареющих астроцитов меняется: они становятся уплощенными, увеличенными и имеют вакуолизированные лизосомы (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Нормальное старение приводит к появлению факторов, индуцирующих старение астроцитов, таких как поврежденная ДНК и укороченные теломеры (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Накопление стареющих астроцитов также происходит при нейродегенеративных заболеваниях (Limbad et al.,2020). По сравнению с контрольной тканью, в ткани SNpc пяти посмертных пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалось значительное увеличение уровней p16INK4a и компонентов SASP MMP-3, IL-6, IL1 и IL-8, а также снижение ядерного уровня ламина B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Интересно, что падение уровня внутриядерного ламина B1 наблюдалось только в астроцитах, тогда как уровни ядерного ламина B1 оставались неизменными в тканях, соседних с астроцитами, между PD SNpc и контрольными тканями (Chinta et al., 2018).

Эти результаты свидетельствуют о том, что астроциты обладают уникально повышенной склонностью к старению при БП. Более того, многочисленные исследования показали, что культивируемые астроциты человека и грызунов более восприимчивы к токсин-индуцированному старению, чем фибробласты (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Однако одно исследование показало, что нейроны в долговременных культурах первичных корковых клеток крыс стареют раньше, чем нейроглия (Moreno-blas et al., 2019). Считается, что этот аномальный результат обусловлен дисфункцией возрастной аутофагии (Morenoblas et al., 2019).

Стареющие астроциты также снижают экспрессию переносчиков глутамата и, следовательно, способствуют токсичности глутамата и последующей гибели окружающих нейронов (Limbad et al., 2020). Паракват является широко используемым токсичным гербицидом и имеет химическую структуру, аналогичную дофаминергическому нейротоксинуMPTP (Wang et al., 2020). др., 2017).

Вопрос о том, является ли хроническое профессиональное воздействие параквата причиной БП у людей, остается спорным. Хотя в прошлом связь между паракватом и БП у людей казалась сильной, более современная точка зрения считает, что корреляция слабая (Weed, 2021). Тем не менее, паракват успешно использовался на животных моделях БП, воспроизводя важные признаки заболевания, такие как повышенные уровни -синуклеина и агрегации -синуклеина в нейронах SNpc, что приводит к потере дофаминергических нейронов и нарушению движений (Cristóvão et al., 2020).

hiPSC, которые были дифференцированы в астроциты и подверглись воздействию параквата, перестают пролиферировать и имеют повышенные уровни SA- -gal, p16INK4a и IL6, что указывает на состояние старения (Chinta et al., 2018). Астроциты, полученные из hiPSC, также имели повышенное количество фокусов 53BP1 из-за усиления передачи сигналов о повреждении ДНК, что стимулирует экспрессию SASP (Chinta et al., 2018).

Было показано, что другие токсичные для окружающей среды химические вещества, которые связаны с БП, такие как пестицид ротенон и 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пдиоксин (ТХДД), также вызывают преждевременное старение астроцитов человека дозозависимым образом ( Ван и др., 2014 г.; Гонсалес-Барбоса и др., 2017 г.;

Окислительный стресс и последующее воспаление, связанное с нейродегенеративными заболеваниями, непатологическим преклонным возрастом и воздействием токсинов окружающей среды, приводят к повышению уровня стареющих астроцитов (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Например, гормон ангиотензин II участвует в выработке внутриклеточных свободных радикалов, усилении окислительного стресса, стимулировании митохондриальной дисфункции и ускорении воспаления, связанного со старением (Benigni et al., 2010).

Также было показано, что ангиотензин II вызывает сенесценцию культивируемых астроцитов человека в зависимости от концентрации, вызывая супероксидный окислительный стресс (Liu et al., 2011). Охарактеризован транскриптом астроцитов плода человека, стареющих в результате воздействия временного окислительного стресса.

Неудивительно, что гены, связанные с развитием и дифференцировкой нейронов, были подавлены, а также некоторые гены, связанные с реакцией на травму, тогда как провоспалительные гены были активированы (Crowe et al., 2016).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ -СИНУКЛЕИНОПАТИЕЙ И НЕЙРОГЛИАЛЬНЫМ СТАРЕНИЕМ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Самоусиливающийся и порочный круг

Физиологическими связями между старением нейроглии и развитием нейрональной синуклеинопатии являются каскады окислительного стресса и воспаления с прямой связью.

Мозг является высоко метаболически активным органом и потребляет около 20% базального кислорода у человека (Cobley et al., 2018). Свободных радикалов много в мозге, и они необходимы для деликатной окислительно-восстановительной передачи сигналов, которая имеет решающее значение для многих функций ЦНС (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Однако, когда окислительный баланс благоприятствует клеточному стрессу, происходит повреждение клеток.

Согласно свободнорадикальной теории старения, следствием аэробного метаболизма на протяжении всей жизни является окислительное повреждение, приводящее к процессу старения (Harman, 1956). Было показано, что окислительный стресс в центральной нервной системе индуцирует старение нейроглии.

Специфические эффекты окислительного стресса на нейроглию, приводящие к старению, включают морфологические изменения, нарушение функции митохондрий, изменение клеточной сигнализации, изменение клеточного метаболизма, повреждение ДНК, укорочение теломер, изменение структуры хроматина, изменение протеостаза и нарушение DDR (Correia-Melo and Passos, 2015; Василиу и др.). др., 2019; Мартинес-Куэ и Руэда, 2020).

Провоспалительные SASP стареющих астроцитов и микроглии способствуют вялотекущему хроническому воспалению, которое связано со старением ЦНС (Norden and Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué and Rueda, 2020). . Воспаление ЦНС способствует токсичности альфа-синуклеина, которая приводит к развитию альфа-синуклеинопатии при БП.

Нейровоспаление все чаще признается одним из основных факторов, способствующих патологии БП, а не просто побочным продуктом самого процесса болезни (Harms et al., 2021; Hirsch and Standaert, 2021). Нейровоспаление при БП затрагивает как врожденную иммунную систему, так и адаптивную иммунную систему. системы, поскольку нарушение ГЭБ, связанное с БП, облегчает вход периферических иммунных клеток в ЦНС (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Два белка Nod-подобного рецептора (NLR), NLRP3 и NLRC4, являются частью врожденной иммунной системы, являются активаторами воспаления в микроглии и астроцитах и ​​активируют каспазу-1 (Freeman et al., 2017).

Активация NLRP3 в микроглии с помощью АФК приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18 (Kam et al.,2020). АФК также могут активировать NLRC4 в астроцитах, вызывая также высвобождение IL-1 и IL-18 (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com