Новые направления в исследованиях старения

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Абстрактный:Биология старения является активной и быстро развивающейся областью биомедицинских исследований. С годами акцент работ в этой области постепенно смещается с изучения эффектов и симптомов старения на поиск механизмов процесса старения. Прогресс в этой работе привел к дополнительному сдвигу от поиска «механизма» старения и формулирования соответствующих «теорий старения» к пониманию того, что старение представляет собой чистый результат множественных физиологических изменений и их сложных взаимодействий. Было также показано, что механизмы старения включают сигнальные пути, зависящие от питательных веществ, которые в значительной степени сохранились в ходе эволюции. Еще одним важным достижением в этой области является повышенное внимание к поиску фармакологических и экологических вмешательств, которые могут увеличить продолжительность жизни или повлиять на другие аспекты старения. Прогресс в понимании ключевой роли старения как фактора риска хронических заболеваний дает импульс этим исследованиям. Данные о недавней пандемии предоставили дополнительные доказательства влияния возраста на устойчивость. На ход работы в этой области также повлияли крупные аналитические и технологические достижения, в том числе значительно улучшенные методы изучения экспрессии генов, профилей белков, липидов и метаболитов, расширенные возможности получения различных генетических модификаций и новые подходы к оценке биологический возраст. Прогресс в исследованиях биологии старения дает основания для оптимизма в отношении шансов на то, что в недалеком будущем будут разработаны безопасные и широко применимые антивозрастные вмешательства со значительными преимуществами как для индивидуального, так и для общественного здоровья.

Ключевые словаСтарение·Героология·Продолжительность жизни·Продолжительность жизни·Вмешательства

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Введение

Биология старения является быстро расширяющейся и развивающейся областью исследований, и мы подумали, что читателям может быть интересен краткий обзор новых разработок, новых концепций, новых областей внимания и новых методологических подходов в этой области исследований. Далее следует несколько личный взгляд на эти изменения за последние 25 лет. Двадцать пять лет назад Холли Браун-Борг сообщила о значительном увеличении продолжительности жизни мутантных мышей, с которыми мы работали [1], и направление исследований в нашей лаборатории начало меняться от репродуктивной эндокринологии к биологии старения. Читателям, интересующимся более ранними разработками в этой области и другим взглядом на недавние события, мы рекомендуем отличную недавнюю статью Арлана Ричардсона [2].

Генетика старения: гены долголетия, полиморфизмы генов и профили экспрессии генов

Пионерские исследования Джонсона, Язвински, Кеньона, Гуаренте, Рувкуна, Партриджа, Татара и других исследователей в 80-х и 90-х годах предоставили доказательства того, что мутации отдельных генов могут заметно, а часто весьма впечатляюще, увеличивать продолжительность жизни различных организмов, в том числе пекарей. дрожжи (Saccharomyces cerevisiae), микроскопические аскариды (Caenorhabditis elegans) и плодовые мушки (Drosophila melanogaster). Эти мутации вскоре были названы «генами долголетия» или «генами обеспечения долголетия», и их открытие привлекло большое внимание как в области биологии старения, так и за ее пределами, включая популярные средства массовой информации. За исследованиями генов долголетия у дрожжей и беспозвоночных животных вскоре последовали сообщения о том, что мутации одного гена могут также увеличивать продолжительность жизни у мышей (Mus musculus) [1,3], организмов, таксономически и биологически гораздо более близких к человеку. Эти находки на экспериментальных животных привели к возрождению интереса к изучению генетического контроля старения человека и к поиску генов долголетия у лиц, доживших до исключительно преклонного возраста (например, долгожители) или выходцев из долгоживущих семей [{{ 6}}].

Наиболее интересными результатами исследований генетики старения в 90-х и в последующие годы было выявление специфических клеточных процессов (сигнальных путей) и соответствующих эпистатических отношений между генами долголетия, которые участвуют в контроле долголетия. и осознание того, что эти пути замечательно сохранились в ходе эволюции [9-13]. Обширные гомологии пути передачи сигналов инсулина/инсулиноподобных факторов роста (IIS) и механистической мишени пути рапамицина (mTOR) [14,15], а также степень их влияния на старение у дрожжей, червей, насекомых и млекопитающих особенно поразительны, если рассматривать их в свете огромных различий в строении тела, истории жизни и физиологическом функционировании этих видов.

