Новые идеи и потенциальное терапевтическое воздействие каннабиноидных рецепторов CB2 при заболеваниях ЦНС. Часть 3

4.1.5. CB2R-ECS при расстройстве аутистического спектра (РАС)

Благодаря недавним достижениям в исследованиях каннабиса и каннабиноидов, а также более широкому распространению лекарств каннабиса, каннабиноиды были одобрены для лечения детских расстройств, включая эпилепсию, как описано ниже, и расстройства аутистического спектра (РАС).

Эпилепсия – серьезное неврологическое заболевание. На протяжении всего течения заболевания пациенты не только страдают от физических и психологических последствий, но и наносят серьезный вред памяти. Однако нам следует смотреть на этот вопрос позитивно и оптимистично.

Для начала нам нужно понять, что такое эпилепсия. Проще говоря, эпилепсия — это аномальная электрическая активность в мозге, вызванная потерей нейронами головного мозга своей нормальной частоты. Это может привести к целому ряду симптомов, таких как потеря сознания, судороги, нарушения зрения и т. д. Возникновение эпилепсии часто влияет на жизнь и работу пациентов, что оказывает большое влияние на их память. Однако мы должны понимать, что это лишь временное влияние эпилепсии на функцию мозга, и это не означает, что эпилепсия приведет к постоянной потере памяти.

Во-вторых, следует отметить, что проблемы с памятью у больных эпилепсией можно облегчить. Фактически, некоторые лекарства и другие методы лечения могут помочь контролировать симптомы, тем самым помогая пациентам сохранить память. Кроме того, больные эпилепсией могут использовать различные методы для тренировки мозга и улучшения памяти. Например, изучайте что-то новое, играйте в игры на чтение, правописание, развитие памяти и многое другое. Стимуляция мозга этими видами деятельности может стимулировать синаптические связи, тем самым улучшая функцию памяти.

Наконец, мы должны помочь людям с эпилепсией смотреть на жизнь позитивно и оптимистично. Хотя эпилепсия может оказывать некоторое влияние на их память, это не проблема, которую они не могут преодолеть. Многие люди с эпилепсией продолжают жить успешной жизнью, имея прекрасную работу и хорошие отношения. Мы должны поощрять их и давать им понять, что они могут осуществить свои мечты.

Подводя итог, можно сказать, что существует связь между эпилепсией и памятью, но это не означает, что эпилепсия приведет к потере памяти. Вместо этого мы должны активно работать над облегчением симптомов и улучшением памяти пациентов с эпилепсией, тем самым помогая им избежать воздействия болезни и жить активной, здоровой и успешной жизнью. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

РАС начинается в раннем детстве и прогрессирует на протяжении всей жизни. Для него характерны плохие социальные навыки, дефицит общения, а также стереотипное поведение [111]. ECS играет значительную роль при РАС. Обзор роли ECS при аутизме показал, что передача сигналов эндоканнабиноидов играет ключевую роль во многих состояниях здоровья человека и заболеваниях ЦНС [112].

Однако имеется ограниченное количество литературы, доклинической и клинической, о роли CB2R при РАС. CB2R также были идентифицированы как возможная мишень для аутизма в предварительных исследованиях. Действительно, в наших более ранних исследованиях в мозжечке BTBR T + tF/J, мышиной модели РАС, мы сообщили о повышенном уровне экспрессии мРНК CB2A, но не CB2BR, изоформ ген-транскрипта [15].

Контролируемое исследование РАС, проведенное на детях-аутистах, показало, что экспрессия гена CNR2, но не CNR1, регулируется в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Результат показал, что экспрессия гена CNR2 была значительно выше у людей с РАС по сравнению с контрольной группой. Кроме того, экспрессия гена одного из ферментов, ответственных за синтез эндоканнабиноидданандамида (NAPE-PLD), была значительно ниже у лиц с РАС.

Это могло вызвать увеличение количества CB2R в результате снижения синтеза AEA, что может указывать на снижение тонуса ECS при РАС [113]. Хотя существует многофакторная и предполагаемая связь между ECS и РАС, надежных биомаркеров не существует. Другие все больше убеждаются в том, что медицинское лечение каннабисом может привести к появлению биомаркеров, чувствительных к каннабису, и что ECS может быть изменен при РАС. Однако наши исследования с использованием BTBR T + tF/J и других доклинических моделей мышей основаны на характеристике поведенческих изменений [15].

