Новые методы лечения синдрома Альпорта

АБСТРАКТНЫЙ

Синдром Альпорта (АС) — наследственное заболевание почек, связанное с протеинурией, гематурией и прогрессирующей почечной недостаточностью. Он характеризуется дефектом базальной мембраны клубочков, вызванным мутациями в генах коллагена IV типа COL4A3/A4/A5, которые приводят к дефектам 3, 4 или 5 цепей коллагена IV типа соответственно. Синдром Альпорта имеет три различных типа наследования: Х-сцепленный, аутосомный и дигенный. В исследовании ХБП неизвестной этиологии мутации гена коллагена IV типа составляют большинство случаев наследственных гломерулопатий, что позволяет предположить, что АС часто не распознается. Естественное течение и прогноз у пациентов с АС вариабельны и определяются генетикой и факторами окружающей среды. В настоящее время не существует профилактических или лечебных методов лечения АС. Текущее лечение включает использование ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которые замедляют прогрессирование заболевания почек и увеличивают продолжительность жизни. В ретроспективных исследованиях было обнаружено, что рамиприл отсрочивает развитие терминальной почечной недостаточности, а недавно было показано, что он безопасен и эффективен у детей и подростков, что подтверждает важность раннего начала блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Блокаторы минералокортикоидных рецепторов могут быть благоприятны для пациентов, у которых развивается «прорыв альдостерона». В то время как исследование DAPA-CKD предполагает положительный эффект ингибиторов SGLT2 при ХБП неметаболического происхождения, только у нескольких пациентов в этой когорте применяли Альпорт, и поэтому выводы нельзя экстраполировать на лечение АС ингибиторами SGLT2. Успехи в нашем понимании патогенеза синдрома Альпорта привели к разработке инновационных терапевтических подходов, которые в настоящее время находятся на стадии изучения. Мы предоставим краткий обзор новых терапевтических мишеней для предотвращения прогрессирования заболевания почек при АС. Наш обзор будет включать бардоксолон метил, пероральный активатор NRf2; ладемирсен, молекула анти-микроРНК-21; спартанский ингибитор двойного эндотелинового рецептора типа А (ETAR) и рецептора ангиотензина 1; атрасентан, пероральный селективный ингибитор ETAR; агенты, модифицирующие липиды, включая индукторы АТФ-связывающей кассеты A1 (ABCA1) переносчика оттока холестерина, ингибиторы рецептора 1 домена дискоидина (DDR1) и блокаторы остеопонтина; противомалярийный препарат гидроксихлорохин; антигликемический препарат метформин и активный аналог витамина D парикальцитол. Также будут обсуждаться будущие геномные терапевтические стратегии, такие как терапия шаперонов, редактирование генома и терапия стволовыми клетками.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Альпорт, болезнь Альпорта, нефрит Альпорта, наследственный нефрит Альпорта, COL4, коллаген IV типа, коллаген 4, лечение.

Нажмите здесь, чтобы узнать, каковы преимущества Cistanche

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Альпорта (АС), также называемый наследственным нефритом, представляет собой наследственное прогрессирующее гломерулярное заболевание, которое обычно связано с нейросенсорной тугоухостью и глазными аномалиями. Он представляет собой структурные аномалии и дисфункцию базальной мембраны клубочков (GBM), вызванные генетическими мутациями, затрагивающими 3/4/5 цепи коллагена IV типа (1). Коллаген типа IV необходим для стабильности ГБМ и составляет большую часть общей белковой массы ГБМ. Коллагеновые цепи типа IV с 1 по 6 генетически различны и собираются в 3 различных гетеротримера: 1 1 2, 3 4 5 и 5 5 6 (2). При АС патогенные варианты генов COL4A3 и COL4A4 (которые расположены на хромосоме 2) и COL4A5 (расположены на Х-хромосоме) продуцируют дефектные цепи коллагена IV типа 3, 4 или 5 соответственно, что препятствует соответствующей сборке ГБМ (3, 4).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Новая классификационная схема разделяет АС на 3 различных типа в зависимости от пораженных генов коллагена IV типа и типа наследования: Х-сцепленный АС, аутосомный или дигенный (таблица 1).

Согласно этой системе классификации, для постановки диагноза АС не обязательно иметь положительный семейный анамнез, внепочечные проявления или признаки прогрессирующего заболевания почек. Женщины с гетерозиготными вариантами COL4A5 классифицируются как больные АС, а не как «носители» заболевания. Считается, что пациенты с изолированной микроскопической гематурией и гетерозиготными вариантами COL4A3 или COL4A4 имеют аутосомно-доминантный синдром Альпорта (ADAS), что исключает диагноз нефропатии тонкой базальной мембраны (TBMN) (3). Следует признать, что этот последний пункт является спорным среди экспертов по этому состоянию, и это не универсальное соглашение (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 г/г, семейный анамнез гематурии или заболевания почек; нейросенсорная тугоухость с гематурией; лентиконус, пятнистая ретинопатия или височное истончение сетчатки; подтвержденный биопсией очаговый сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) или стероидрезистентный нефротический синдром; ламели ГБМ; хроническая болезнь почек неясной этиологии с гематурией и семейным IgA-гломерулонефритом. Генетическое тестирование также рекомендуется для ближайших родственников людей с известными патогенными вариантами в генах COL4A3-COL4A5 (6).