Цистанхе может омолаживать

Мутанты-долгожители оказались чрезвычайно полезными в изучении механизмов старения, поскольку их сложные фенотипы и продолжительность жизни можно проследить до функций отдельных генов, а животных, предрасположенных к более медленному и/или замедленному старению, можно легко идентифицировать в молодом возрасте. , таким образом избегая осложнений из-за эффектов старения и более короткой выживаемости нормальных контролей. Пока эти исследования продолжаются, фокус работы по генетике старения постепенно смещается с поиска новых генов долголетия и однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с долголетием, риском различных хронических заболеваний или других возрастных фенотипов, на характеризующие изменения экспрессии генов и соответствующие изменения функций различных тканей и систем органов. С точки зрения методологии это представляет собой переход от полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) к ​​различным платформам микрочипов для анализа стационарных уровней матричных РНК и секвенированию РНК (RNAseq), а теперь все чаще к секвенированию РНК в одной клетке. (РНК-последовательность). Также возрастает интерес к модификациям хроматина (в первую очередь ацетилированию и метилированию), которые могут быть вовлечены в эпигенетический контроль экспрессии генов.

Продолжительность жизни против продолжительности жизни

Изменения средней, медианной и особенно максимальной продолжительности жизни являются важными и в большинстве случаев неопровержимыми доказательствами влияния генетических факторов, окружающей среды или фармакологических вмешательств на процесс старения. Реальные или воображаемые возможности увеличения продолжительности жизни искались на протяжении тысячелетий и продолжают будоражить наше воображение. Однако размышления над вопросами старения, смертности и долголетия приводят к осознанию того, что как с точки зрения общественного здравоохранения, так и с точки зрения индивидуальных надежд и стремлений долголетие само по себе не является ключевым параметром или важнейшей целью. Вместо этого растет интерес к достижению «здорового старения» или «успешного старения», когда эти термины представляют собой увеличение продолжительности жизни, периода жизни без болезней и инвалидности.микронизированная очищенная флавоноидная фракция 1000 мг.Это поднимает вопрос о том, могут ли какие-либо вмешательства, показанные для увеличения продолжительности жизни (такие как ограничение калорий, подавление соматотропных сигналов или лечение рапамицином), также увеличить абсолютную или относительную продолжительность жизни. Этот вопрос кажется очень простым, но на него нелегко ответить. Большая работа была проделана и по-прежнему направлена ​​на разработку надежных и практичных средств оценки продолжительности здоровья и слабости у людей и экспериментальных животных [16-21].

Важность этого вопроса практически невозможно переоценить. Это, вероятно, лучше всего иллюстрируется связью впечатляющего увеличения продолжительности жизни человека благодаря прививкам и другим мерам общественного здравоохранения, а также прогрессу медицины с увеличением числа людей, живущих с болезнью Альцгеймера и другими деменциями. С другой стороны, у людей, достигших исключительного долголетия, период серьезных проблем со здоровьем и зависимость обычно сокращался, а не увеличивался[22-27].потерянная империяБолее того, появляется все больше доказательств того, что омолаживающие вмешательства могут увеличить продолжительность жизни экспериментальных животных [3, 28-31]. Эти результаты дают реальную надежду на то, что пищевые, фармакологические или экологические вмешательства могут «выравнивать кривую выживания», продлевая здоровую жизнь и сокращая период слабости, заболеваемости, немощи и зависимости [32]. Перевод результатов исследований с экспериментальных животных на человека;

Антивозрастные вмешательства как профилактическая медицина

Эффекты различных режимов диетического ограничения, о которых сообщалось несколько десятилетий назад, предоставили четкие доказательства того, что снижение потребления калорий или ограничение потребления белка или незаменимых аминокислот может увеличить продолжительность жизни и отсрочить начало, а также заболеваемость возрастными заболеваниями у многих организмов. Удивительно, но до недавнего времени огромный потенциал антивозрастных вмешательств как добросовестной профилактической медицины не привлекал внимания со стороны медицинских работников или сектора общественного здравоохранения. Относительно недавний рост интереса к этой теме привел к формулировке концепции «геронауки» [33], которая представляет собой признание биологического процесса старения как модифицируемого фактора риска хронических заболеваний. Хорошо задокументировано, что хронологический возраст представляет собой ключевой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и других деменций, артрита, диабета и рака. Непропорциональное воздействие пандемии Covid-19 на пожилых людей привлекло внимание к роли старения в восприимчивости к инфекциям и способности выздоравливать после болезни.

Новое понимание взаимосвязи между старением и болезнями способствует поиску вмешательств, которые можно было бы рекомендовать здоровым людям для увеличения продолжительности их здоровья. Очевидный интерес в этом отношении представляют лекарства, которые уже хорошо охарактеризованы и одобрены для применения человеком, а также соединения, отпускаемые без рецепта. Метформин — это препарат, широко используемый для лечения диабета, который имеет очень хорошие показатели безопасности и эффективности. Уже сообщалось, что он обеспечивает пролеченным пациентам значительный уровень защиты от рака, сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия [34-36], а в некоторых (хотя и не во всех) исследованиях было показано, что он увеличивает продолжительность жизни мышей[{{1]. }}]. Барзилай и его коллеги возглавили поиск потенциальных преимуществ метформина для здоровья у людей, не страдающих диабетом, и исследование под названием «TAME» (Targeting Aging with Metformin) продолжается [43].