Фундаментальных и клинических исследований не хватает, хотя наши предыдущие исследования могут поддержать разработку каннабиноидов, воздействующих на компоненты ECS. Такая точка зрения имеет поддержку, поскольку компоненты ECS обеспечивают нейроиммуномодулирующие мишени CB2R для РАС [114].

Важно, чтобы было проведено больше фундаментальных и клинических исследований, а испытания могли бы раскрыть этиологию РАС, которые включают не только мультигенетические факторы риска, но и факторы окружающей среды, связанные с развитием нервной системы внутриутробно. С ростом знаний об изменении ECS при РАС первоначальное облегчение симптомов РАС требует испытаний для подтверждения использования каннабиса и каннабиноидов, модулирующих ECS при РАС.

4.1.6. CB2R-ECS при расстройствах пищевого поведения

Хорошо известно, что ЭКС модулирует аппетит (что является основой дополнительного использования каннабиноидов для борьбы с кахексией, вызванной СПИДом) и регулирует метаболизм глюкозы в поджелудочной железе и печени. «Диабесие» относится к взаимосвязи между диабетом и ожирением.

Несмотря на то, что основной причиной этого метаболического нарушения является плохой образ жизни, диабет частично связан с передачей сигналов ECS при ожирении и обмене веществ. Это указывает на то, что нарушение регуляции ECS кишечника и измененные уровни ПХБ связаны с ожирением и метаболическим синдромом. Физиологическая роль ECS в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), адипогенезе и липогенезе обеспечивает возрастающую связь дисфункции ECS с ожирением. , метаболический синдром и другие нарушения на периферии.

Наиболее распространенными расстройствами пищевого поведения являются нервная норексия (АН) и нервная булимия (БН), проявляющиеся аномальным пищевым поведением, которое обычно приводит к серьезному ограничению пищи с эпизодами переедания и рвоты без значительных изменений массы тела при БН и резкой потере массы тела у АН [111].

Было показано, что гипоталамические eCB модулируют пищевое поведение у животных и людей, что указывает на роль ECS в патофизиологии расстройств пищевого поведения [115,116]. В исследовании, проведенном на 20 женщинах с АН, 23 женщинах с БН и 26 здоровых женщинах, были изучены уровни экспрессии CB1R и CB2R. Исследование не выявило различий в уровнях мРНК CB2R в крови пациентов с AN и BN по сравнению с контрольной группой, без существенных различий между двумя группами [117,118].

На данный момент существует только одно исследование генетической ассоциации человека, позволяющее определить, участвует ли ген CNR2 в расстройствах пищевого поведения [119]. Всего в исследовании приняли участие 204 человека с расстройствами пищевого поведения (94 AN и 111 BN) и 1876 здоровых японских добровольцев.

Было обнаружено, что анонимный полиморфизм CNR2 связан как с AN, так и с BN. Согласно полученным данным, аллель TheR значительно более распространена у людей с расстройствами пищевого поведения, чем у контрольной группы. Более того, не было никаких изменений в частоте аллелей между пациентами с АН и БН, когда их разделили. Исследования демонстрируют связь между CB2R и расстройствами пищевого поведения, но для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования.

4.2. Потенциальная роль CB2R в неврологических и нейродегенеративных расстройствах

4.2.1. CB2R-ECS при болезни Альцгеймера (БА)

Из-за нейропротекторной роли CB2R при заболеваниях ЦНС с нейровоспалительными биомаркерами возник интерес и внимание к потенциальному нацеливанию CB2R на болезнь Альцгеймера (БА) на нескольких животных моделях БА. БА характеризуется аномальным накоплением β-амилоида (А) в старческих бляшках головного мозга, что приводит к когнитивным нарушениям, потере памяти и поведенческим изменениям вследствие нейродегенерации и воспаления [120].