Цистанхе трубчатая

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Распространенность синдрома Альпорта сильно различается в разных отчетах: от одного из 5000 до одного из 53000 пациентов с заболеванием почек. Синдром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой (XLAS), вызывается мутациями гена COL4A5 и встречается у 70–80% пациентов с АС. Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта (АРАС) вызывается гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в генах COL4A3 и COL4A4 и составляет примерно 5% пациентов с АС. В недавнем исследовании оценивалась распространенность предполагаемых патогенных вариантов COL4A3-COL4A5 в популяциях без заболеваний почек. Прогнозируемые патогенные варианты COL4A5 были обнаружены у одного из 2320 человек. Предсказанные патогенные гетерозиготные варианты COL4A3 и COL4A4 поражали одного из 106 человек, что согласуется с обнаружением TBMN в биоптатах почек у доноров без известного заболевания почек. Прогнозируемые патогенные составные гетерозиготные варианты встречались у одного из 88, 866 человек, а дигенные варианты - по крайней мере у одного из 44 793 человек. Однако эти популяционные частоты предсказанных патогенных вариантов COL4A3-COL4A5 должны быть изменены в соответствии с пенетрантностью отдельных вариантов (7).

Истинная распространенность АС, вероятно, недооценена. Недавнее исследование Колумбийского университета с использованием генетического тестирования для оценки случаев хронического заболевания почек неизвестной этиологии показало, что менделевские нефропатии составляют 21 процент случаев. Моногенные гломерулопатии были наиболее частыми, и это было в основном обусловлено мутациями в генах коллагена IV, на долю которых приходилось почти треть всех наследственных заболеваний почек (8).

ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ И ПРОГНОЗ

АС охватывает разнообразный фенотипический спектр с широким спектром клинических проявлений. Типичное гистологическое поражение почки у пациента с установленным АС описывается при электронной микроскопии как неравномерное истончение и утолщение ГБМ с ламеллярным внешним видом, имеющим характерный рисунок «корзинообразного переплетения» (9). Когда биопсия почки, выполненная у пациента с изолированной гематурией, показывает исключительно тонкую ГБМ, было предложено использовать термины «доброкачественная семейная гематурия» или «нефропатия тонкой базальной мембраны». Однако это ошибочное предположение, поскольку появляется все больше доказательств того, что некоторые из этих пациентов подвержены риску развития прогрессирующего заболевания почек. У пациентов с АС также может быть идентифицирована тонкая глиобластома, и поэтому эту гистологическую находку не следует рассматривать как отдельное заболевание. Самой тонкой ГБМ недостаточно для оценки прогноза в отсутствие дополнительных клинических, патологоанатомических, родословных и генетических данных.

Вероятность прогрессирования заболевания почек у пациентов с АС вариабельна и в основном определяется типом генной мутации. Крупные делеции, нонсенс-мутации и небольшие мутации, влияющие на рамки считывания, вызывающие снижение или отсутствие функционального белка, представляют собой высокий риск прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ESKD) к 30 годам. Риск незначителен при миссенс-мутациях или мутациях сайта сплайсинга ( 10). Кроме того, факторы окружающей среды могут способствовать прогрессированию заболевания почек.

У мужчин с XLAS и у всех пациентов с ARAS обычно развиваются «классические» признаки АС, которые включают прогрессирующее заболевание почек с гематурией и протеинурией, нейросенсорную глухоту и глазные аномалии (например, лентиконус или макулопатию). Хотя аневризмы аорты менее известны как типичный синдромальный признак, они часто распознаются у мужчин с XLAS (11).

В случаях XLAS пол является важным прогностическим фактором в отношении прогрессирования ХБП. Среди нелеченных мужчин с XLAS около 50 и 90 процентов прогрессируют до ТХПН к 25 и 40 годам соответственно. Женщины с XLAS демонстрируют вариабельный фенотип из-за процесса инактивации Х-хромосомы. Среди женщин с XLAS около 12 процентов достигают ЕСП до 40 лет, и эта доля увеличивается примерно до 30 процентов к 60 годам и 40 процентов к 80 годам (10). Пациенты с АРАС часто прогрессируют до ТХПН к 40 годам независимо от пола (12).

Стандартизированный цистанхе

У пациентов с ADAS наблюдается широкий спектр проявлений, которые варьируются от бессимптомных до ограниченных почками заболеваний с микроскопической гематурией или протеинурией, а в некоторых случаях с прогрессированием до ТХПН. Фенотип, связанный с гетерозиготной мутацией COL4A3 или COL4A4, может значительно различаться даже у членов одной семьи, и эта изменчивость экспрессии, вероятно, является многофакторной. Эта неполная пенетрантность может быть связана с наличием генов-модификаторов, которые улучшают или усугубляют эффекты мутаций гена коллагена IV типа, а также с другими факторами, такими как высокое кровяное давление, диета с высоким содержанием натрия, ожирение и курение, которые могут независимо способствовать заболеванию почек (3). , 13).