Рапамицин ингибирует трансляцию РНК и синтез белка и способствует аутофагии, подавляя активность комплекса mTOR I, и используется в клинике для предотвращения отторжения трансплантированных органов [44]. Он продлевает жизнь мышам и более простым организмам ([45-51] и, как сообщается, предотвращает рак [52]. Кроме того, сообщалось, что близкородственное соединение улучшает реакцию людей среднего возраста на вакцину против гриппа [ 53].Влияние рапамицина на старение с особым вниманием на продолжительность жизни проверяется в текущих исследованиях на домашних собаках [54] и приматах [55].

Еще одно относительно новое направление биогеронтологических исследований связано с ролью стареющих клеток. Долгое время считалось, что старение клеток представляет собой естественную защиту от рака путем удаления клеток из делящейся (митотической) популяции [56]. Однако позже выяснилось, что накопление стареющих клеток парадоксальным образом приводит к деградации тканевой среды, включая повышенный риск развития рака [57]. Исследования Киркланда, ван Дерсена, Кампизи, Нидернхофера, Роббинса и других представили доказательства того, что препараты, способные уменьшать накопление стареющих клеток, могут увеличивать продолжительность жизни, смягчать многочисленные эффекты старения и предотвращать возрастные заболевания у мышей [{{3} }]. В настоящее время проводится ряд клинических исследований воздействия этих препаратов (называемых «аналитиками») на различные когорты людей, и полученные на сегодняшний день результаты обнадеживают [63-65].

Новые методы, новые концепции и новый словарь

Быстрый прогресс в области молекулярной и клеточной биологии продолжается все более быстрыми темпами и создает новые возможности для изучения старения. В результате смещение акцентов включает растущий интерес к RNA-Seq и siRNA-seq (как упоминалось ранее в этой статье), а также исследования последующих последствий изменений в экспрессии генов, которые включают анализ белков, метаболитов, липидов и маркеров воспаления. протеомика, метабаркомикс, липидомика и др.).

Другим важным недавним достижением стала демонстрация того, что различные показатели метилирования ДНК коррелируют с хронологическим возрастом с большой (часто поразительной) точностью, что дает «часы старения». искали биомаркеры старения.отефлавоноидВажно отметить, что появляется все больше доказательств того, что на возраст, оцениваемый этими часами, влияют факторы, известные или предположительно влияющие на скорость старения, такие как стресс, болезни, антивозрастные вмешательства и продлевающие жизнь мутации [66-70]. Это указывает на то, что часы старения могут дать содержательную оценку биологического возраста. Это, вероятно, окажется очень полезным для скрининга потенциальных вмешательств против старения и прогнозирования риска хронических заболеваний и смерти.

В дополнение к впечатляющему методологическому прогрессу в исследованиях биологии старения также произошли важные изменения в интерпретации данных и концептуальных следствиях накопленной информации. Таким образом, растет понимание того, что старение не может быть объяснено с точки зрения одной определяемой причины (как это предлагается в различных «теориях старения», которые предлагались на протяжении многих лет), поскольку оно отражает сложную сеть взаимодействий между различными механизмами, действующими в большей или меньшей степени. одновременно меньше. Популярным представлением этого концептуального прогресса является графическое изображение набора признаков или столпов старения и их взаимосвязей [71,72]. Хотя строгая зависимость от этой модели механизма(ов) старения недавно была подвергнута сомнению [73], она, безусловно, дает очень полезный акцент на сложности лежащих в основе физиологических взаимодействий и трудностях раскрытия их специфических элементов.

Другая, менее часто обсуждаемая трудность выявления механизмов старения касается различения механизмов и эффектов старения. Это еще более осложняется многими возрастными изменениями, представляющими эффекты старения (такими как прогрессивное снижение чувствительности к инсулину или термогенная активность бурой жировой ткани), которые, по-видимому, также причинно связаны с процессом старения [74-77].

Новые механизмы и перспективы новых вмешательств

Новые, часто неожиданные механизмы, регуляторные петли и средства взаимодействия между различными тканями, которые могут влиять на продолжительность жизни, выявляются с удивительной частотой. Относительно недавняя оценка роли клеточного старения в старении организма с последующей идентификацией соединений, которые истощают стареющие клетки, упоминалась ранее в этой статье.