Исследования показывают, что ECB уменьшают А-индуцированную активацию микроглии и нейровоспаление [121–123]. Недавно CB2R привлекли внимание при исследовании болезни Альцгеймера из-за их экспрессии в иммунных клетках и усиленной экспрессии во время воспаления. Исследования показали, что наблюдается повышенная экспрессия CB2R в тканях головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера и на моделях мышей, экспрессирующих патогенные варианты белка-предшественника амилоида (APP) [121,124,125].

Предыдущие исследования показали, что генетическая делеция CB2R увеличивает окрашивание Iba1 и усугубляет отложение растворимого A42 и бляшек [126], подразумевая, что CB2R играют ключевую роль в предотвращении патологии амилоидных бляшек при AD [127]. У мышей введение JWH-133 улучшало когнитивные нарушения, ингибировало нейровоспаление и окислительный стресс, уменьшало гиперфосфорилирование тау, вызывало вазодилатацию [128,129] и усиливало поглощение глюкозы, что указывает на то, что агонисты CB2R можно использовать в качестве ноотропов [130].

Недавнее исследование по оценке роли аналога AEA-N-линолеилтирозина (NITyr) у мышей APP/PS1, имитирующее модель AD, показало, что NITyr защищает нейроны от повреждения А, которое в основном опосредовано CB2R [131]. Интересно, что Rivas-Santisteban et al. [132] продемонстрировали, что активация CB2R притупляет передачу сигналов, опосредованную рецептором NMDA, в первичных нейронах гиппокампа на модели AD на APPSw/Indmice, что указывает на роль CB2R в патогенезе AD. Кроме того, у мышей с моделью AD активация CB2R с помощью JWH-015 улучшала распознавание новых объектов, а также регулирула опосредованное микроглией нейровоспаление и сложность дендритов регионально-специфичным образом (Li et al., 2019) [133] .

Парентеральное введение 1-((3-бензил-3-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил)пиперидина. (MDA7), новый селективный агонист CB2R, ингибировал активацию микроглиальных клеток и астроцитов, снижал уровень экспрессии CB2R, повышал клиренс A и улучшал когнитивные функции и память на моделях AD на грызунах [134,135]. В различных исследованиях in vitro и in vitro. В моделях AD vivo активация CB2R снижала уровни нейротоксических факторов и провоспалительных медиаторов, продуцируемых реактивными астроцитами и клетками микроглии, стимулировала пролиферацию и миграцию микроглии и снижала уровни А [136–138].

Несмотря на большое количество доказательств участия CB2R в восстановлении и процессинге А в модели AD на мышах, трудно определить терапевтическую ценность лекарств на основе каннабиса при AD [139]. Некоторые сообщения показывают, что у мышей с дефицитом CB2R наблюдалось снижение количества микроглиальных клеток и макрофагов, снижение уровня экспрессии провоспалительных цитокинов головного мозга, снижение концентрации растворимого A 40/42 и улучшение когнитивных функций и дефицита обучения [121]. В нескольких клинических исследованиях имеются противоречивые сообщения о потенциале лиганда CB2R при БА, и необходимы дальнейшие исследования для определения потенциальной роли CB2R в моделях БА у людей и животных.

4.2.2. CB2R-ECS при болезни Паркинсона (БП)

Более ранние исследования показали изменения в ЭКС, особенно при взаимодействии дофаминергической системы и ЭЦБ в базальных ганглиях, связанные с двигательными нарушениями, что является одним из признаков болезни Паркинсона (БП). БП — двигательное расстройство, характеризующееся дегенерацией дофаминергических нейронов, приводящее к двигательной дисфункции [140,141].

Прогрессирование заболевания характеризуется воспалением за счет активации микроглии [142] и увеличения количества цитокинов [143,144]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что ЭКС обладает сильным потенциалом в обеспечении нейропротекции против острых или хронических нейродегенеративных расстройств [145–149]. Уровни CB2R были значительно повышены на животных моделях БП и в посмертных исследованиях пациентов с БП, и это увеличение значительно коррелировало с увеличением активации микроглии, что указывает на возможную роль CB2R при БП [61,150]. Исследования показали снижение уровня CB2R в черной субстанции и гиппокампе через три недели после инъекции 1-метил-4-фенила-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP) мышам. с синдромом Паркинсона, вызванным МФТП.