У пациентов с ADAS расчетный риск ТХПН превышает или равен 20 процентам для пациентов с факторами риска прогрессирования (протеинурия, ФСГС, утолщение и расслоение ГБМ, нейросенсорная тугоухость, генетические модификаторы) и<1% in the absence of these risk factors (3).

Предполагаемый риск прогрессирования до ТХПН у пациентов с дигенным АС вариабелен и зависит от пораженных генов: для трансгенных мутаций COL4A3 и COL4A4, имитирующих аутосомно-рецессивное наследование, риск достигает 100%; для цис-мутаций COL4A3 и COL4A4, имитирующих аутосомно-доминантное наследование, риск составляет до 20%, а для пораженных мужчин с мутациями в COL4A5 и либо COL4A3, либо COL4A4 риск составляет до 100% (3).

Мутации гена коллагена IV типа также были связаны с ФСГС, и генетическое тестирование следует рассматривать, особенно у пациентов с положительным семейным анамнезом ФСГС и более молодым возрастом на момент обращения. Мутации гена коллагена IV типа были обнаружены у 38% пациентов с семейным ФСГС и у 3% со спорадическим ФСГС, при этом более половины мутаций проявлялись в COL4A5. Наличие гематурии, потери слуха и аномалий ГБМ может указывать на возможность лежащей в основе мутации COL4 (14). В когорте из 193 человек из регистра Торонто с ГН с преимущественно спорадическим ФСГС, которым было проведено полноэкзомное секвенирование, частота генетической диагностики составила 11%, и у 55% ​​из этих пациентов были патогенные варианты в генах COL4 (A3/A4/A5). 15). Лица с подтвержденным биопсией ФСГС, у которых есть патогенные варианты в генах коллагена IV типа, должны быть классифицированы как пациенты с синдромом Альпорта. Важно избегать использования иммуносупрессивной терапии у этих пациентов, потому что это было бы неэффективно и потенциально вредно. В соответствии с этими наблюдениями генетическое тестирование должно проводиться у всех пациентов с подтвержденным биопсией ФСГС или стероидрезистентным нефротическим синдромом (6).

ПЕРЕСАДКА ПОЧКИ

Пациенты с синдромом Альпорта, которые прогрессируют до ТХПН, как правило, являются отличными кандидатами на трансплантацию почки. По возможности следует проводить превентивную трансплантацию почки. У пациентов с АС показатели выживаемости трансплантатов такие же или лучше, чем у пациентов с другими причинами ТХПН. Членам семьи, являющимся гетерозиготами по COL4A3 и COL4A4, не рекомендуется рассматривать возможность донорства почки (6). Имеются данные от лиц с гематурией или гетерозиготными патогенными вариантами COL4A3 или COL4A4, которые выступали в качестве доноров почек, у которых со временем развилось ухудшение функции почек или протеинурия (16–18). В то время как образование анти-ГБМ-антител без клинических проявлений является довольно распространенным явлением, посттрансплантационный анти-ГБМ-нефрит является необычным, но, возможно, катастрофическим осложнением трансплантации почки у пациентов с АС (19).

УХОД

В настоящее время не существует радикального лечения синдрома Альпорта. Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (РААСи) является текущим стандартом лечения для замедления прогрессирования заболевания почек.

Цистанхе капсулы

Ингибирование РААС

Гросс и его коллеги опубликовали в 2012 году, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в когорте из 174 пациентов с АС (преимущественно мужчины с XLAS) было связано с более поздним началом заместительной почечной терапии и большей ожидаемой продолжительностью жизни по сравнению с когортой из 109 нелеченых родственников с АС в течение среднего периода наблюдения более двух десятилетий. Это преимущество было выше у тех пациентов, которые начали терапию на более ранней стадии, особенно у тех пациентов, у которых на момент начала лечения была изолированная гематурия или микроальбуминурия (20). Данные Европейского реестра Alport показали, что применение блокады РААС у гетерозиготных носителей Alport связано с более медленным прогрессированием заболевания почек. Средний возраст начала терапии составил 28 лет, а среднее время терапии в этом анализе составило 5,8 года. Заместительная почечная терапия (ЗПТ) начиналась реже и значительно позже у пациентов, получавших блокаду РААС (21). Yamamura и коллеги исследовали группу японских пациентов мужского пола с XLAS с подтвержденными вариантами COL4A5 и показали, что почечный защитный эффект блокады RAAS присутствует независимо от типа варианта гена COL4A5 (укороченный или неукороченный) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25-процентное снижение нормальной функции почек (CrCl), (IV) терминальная стадия почечной недостаточности. Коэффициент риска 0,51 означает, что 5,4 ребенка нуждаются в лечении рамиприлом в течение 3 лет для предотвращения прогрессирования заболевания у одного ребенка (24).