Ранее в этом году было описано заметное увеличение продолжительности жизни у мышей, у которых экспериментально индуцированное увеличение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) вызывало видимое омоложение сосудов [78]. Эти захватывающие открытия предполагают существование еще одного потенциально «лекарственного» механизма, участвующего в контроле старения.

Исследования различных классов некодирующих РНК [79-84], инфламмасомы NLRP3 [85-89] и продукции сероводорода в печени [90-92] дают другие примеры сравнительно недавних разработок в области поиска для механизмов старения и антивозрастных вмешательств. Повышение акцента на важности генетического фона экспериментальных животных для получения данных, потенциально применимых к людям, и на половых различиях в ответах на антивозрастные вмешательства

Преимущества использования инбредных (то есть генетически почти идентичных) экспериментальных животных в биомедицинских исследованиях включают большой объем информации из более ранних исследований, несколько коммерческих источников, доступность генетически модифицированных животных с таким же генетическим фоном и несколько сомнительное ожидание снижения изменчивости.систанхеЭто, в сочетании с понятной тенденцией использовать тот же тип животных, который использовался в опубликованных исследованиях, привело к популярности мышей C57BL6 в исследованиях старения. Однако повышенный акцент на важности «переводимости» данных исследований на животных для приложений человека привел к интересу к использованию животных с генетической архитектурой, напоминающей нормальные человеческие популяции, а не инбредных и сильно изменчивых. Чтобы удовлетворить эту потребность, Миллер предложил использовать животных, полученных в результате скрещивания четырех относительно генетически неродственных инбредных линий, мышей UMHET3. Примечательно, что мыши UMHET3 в настоящее время используются в Программе тестирования интервенций (ITP) Национального института старения. В рамках этой программы тестируются соединения, предположительно обладающие омолаживающей активностью, влияющие на продолжительность жизни мышей в трех разных местах (в Мичигане, Техасе и Массачусетсе), и сообщаются как положительные, так и отрицательные результаты в рецензируемой литературе [93] (https:/www. nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/publications-nia-interventions-testing-program). Интересно, что результаты ITP предоставили новые доказательства влияния местных факторов окружающей среды на результаты исследований долголетия. Продолжительность жизни мышей UMHET3 неодинакова в трех исследовательских центрах, несмотря на чрезвычайные усилия по контролю однородности рациона, условий содержания, температуры окружающей среды и т. д. [94]. Другой тип генетически гетерогенных (Diversity Outbred; DO) мышей для изучения старения был разработан в лаборатории Джексона в штате Мэн (https://www.jax.org/strain/009376). Разнообразие Аутбредные мыши были получены путем случайного скрещивания 160 рекомбинантных линий инбредных мышей Collaborative Cross, и колония поддерживается за счет продолжающихся случайных скрещиваний, позволяющих избежать скрещивания между братьями и сестрами. Эта стратегия поддержания колонии сохраняет максимально возможное генетическое разнообразие у каждой мыши DO.пуритане витамин сРодительские линии DO, штаммы Collaborative Cross, были разработаны путем скрещивания восьми инбредных линий мышей с последующим инбридингом для получения новых и уникальных рекомбинантных исходных инбредных линий [95]. Из-за опасений, что женские репродуктивные циклы могут стать дополнительным источником индивидуальной изменчивости, в большинстве более старых исследований, опубликованных в этой области, использовались только мужчины. В соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и политикой многих биомедицинских журналов в новых работах часто используются представители обоих полов. Это привело к демонстрации того, что результаты, полученные у мужчин и женщин, редко бывают идентичными, а часто разительно отличаются. Например, исследования ITP выявили ряд вмешательств, которые продлевают жизнь только представителям одного пола (17а-эстрадиол и нордигидрогваяретовая кислота) или оказывают гораздо больший эффект на женщин (рапамицин) или мужчин (аспирин, акарбоза и протандим⑧)[96-98 ].

Выводы

Фокус исследований биологии старения постепенно сместился с описания множественных эффектов старения на поиск генетических и клеточных механизмов старения. Это привело к идентификации множественных мутаций и делеций, влияющих на старение, полиморфизмов одиночных нуклеотидов, отслеживающих продолжительность жизни, и нескольких клеточных сигнальных путей, роль которых в старении у эволюционно очень далеких организмов поразительно консервативна.

Большая часть текущей работы направлена ​​на поиск вмешательств, которые могли бы оказать благотворное влияние на старение человека, с особым акцентом на увеличение продолжительности жизни. Есть большая надежда, что питание, образ жизни и фармакологические вмешательства против старения станут ключевыми методами профилактической медицины с потенциально огромным влиянием на индивидуальное благополучие и общественное здоровье.

Эта статья взята из обзоров и отчетов о стволовых клетках (2022 г.)18:1227-1233 https://doi.org/10.1007/s12015-021-10305-9