Кроме того, было показано, что AM1241, селективный агонист CB2R, регенерирует DA-нейроны после нейротоксического эффекта лечения MPTP [145]. Кроме того, у мышей, лишенных CB2R, наблюдалась усиленная активация микроглиальных клеток и гораздо более интенсивное разрушение тирозингидроксилазы (TH)-содержащих черных нейронов в животных моделях БП [150], что подтверждает потенциальную нейропротекторную роль CB2R. ∆9-THCV, агонист CB2R, уменьшал двигательное торможение, вызванное 6-гидроксидофамином (6-OHDA), и потерю TH-положительных нейронов, вызванную поражением 6-OHDA в черная субстанция после острого и хронического введения соответственно. Однако CB2R слабо активировались в черной субстанции крыс в ответ на 6-OHDA.

Напротив, в черной субстанции мышей, которым вводили липополисахарид (ЛПС), наблюдалась более сильная активация CB2R. Авторы предполагают, что ∆9-THCV вызывает сохранение TH-позитивных нейронов, вероятно, за счет участия CB2Rs [151]. В другом исследовании был выявлен защитный эффект JWH-015 против MPTP-индуцированной нигростриарной дегенерации и подавление активации/инфильтрации микроглии посредством активации CB2Rs [152]. Кроме того, сообщения показывают, что BCP снижает окислительный стресс и нейровоспаление, блокирует глиоз и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также снижает нигростриарную дегенерацию в модели БП на животных, индуцированной ротеноном (ROT) [153].

Как и доклинические исследования, клинические исследования показали, что экспрессия CB2R в различных клетках головного мозга повышается у пациентов с БП. Одно исследование продемонстрировало, что CB2R повышены в клетках микроглии, рекрутируемых и активируемых в пораженных участках черной субстанции пациентов с БП по сравнению с контрольной группой [150]. В другом исследовании авторы заметили, что CB2R локализуется в TH-содержащих нейронах черной субстанции на значительно более низких уровнях у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой [154]. Таким образом, CB2R могут быть многообещающей фармацевтической мишенью для облегчения симптомов болезни Паркинсона и замедления развития болезни Паркинсона.

4.2.3. CB2R-ECS при болезни Гентингтона

Болезнь Хантингтона (БГ) — нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией триплетного повтора CAG (цитозин-аденин-гуанин) в гене, кодирующем белок хантингтин (Htt), что приводит к снижению когнитивных функций и аномальным двигательным движениям (хорея) [1,155 ]. В настоящее время не существует эффективного лечения ГБ, а потребность в новых терапевтических мишенях возрастает [1]. Поскольку ECS в изобилии присутствует в базальных ганглиях, активация или ингибирование сигнального пути ECS может оказывать существенное влияние на двигательные реакции [156], а CB2R становится новой терапевтической мишенью для лечения и ранней диагностики ГБ [157]. Было показано, что на трансгенной мышиной модели Huntingtonchorea с длиной повтора CAG R6/2 экспрессия CB2R повышена в гиппокампе, головном мозге, полосатом теле и мозжечке [158].

Исследования также показали, что мыши, лишенные CB2R, были более чувствительны к малонату, чем контрольная группа. Кроме того, у мышей с дефицитом CB2R наблюдалось усиление двигательного дефицита и повышенная тяжесть [159,160]. Экспрессия CB2R была увеличена в микроглии полосатого тела на модели БГ у трансгенных мышей и у пациентов. Кроме того, генетическая абляция CB2R усугубила HD, а введение селективных агонистов CB2R уменьшило нейродегенерацию полосатого тела за счет активации микроглии [161]. В совокупности CB2R могут быть потенциальной мишенью, а соединения, избирательно активирующие CB2R, могут использоваться в качестве потенциального терапевтического агента при лечении HD.

4.2.4. CB2R-ECS при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся воспалением, нейродегенерацией и демиелинизацией нейронов при отсутствии эффективной терапии [162], а исследования показали роль CB2R в воспалительных состояниях, связанных с рассеянным склерозом [157,163]. Активация микроглии была связана с CB2R. сверхэкспрессия в экспериментальной модели рассеянного склероза на животных с аутоиммуноэнцефаломиелитом (EAE) [164]. HU-308, CB2R-селективный агонист, также значительно уменьшал симптомы EAE, потерю аксонов и активацию микроглии при пероральном введении [165]. Было также обнаружено, что O-1966, агонист CB2R, снижает инвазию иммунных клеток, уменьшает свертывание и адгезию лейкоцитов к микрососудам головного мозга, а также улучшает неврологическую функцию после инсульта при прогрессировании ЭАЭ [166].