Новые рекомендации по клинической практике поддерживают более раннее начало иАПФ у пациентов с АС. Терапию следует начинать во время постановки диагноза у мужчин с XLAS и у всех пациентов с ARAS, если возраст больше или равен 24 месяцам. У женщин с XLAS, а также у мужчин и женщин с ADAS терапию можно начинать при появлении микроальбуминурии (25).

Блокаторы минералокортикоидных рецепторов

Уровни альдостерона в сыворотке остаются повышенными у некоторых пациентов, получающих иАПФ и/или БРА, явление, известное как «прорыв альдостерона», которое коррелирует с гипертрофией левого желудочка и более высокой частотой альбуминурии (26). Рубель и его коллеги оценили, дает ли сопутствующее применение спиронолактона в дополнение к рамиприлу у мышей COL4 3 -/- какие-либо дополнительные преимущества по сравнению с монотерапией рамиприлом. Двойная терапия приводила к замедлению прогрессирования заболевания почек и уменьшению протеинурии и фиброза. Однако выживаемость не изменилась. Возможно, это было связано с преждевременной смертью от побочных эффектов двойной терапии, таких как гиперкалиемия (27). Эффекты спиронолактона у людей оцениваются в обсервационном клиническом исследовании [NCT02378805] (28). Наблюдаемые благоприятные результаты применения нестероидного блокатора минералокортикоидных рецепторов финера енона в отношении замедления прогрессирования ХБП у пациентов с диабетической болезнью почек (ДБП) (29, 30) предполагают необходимость проверки его эффективности при недиабетической ХБП.

ИНГИБИТОРЫ КОТРАНСПОРТНИКА НАТРИЯ-ГЛЮКОЗЫ-2 (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 мл/мин/1,73 м2 применение дапаглифлозина хорошо переносилось и привело к 22-процентному снижению протеинурии через 12 недель (34).

У крыс с диабетом SGLT2i также уменьшал накопление токсичных липидов в сердце и поглощение свободных жирных кислот (35). У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и сахарным диабетом 2 типа (СД2) использование SGLT2i уменьшало количество жира в печени и улучшало уровни АЛТ (36). Таким образом, возможно, что нефропротекторный эффект SGLT2i также опосредуется снижением почечной липотоксичности, которая, как мы обнаружили, является патогенетической при экспериментальном АС (37). В то время как исследование DAPA-CKD предполагает положительный эффект ингибиторов SGLT2 при ХБП неметаболического происхождения, число пациентов с синдромом Альпорта, включенных в эту когорту, было небольшим, и поэтому выводы не могут быть экстраполированы на эту популяцию в настоящее время. Однако следует изучить эффективность ингибиторов SGTL2 при лечении АС (38).

Цистанхе порошок

ОБСУЖДЕНИЕ

Синдром Альпорта является частым наследственным заболеванием почек, для которого в настоящее время нет доступного лечения. Традиционное лечение направлено на замедление прогрессирования почечной недостаточности с помощью РААС. В настоящее время ведется разработка лекарств от АС с мишенями на разных стадиях заболевания. Экспериментальные препараты могут воздействовать на измененную функцию ГБМ или на взаимодействие ГБМ с подоцитами и эндотелиальными клетками. Другие новые препараты нацелены на повреждение клеток канальцев или воспаление и фиброз, наблюдаемые на поздних стадиях заболевания. Нацеливание на дефектные цепи коллагена на ранних стадиях заболевания с помощью генной терапии может быть терапевтическим подходом с наибольшим потенциалом для обращения вспять этого заболевания. Достижения в области инновационных терапевтических подходов к этому заболеванию являются захватывающими и могут дать надежду миллионам пострадавших пациентов.

Как цистанхи улучшают функцию почек

Цистанхи, также известные в китайской медицине как Роу Конг Ронг, представляют собой разновидность травы, которая веками использовалась в качестве средства от многих болезней. Одним из наиболее заметных преимуществ цистанхов является их способность улучшать функцию почек.

Во-первых, цистанхи содержат такие фитохимические вещества, как эхинакозид и актеозид, положительное влияние которых на почки доказано. Эти соединения обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, которые помогают уменьшить воспаление и окислительный стресс в почках. Это помогает защитить клетки почек от повреждений и улучшить функцию почек.

Во-вторых, Cistanches также способствует кровотоку и кровообращению в почках. Это важно, потому что правильный кровоток гарантирует, что почки получают жизненно важные питательные вещества и кислород, необходимые для оптимального функционирования. Когда кровоток в почках затруднен, это может привести к хроническому заболеванию почек и другим заболеваниям, поражающим почки.

Кроме того, цистанхи традиционно использовались для лечения почечной недостаточности, такой как низкий уровень энергии, частое мочеиспускание и боли в пояснице. Было показано, что эта трава тонизирует почки и обеспечивает питание, необходимое для правильного функционирования.