Дополнительные исследования, проведенные с использованием моделей животных EAE, показали, что BCP значительно ингибирует клетки микроглии, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и цитокины, уменьшает аксональдемиелинизацию и модулирует иммунный баланс Th1/Treg посредством активации CB2R [167] . Марес и др. [164] также сообщили, что экспрессия CB2R энцефалитогенными Т-клетками снижает воспаление, связанное с EAE. Кроме того, во время EAE Т-клетки с дефицитом CB2R в ЦНС показали снижение апоптоза, повышенную пролиферацию и повышенную выработку воспалительных цитокинов, что привело к тяжелому клиническому заболеванию. Демиелинизирующее заболевание, вызванное вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера (TMEV-IDD), которое имитирует демиелинизация центральных нейронов, возникающая при рассеянном склерозе, является еще одной моделью рассеянного склероза на животных [168]. У мышей TMEV-IDD агонисты CB1R и CB2R показали повышенные клинические преимущества за счет иммуномодулирующих и противовоспалительных механизмов [169,170], что является еще одним доказательством роли CB2R при рассеянном склерозе. Посмертные и клинические исследования также показали участие CB2R в развитии рассеянного склероза. Ассоциация между полиморфизмом rs35761398 (Q63R) CB2R и рассеянным склерозом была обнаружена в исследовании, проведенном в общей сложности на 100 пациентах с иранским рассеянным склерозом и 100 здоровых людях из контрольной группы [171].

Данные свидетельствуют о том, что у пациентов с рассеянным склерозом наблюдалась значительно повышенная экспрессия CB2 в В-клетках, но не в Т- или NK-клетках [172]. Янгуэт аль. [173] указали на более высокий уровень микроглиальных клеток в посмертных образцах спинного мозга человека. Данные показали, что Т-лимфоциты, астроциты, а также периваскулярные и реактивные клетки микроглии также экспрессируют CB2R в посмертных тканях головного мозга доноров с рассеянным склерозом [174]. Эти данные свидетельствуют о том, что CB2R играют нейропротекторную функцию при патологии рассеянного склероза, а воздействие на CB2R может помочь в лечении симптомов и неврологических проблем у пациентов с рассеянным склерозом.

4.2.5. CB2R-ECS при боковом амиотрофическом склерозе

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — дегенеративное заболевание, поражающее кору головного мозга, ствол головного мозга и мотонейроны спинного мозга. Ухудшение состояния как верхних, так и нижних мотонейронов является основной особенностью прогрессирования заболевания [121,175]. Участие CB2R в развитии БАС было продемонстрировано различными исследованиями. Уменьшение дегенерации мотонейронов и сохранение двигательной функции при БАС наблюдалось после избирательной активации CB2R у животных [176–178]. Исследования на трансгенных мышах TDP-43 и посмертных образцах показали, что в активированных клетках микроглии происходит усиление регуляции CB2R [173,179]. Исследования также показали, что интервал выживания после появления БАС увеличился на 56% после введения агониста CB2R AM1241, начатого при появлении симптомов [176]. Кроме того, Ким и др. [177] сообщили об уменьшении признаков прогрессирования заболевания при введении AM1241 после появления признаков у мышиной модели БАС (трансгенных мышей hSOD1(G93A). Еще одно исследование, проведенное для оценки нейропротекторного эффекта препарата на основе фитоканнабиноидов Sativex® с использованием мутантных мышей SOD1G93A. , экспериментальная модель БАС, показала значительное увеличение количества CB2R [180]. Все эти данные указывают на то, что CB2R играют роль в предотвращении прогрессирования БАС. Таким образом, CB2R можно считать многообещающей мишенью для терапевтических подходов при БАС.