В заключение, цистанх — отличное натуральное средство для улучшения функции почек. Обладая противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, он помогает защитить почки и способствует правильному кровотоку. Это безопасная и эффективная трава, которую каждый может использовать для поддержания здоровья своих почек.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Варади Б.А., Агарвал Р., Бангалор С., Чепмен А., Левин А., Стенвинкель П. и соавт. Классификация и лечение синдрома Альпорта. Почки Мед. (2020) 2: 639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Су Дж. Х., Майнер Дж. Х. Базальная мембрана клубочков является барьером для альбумина. Нат Рев Нефрол. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Каштан К.Э., Дин Дж., Гароси Г., Хайдет Л., Масселла Л., Наканиши К. и соавт. Синдром Альпорта: единая классификация генетических нарушений коллагена iv 345: позиционный документ рабочей группы по классификации синдрома Альпорта. почки инт. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Адам Дж., Коннор Т.М., Вуд К., Льюис Д., Найк Р., Гейл Д.П. и др. Генетическое тестирование может устранить диагностическую путаницу при синдроме Альпорта. Клин Кидни Дж. (2014) 7: 197–200. дои: 10.1093/ckj/sft144

5. Сэвидж Дж. Должны ли мы диагностировать аутосомно-доминантный синдром Альпорта при наличии патогенного гетерозиготного варианта COL4A3 или COL4A4? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Сэвидж Дж., Липска-Зиткевич Б.С., Уотсон Э., Герц Дж.М., Дельтас С., Мари Ф. и другие. Руководство по генетическому тестированию и лечению синдрома Альпорта. Clin J Am Soc Нефрол. (2021) 20:CJN.04230321. DOI: 10.2215/CJN.04230321

7. Гибсон Дж., Филдхаус Р., Чан М.М.И., Садеги-Алавидже О., Бернетт Л., Иззи В. и др. Исследовательский консорциум Genomics England. оценки распространенности предполагаемых патогенных вариантов COL4A3-COL4A5 в базе данных популяционного секвенирования и их влияние на синдром Альпорта. J Am Soc Нефрол. (2021). 32:2273–90. дои: 10.1681/ASN.2020071065

8. Хейс Т., Групман Э.Е., Гарави А.Г. Генетическое тестирование на заболевание почек неизвестной этиологии. почки инт. (2020) 98: 590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Фого А.Б., Луско М.А., Наджафян Б., Альперс К.Э. Атлас почечной патологии AJKD: синдром Альпорта. Am J почек Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. Синдром Альпорта, сцепленный с Х-хромосомой: естественное течение и корреляции генотип-фенотип у девочек и женщин, принадлежащих к 195 семьям: исследование «Согласованные действия синдрома Альпорта европейского сообщества». J Am Soc Нефрол. (2003) 14:2603–10. DOI 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Каштан С.Э., Сегал Ю., Флинтер Ф., Маканджуола Д., Ган Дж.С., Уотник Т. Аномалии аорты у мужчин с синдромом Альпорта. Трансплантация нефролового циферблата. (2010) 25:3554–60. дои: 10.1093/ndt/gfq271

12. Стори Х., Сэвидж Дж., Сивакумар В., Эббс С., Флинтер Ф.А. Мутации и особенности COL4A3/COL4A4 у лиц с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорта. J Am Soc Нефрол. (2013) 24:1945–54. дои: 10.1681/ASN.2012100985

13. Фурлано М., Мартинес В., Пибус М., Арсе Ю., Креспи Дж., Венегас МДП и др. Клинико-генетические особенности аутосомно-доминантного синдрома Альпорта: когортное исследование. Am J почек Dis. (2021) 78: 560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Гаст С., Пенгелли Р.Дж., Лайон М., Буньян Д.Дж., Сиби Э.Г., Грэм Н. и др. Мутации коллагена (COL4A) являются наиболее частыми мутациями, лежащими в основе фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых. Трансплантация нефролового циферблата. (2016) 31:961–70. дои: 10.1093/ndt/gfv325

15. Яо Т., Удван К., Джон Р., Рана А., Хагиги А., Сюй Л. и др. Интеграция генетического тестирования и патологии для диагностики ФСГС у взрослых. Clin J Am Soc Нефрол. (2019) 14: 213–23. дои: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Ретроспективный генетический анализ иллюстрирует спектр аутосомного синдрома Альпорта в случае трансплантации почки от живого родственного донора. БМК Нефрол. (2019) 20:340. дои: 10.1186/с12882-019-1523-7

17. Гросс О., Вебер М., Фрис Дж.В., Мюллер Г.А. Трансплантация почки от живого донора от родственников с легкими нарушениями мочеиспускания при синдроме Альпорта: долгосрочный риск, польза и исход. Трансплантация нефролового циферблата. (2009) 24:1626–30. дои: 10.1093/ndt/gfn635