4.2.6. CB2R-ECS при эпилепсии

Эпилепсия — распространенное неврологическое заболевание, от которого страдают более 70 миллионов человек во всем мире. Доступные в настоящее время противоэпилептические препараты не способны контролировать эпилептические припадки у большинства пациентов [181], и, следовательно, существует потребность в новых терапевтических мишенях для эффективных противоэпилептических препаратов. Имеются данные о роли ЭКС в эпилепсии [182,183], а исследования показали, что КБД эффективен при лечении эпилептических припадков в доклинических [184] и клинических исследованиях [185,186]. Роль CB2R в эпилептических припадках была документирована в других исследованиях [33,187]. Исследование показало, что селективный антагонист CB2R AM630 ингибировал индуцированное пальмитоилэтаноламидом (PEA) увеличение латентности начала приступов и уменьшал продолжительность приступов в модели острого пентилентетразольного (PTZ) приступа у крыс [188]. Кроме того, на мышиной модели было обнаружено, что введение BCP улучшает судорожную активность [189]. Несмотря на доказательства, показывающие роль CB2R в контроле судорог у животных, лишь немногие исследования обнаружили возможную связь между активацией CB2R и контролем судорог. В исследовании с использованием HU-308, селективного агониста CB2R, HU-308 не продемонстрировал противосудорожного эффекта, а AM630 действительно увеличил тяжесть приступов [190]. Более того, агонист CB2R AM1241 увеличивал интенсивность судорог в модели PTZ [191], а AM630 и SR144528 могут увеличивать восприимчивость к судорогам [190]. Исследования с использованием генетически манипулированных мышей показали, что мыши с нокаутом CB2R демонстрируют повышенную восприимчивость к эпилепсии, а снижение активности CB2R было связано с повышенной восприимчивостью [192]. В совокупности накопленные данные подтверждают участие CB2R в патофизиологии эпилептических припадков. Повышенная экспрессия CB2R в головном мозге при различных болезненных состояниях, включая эпилепсию, делает их важной мишенью нейропротекции, и, следовательно, CB2R могут служить возможной мишенью для лечения эпилепсии.

4.2.7. CB2R-ECS при черепно-мозговой травме

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) обусловлена ​​механическим повреждением головного мозга, приводящим к образованию гематомы, что в конечном итоге приводит к отдаленным осложнениям и летальному исходу [193]. Данные показывают участие CB2R в модуляции патофизиологии ЧМТ. Исследования с использованием агониста CB2R, O-1966, на мышах с ЧМТ показали, что введение O-1966 ослабляет нарушение гематоэнцефалического барьера и дегенерацию нейронов [194] и вызывает острые нейропротекторные эффекты [195]. , поддерживая роль CB2R в лечении ЧМТ. Имеются также сообщения, показывающие увеличение экспрессии CB2R у мышей с ЧМТ, связанное с отеком и неврологическим дефицитом. В этом исследовании авторы обнаружили положительную корреляцию между экспрессией CB2R и TBI [59]. В другом исследовании, направленном на оценку потенциальных эффектов агонистов CB2R, HU-910 и HU-914, у патофизиология ЧМТ у мышей, Magid et al. [196] продемонстрировали усиление нейропротекции и нейроповеденческого восстановления. В недавнем исследовании селективный агонист CB2R, JWH133, защищал повреждение белого вещества посредством передачи сигналов PERK на крысиной модели черепно-мозговой травмы [197].

5. Выводы и будущие терапевтические перспективы.

Развенчание мифа о том, что CB2R обнаруживаются только на «периферии», а также отсутствие интоксикационных эффектов этих рецепторов значительно повысили интерес к исследованию этих рецепторов как терапевтической мишени при нервно-психических и нейродегенеративных заболеваниях. В настоящее время мы не можем быть полностью удовлетворены частично эффективными методами лечения большинства этих расстройств, и, следовательно, необходимы дополнительные исследования для поиска новых терапевтических целей с использованием новых стратегий, включая искусственный интеллект (ИИ), которые могли бы обеспечить лучшее прогнозирование и терапевтические результаты с минимальными побочными эффектами.