18. Чой С., Ан С., Мин С.К., Ха Дж., Ан С., Ким И. и др. Среднесрочные результаты трансплантации почки от доноров с тонкой нефропатией базальной мембраны. Трансплантация. (2018) 102:e180–e4. дои: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Каштан CE. Трансплантация почки у пациентов с синдромом Альпорта: отбор пациентов, исходы и оценка доноров. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11: 267–270. дои: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Гросс О., Лихт С., Андерс Х.Дж., Хоппе Б., Бек Б., Тёншофф Б. и др. Раннее ингибирование ангиотензинпревращающего фермента при синдроме Альпорта отсрочивает почечную недостаточность и увеличивает продолжительность жизни. почки инт. (2012) 81:494–501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Частота почечной недостаточности и нефропротекция за счет ингибирования РААС у гетерозиготных носителей X-хромосомных и аутосомно-рецессивных мутаций Alport. почки инт. (2012) 81:779–83. DOI 10.1038/ki.2011.452

22. Ямамура Т., Хориноути Т., Нагано С., Омори Т., Сакакибара Н., Аото Ю. и др. Корреляции генотипа и фенотипа влияют на реакцию на ангиотензин-таргетные препараты у японских пациентов с синдромом Альпорта, сцепленным с Х-хромосомой. почки инт. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Чу П.Ю., Кэмпбелл М.Дж., Миллер С.Г., Хилл К.Д. Антигипертензивные препараты у детей и подростков. Мир J Кардиол. (2014) 6: 234–44. дои: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Гросс О., Тонсхофф Б., Вебер Л.Т., Пейп Л., Латта К. и др. Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование 3 фазы с открытыми сравнениями указывает на безопасность и эффективность нефропротекторной терапии рамиприлом у детей с синдромом Альпорта. почки инт. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Каштан С.Э., Гросс О. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей, подростков и молодых людей — обновленная версия (2020 г.). Педиатр Нефрол. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Бомбак А.С., Клеммер П.Дж. Частота и последствия прорыва альдостерона. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. дои: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Органопротекторные эффекты спиронолактона в дополнение к терапии рамиприлом на мышиной модели синдрома Альпорта. Дж. Клин Мед. (2021) 10:2958. дои: 10.3390/jcm10132958

28. Европейский регистр терапии Альпорт. Европейская инициатива по отсрочке почечной недостаточности при синдроме Альпорта. Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека (2015). Доступно в Интернете по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805.

29. Бакрис Г.Л., Агарвал Р., Анкер С.Д., Питт Б., Руйлоп Л.М. и соавт. Влияние финеренона на исходы хронической болезни почек при диабете 2 типа. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. дои: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Питт Б., Филиппатос Г., Агарвал Р., Анкер С.Д., Бакрис Г.Л., Россинг П. и соавт. Сердечно-сосудистые события с финереноном при заболевании почек и диабете 2 типа. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. дои: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Валлон В. Механизмы и терапевтический потенциал ингибиторов SGLT2 при сахарном диабете. Анну Рев Мед. (2015) 66: 255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Перкович В., Джардин М.Дж., Нил Б., Бомпойнт С., Хирспинк Х.Дж.Л., Чаритан Д.М. и соавт. Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. дои: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Дапаглифлозин у пациентов с хронической болезнью почек. N Engl J Med. (2020). 383: 1436–46. дои: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q и др. Эффективность и безопасность дапаглифлозина у детей с наследственной протеинурической болезнью почек: пилотное исследование. Kidney Int Rep. (2021) 7: 638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Арагон-Эррера А., Фейхоо-Бандин С., Отеро Сантьяго М., Баррал Л., Кампос-Тоймил М., Гил-Лонго Дж. и др. Эмпаглифлозин снижает уровень CD36 и кардиотоксических липидов, одновременно улучшая аутофагию в сердце диабетических жирных крыс Zucker. Биохим Фармакол. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Кучай М.С., Кришан С., Мишра С.К., Фаруки К.Дж., Сингх М.К., Васир Д.С. и др. Влияние эмпаглифлозина на жир печени у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени: рандомизированное контролируемое исследование (Испытание E-LIFT). Уход за диабетом. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Райт М.Б., Варона Сантос Дж., Кеммер С., Може С., Карралот Дж. П., Ровер С. и др. Соединения, нацеленные на OSBPL7, усиливают ABCA1-зависимый отток холестерина, сохраняя функцию почек в двух моделях заболевания почек. Нац коммун. (2021) 12:4662. дои: 10.1038/с41467-021-24890-3

38. Мабиллард Х., Сэйер Дж.А. Ингибиторы SGLT2 - потенциальное лечение синдрома Альпорта. Clin Sci (Лондон). (2020) 134: 379–88. дои: 10.1042/CS20191276

39. Торра Р., Фурлано М. Новые возможности лечения синдрома Альпорта. Трансплантация нефролового циферблата. (2019) 34:1272–9. дои: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Анализ молекулярных перекрестных помех между путями ответа Nrf2 и NF-κB. Биохим Сок Транс. (2015) 43:621–6. дои: 10.1042/BST20150014

41. Кобаяши Э.Х., Судзуки Т., Фунаяма Р., Нагашима Т., Хаяши М., Секин Х. и др. Nrf2 подавляет воспалительный ответ макрофагов, блокируя транскрипцию провоспалительных цитокинов. Нац коммун. (2016) 7:11624. дои: 10.1038/ncomms11624