Быстрый взрыв исследований каннабиноидов может также изменить нынешнюю ситуацию за счет использования технологий in vitro и in vivo, которые улучшат наше понимание потенциальной роли CBR в нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах. Несмотря на недавний прогресс, отмена ингибитора FAAH во время клинических исследований и побочные эффекты, вызванные антагонистом CB1R против ожирения, породили осторожные подходы в клинических исследованиях. Обнадеживает то, что клинические испытания, нацеленные на CB2R, и одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) набиксимолов для лечения эпилептических припадков превращают компоненты CB2R-ECS в фармакотерапевтическую стратегию.

Результаты, включенные в этот обзор, показали, что CB2R высоко экспрессируются при нервно-психических и нейродегенеративных расстройствах и что селективные лиганды CB2R оказывают многообещающее влияние на симптоматическое лечение этих расстройств. Необходимы дополнительные исследования для оценки участия CB2R в этих расстройствах с использованием всего спектра инструментов, доступных для изучения CB2R и их селективных лигандов на животных моделях, а также в контролируемых клинических исследованиях. Такие будущие исследования должны включать трансляционные и клинические профили, а также модели in vivo и in vitro, экспрессирующие человеческие CB2R. Кроме того, тщательная оценка побочных эффектов, связанных с хроническим лечением лигандами CB2R, обеспечит дальнейшее понимание потенциальной роли CB2R в регуляции нейрофизиологических и поведенческих функций. Растущий исследовательский интерес к eCBome, нарушения в его регуляции, измененные уровни eCB и открытия Ассоциированные генетические полиморфизмы служат мишенью для терапевтического вмешательства при нервно-психических и нейродегенеративных расстройствах. Действительно, плотность рецепторов eCB и уровни eCB были предложены в качестве возможных биомаркеров нервно-психических расстройств.

С появлением все большего количества доказательств того, что CB2R участвуют в работе мозга, функциональная роль нейроиммунной оси CB2R в патофизиологической передаче сигналов при развитии психических расстройств требует дальнейшего изучения. Также примечательно, что определение кристаллических структур CB1R и CB2R выявляет взаимосвязь инь-ян и функциональный профиль антагонизма CB2R по сравнению с агонизмом CB1R [43,133,198]. Это подчеркивает еще одну область, где CB1R и CB2R, вероятно, будут работать как независимо, так и совместно, и которая выиграет от разработки критически важных медицинских приложений. Существуют ограничения и опасения относительно использования препаратов CB2R при неврологических расстройствах, поскольку они широко экспрессируются на периферии и могут иметь периферические побочные эффекты, хотя они могут быть полезны при расстройствах ЦНС, связанных с нейровоспалением. 

Следует подчеркнуть, что прямая фармакологическая или генетическая манипуляция ЭКС может привести к эффекту, отличному от эффекта фитоканнабиноидов. Кроме того, исследования по оценке многочисленных соединений в каннабисе, а также терпенов и флавоноидов дополнят наше понимание этого естественного eCBome при нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах и внесут вклад в разработку новых биомаркеров и терапевтических средств.

Вклад автора: БГК провел поиск литературы и написал первый и последующие черновики рукописи. ESO контролировала и редактировала рукопись. HI и YH помогали в литературных исследованиях и написании рукописи. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Университет Яманаси и Токийский столичный институт медицинских наук поддержали работу и совместные исследования доктора Исигуро и доктора Хориучи. Исследования в группе доктора Онаиви вместе с доктором Берхану Кибретом поддерживаются грантом NIAAA-NIH AA027909, Университетом Уильяма Патерсона и деканом CoSH доктором Венкат Шарма. Фонды CoSH поддерживают студентов и лабораторию животных.

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов.