42. Вонг Э.Т., Тергаонкар В. Роль NF-kappaB в норме и заболевании: механизмы и терапевтический потенциал. Clin Sci (Лондон). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Бейкер Р.Г., Хейден М.С., Гош С. NF-κB, воспаление и нарушение обмена веществ. Клеточный метаб. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Бардоксолон метил и функция почек при ХБП с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. дои: 10.1056/NEJMoa1105351

45. Де Зеув Д., Акидзава Т., Аудхья П., Бакрис Г.Л., Чин М., Крист-Шмидт Х. и соавт. Бардоксолон метил при сахарном диабете 2 типа и хронической болезни почек 4 стадии. N Engl J Med. (2013) 369: 2492-503. дои: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Чертоу Г.М., Аппель Г., Андреоли С., Бангалор С., Блок Г., Чепмен А. и др. Дизайн исследования и исходные характеристики кардинального исследования: исследование 3 фазы бардоксолона метила у пациентов с синдромом Альпорта. Am J Нефрол. (2021) 52:180–9. дои: 10.1159/000513777

47. Кристофер А.Ф., Каур Р.П., Каур Г., Каур А., Гупта В., Бансал П. Терапия микроРНК: обнаружение новых целей и разработка специфической терапии. Перспект Клин Рез. (2016) 7:68–74. дои: 10.4103/2229-3485.179431

48. Рупаймул Р., Слэк Ф.Дж. Терапия микроРНК: к новой эре лечения рака и других заболеваний. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16: 203–22. DOI 10.1038/№ 2016.246

49. Гомес И.Г., МакКенна Д.А., Джонсон Б.Г., Каймал В., Роуч А.М., Рен С. и др. Анти-микроРНК-21 олигонуклеотиды предотвращают прогрессирование нефропатии Альпорта, стимулируя метаболические пути. Джей Клин Инвест. (2015) 125:141–56. дои: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y и др. Нарушенная регуляция экспрессии микроРНК-21 и генов, связанных с заболеванием, у пациентов-людей и мышиной модели синдрома Альпорта. Гул Джин Тер. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Исследование Ладемирсена (SAR339375) у пациентов с синдромом Альпорта (HERA). Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека (2016). Доступно в Интернете по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (по состоянию на 10 февраля 2022 г.).

52. Доминик С., Брианна Д., Дуэйн Д., Дэниел М., Джина С., Джаред Х., Гет и др. Двойной блокатор ETAR/ATR1 спартан замедляет заболевание почек, увеличивает продолжительность жизни и ослабляет потерю слуха у мышей Alport: сравнение с лозартаном. Нефроловая диализная трансплантация. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Исследование лечения спарсентаном в педиатрии при протеинурических гломерулярных заболеваниях. Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека (2021 г.). Доступно в Интернете по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (по состоянию на 7 марта 2022 г.).

54. Трахтман Х., Нельсон П., Адлер С., Кэмпбелл К.Н., Чаудхури А., Деребейл В.К. и др. DUET: исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность спартана у пациентов с ФСГС. J Am Soc Нефрол. (2018). 29:2745- 54. DOI 10.1681/ASN.2018010091

55. Комерс Р., Дива Ю., Инриг Дж. К., Лоуэн А., Трахтман Х., Роте В. Е. Дизайн исследования Фаза 3 исследования «Спарсентан против ирбесартана» (DUPLEX) у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Kidney Int Rep. (2020) 5:494–502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. Де Зеув Д., Колл Б., Андресс Д., Бреннан Дж. Дж., Танг Х., Хаузер М. и др. Антагонист эндотелина атрасентан снижает остаточную альбуминурию у пациентов с диабетической нефропатией 2 типа. J Am Soc Нефрол. (2014) 25:1083–93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Атрасентан и почечные явления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек (SONAR): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Атрасентан у пациентов с протеинурическими гломерулярными заболеваниями. Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека (2020). Доступно онлайн: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Семейная гиперхолестеринемия и риск заболевания периферических артерий и хронической болезни почек. J Клиника Эндокринол Метабол. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Герман-Эдельштейн М., Шерцер П., Тобар А., Леви М., Гафтер У. Изменение метаболизма липидов в почках и накопление липидов в почках при диабетической нефропатии человека. J липидный рез. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Мершер-Гомез С., Гусман Дж., Педиго К.Э., Лехто М., Агийон-Прада Р., Мендес А. и др. Циклодекстрин защищает подоциты при диабетической нефропатии. Диабет. (2013) 62:3817–27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Локальный TNF вызывает NFATc1-зависимое холестерин-опосредованное повреждение подоцитов. Джей Клин Инвест. (2016) 126:3336–50. дои: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Регуляция метаболизма липидов в почках, накопление липидов и гломерулосклероз у мышей FVBdb/db с диабетом 2 типа. Диабет. (2005) 54:2328–35. doi: 10.2337/диабет.54.8.2328