Сокращения

6-OHDA, 6-гидроксидофамин; AC – аденилатциклаза; AD, болезнь Альцгеймера; АЕА, анандамид; ИИ, искусственный интеллект; БАС, боковой амиотрофический склероз; АН — нервная анорексия; APP – белок-предшественник амилоида; РАС, расстройство аутистического спектра; А,-амилоид; BCP, -кариофиллен; BN, нервная булимия; CB1R, каннабиноидный рецептор 1 типа; CB2R, каннабиноидный рецептор 2 типа; КБД, каннабидиол; CMS, хронический легкий стресс; ЦНС, центральная нервная система; CPP – обусловленное предпочтение места; D1R — рецепторы дофамина 1 типа; EAE, аутоиммунный энцефаломиелит; eCBome – эндоканнабиноидом; eCB, эндоканнабиноиды; ECS, эндоканнабиноидная система; ERK, 1/2 киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; GPCR, рецепторы, связанные с G-белком; HD, болезнь Гентингтона; JNK – Jun N-концевая протеинкиназа; Кир, внутренне выпрямляющий калиевые токи; ЛПС, липополисахарид; МАРК, митоген-активируемая протеинкиназа; MDA7, 1-((3-бензил-3-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбонил)пиперидин; МФТП,1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; РС, рассеянный склероз; NAc — прилежащее ядро; NITyr, N-линолеилтирозин; NMDA, N-метил-D-аспартат; БП, болезнь Паркинсона; ПЭА, пальмитоилэтаноламид; PI3K, фосфоинозитид 3-киназа; PPI, предимпульсное торможение; ПТЗ – пентилентетразол; РОТ – ротенон; ЧМТ, черепно-мозговая травма; ТГ – тирозингидроксилаза; TMEV-IDD – демиелинизирующее заболевание, вызванное вирусом мышиного энцефаломиелита Тейлера; ВТА, вентральная покрышка; ∆9-ТГК,Дельта-9-тетрагидроканнабинол.

Рекомендации

1. Басавараджаппа, Б.С.; Шивакумар, М.; Джоши, В.; Суббанна, С. Эндоканнабиноидная система при нейродегенеративных заболеваниях. Дж.Нейрохим. 2017, 142, 624–648. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

2. Ди Марзо, В. Эндоканнабиноидом как субстрат неэйфорического действия фитоканнабиноидов и дисфункции микробиома кишечника при нервно-психических расстройствах. Диалоги Клин. Нейроски. 2020, 22, 259–269. [Перекрестная ссылка]

3. Пертви, Р.Г.; Росс, Р.А. Каннабиноидные рецепторы и их лиганды. Простагландины Лейкот. Сущность. Толстый. Кислоты 2002, 66, 101–121. [CrossRef] [PubMed]

4. Скоттер, Э.Л.; Абуд, МЭ; Гласс, М. Эндоканнабиноидная система является мишенью для лечения нейродегенеративных заболеваний. Бр. Дж. Фармакол. 2010, 160, 480–498. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Манро, С.; Томас, КЛ; Абу-Шаар, М. Молекулярная характеристика периферического рецептора каннабиноидов. Природа 1993, 365,61–65. [Перекрестная ссылка]

6. Гальег, С.; Мэри, С.; Маршан, Дж.; Дюссосой, Д.; Каррьер, Д.; Карайон, П.; Буабула, М.; Шайр, Д.; ЛЕ Фур, Г.; Казеллас, П. Экспрессия центральных и периферических каннабиноидных рецепторов в иммунных тканях человека и субпопуляциях лейкоцитов. Евро. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [Перекрестная ссылка]

7. Браун, С.М.; Вагер-Миллер, Дж.; Маки, К. Клонирование и молекулярная характеристика каннабиноидного рецептора крысы CB2. Биохим.Биофиз. Генная структура Acta (BBA). Экспр. 2002, 1576, 255–264. [Перекрестная ссылка]

8. Гриффин, Г.; Рэй, Э.Дж.; Тао, Кью; Макаллистер, SD; Роррер, ВК; Аунг, М.; Мартин, БР; Абуд, М.Э. Оценка селективного антагониста каннабиноидного рецептора CB2, SR144528: дополнительные доказательства отсутствия каннабиноидного рецептора CB2 в центральной нервной системе крыс. Евро. Дж. Фармакол. 1999, 377, 117–125. [Перекрестная ссылка]

9. Посо, А.; Хаффман, Дж. В. Нацеливание на каннабиноидный рецептор CB2: моделирование и структурные детерминанты селективных лигандов CB2.Br. Дж. Фармакол. 2008, 153, 335–346. [Перекрестная ссылка]

10. Бруско А.; Тальяферро, П.; Саез, Т.; Онаиви, Е.С. Постсинаптическая локализация каннабиноидных рецепторов CB2 в гиппокампе крысы. Synapse 2008, 62, 944–949. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com