64. Канг Х.М., Ан С.Х., Чой П., Ко Ю.А., Хан С.Х., Чинга Ф. и др. Дефектное окисление жирных кислот в эпителиальных клетках почечных канальцев играет ключевую роль в развитии почечного фиброза. Нат Мед. (2015) 21:37–46. сделать: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Использование липид-модифицирующего агента для лечения гломерулярных заболеваний. J Pers Med. (2021) 11:820. дои: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Липотоксичность подоцитов при ХБП. Почка. (2021) 2: 755–62. дои: 10.34067/KID.0006152020

67. Форнони А., Мершер С., Копп Дж.Б. Липидная биология подоцитов – новые перспективы открывают новые возможности. Нат Рев Нефрол. (2014) 10:379–88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Липидный гомеостаз, липотоксичность и метаболический синдром. Биохим Биофиз Акта. (2010) 1801:209–14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Ким Дж.Дж., Дэвид Дж.М., Уилбон С.С., Сантос Дж.В., Патель Д.М., Ахмад А. и др. Активация рецептора 1 домена дискоидина связывает внеклеточный матрикс с липотоксичностью подоцитов при синдроме Альпорта. ЭБиоМед. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Митрофанова А., Молина Дж., Варона Сантос Дж., Гусман Дж., Моралес К.А., Дукаса Г.М. и соавт. Гидроксипропил- -циклодекстрин защищает от заболевания почек при экспериментальном синдроме Альпорта и фокально-сегментарном гломерулосклерозе. почки инт. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Стерол-О-ацилтрансфераза-1 играет роль в заболеваниях почек, связанных с диабетом и синдромом Альпорта. почки инт. (2020) 98:1275–85. делать: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Мершер С., Педиго С., Мендес А. Метаболизм, энергетика и биология липидов в подоцитах – клеточное повреждение клубочков, опосредованное холестерином. Передний эндокринол. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Дукаса Г.М., Митрофанова А., Форнони А. Взаимодействие между липидами и митохондриями при диабетической нефропатии. Представитель Curr Diab (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Дин В., Юсефи К., Гонсалвес С., Гольдштейн Б. Дж., Сабатер А. Л., Клоостербур А. и др. Дефицит остеопонтина улучшает патологию Альпора, предотвращая канальцевый метаболический дефицит. Взгляд JCI. (2018) 3:e94818. сделать: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Дефицит АТФ-биндиновой кассеты A1 вызывает обусловленную кардиолипином митохондриальную дисфункцию в подоцитах. Джей Клин Инвест. (2019) 129:3387–400. дои: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Рабочая группа ЦКД. Клиническое практическое руководство KDIGO по управлению липидами при хроническом заболевании почек. Почки Inter Suppl. (2013) 3: 271–9. Доступно в Интернете по адресу: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf.

77. Эсмейер К., Деккерс О.М., де Фийтер Дж.В., Деккер Ф.В., Хугевен Э.К. Влияние различных типов статинов на снижение функции почек и протеинурию: сетевой метаанализ. Научный доклад (2019) 9:16632. doi: 10,1038/с41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Нефропротективный эффект ингибитора HMG-CoA-редуктазы церивастатина в мышиной модели прогрессирующего почечного фиброза при синдроме Альпорта. Трансплантация нефролового циферблата. (2007) 22:1062–9. дои: 10.1093/ndt/gfl810

79. Крамлинг М.А., Кинг К.А., Дункан Р.К. Циклодекстрины и ятрогенная потеря слуха: новые препараты со значительным риском. Неврологи передней клетки. (2017) 11:355. сделать: 10.3389/забор.2017.00355

80. Гросс О., Бейровски Б., Кепке М.Л., Кук Дж., Райнер М., Аддикс К. и соавт. Упреждающая терапия рамиприлом отсрочивает почечную недостаточность и уменьшает почечный фиброз у мышей с нокаутом COL4A3- с синдромом Альпорта. почки инт. (2003) 63:438–46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Антифибротический, нефрозащитный потенциал ингибитора АПФ по сравнению с антагонистом AT1 в мышиной модели почечного фиброза. Трансплантация нефролового циферблата. (2004) 19:1716–23. дои: 10.1093/ndt/gfh219

82. Гросс О., Гиргерт Р., Бейровски Б., Крецлер М., Канг Х.Г., Крюгель Дж. и др. Потеря рецептора коллагена DDR1 задерживает почечный фиброз при наследственной болезни коллагена IV типа. Матрица биол. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. Ингибитор ddr1, полученный из библиотеки ДНК, предотвращает фиброз и потерю почечной функции в генетической мышиной модели синдрома Альпорта. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Содек Дж., Гансс Б., Макки М.Д. Остеопонтин. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11: 279–303. дои: 10.1177/10454411000110030101

85. Ли Дж., Юсефи К., Дин В., Сингх Дж., Шехаде Л.А. Остеопонтиновый РНК-аптамер может предотвратить и обратить вспять сердечную недостаточность, вызванную перегрузкой давлением. Кардиовасц Рез. (2017) 113: 633–43. Дои: 10.1093/cvr/cvx016

86. Лоренцен Дж., Шах Р., Бисер А., Стайку С.А., Ниранджан Т., Гарсия А.М. и др. Роль остеопонтина в развитии альбуминурии. J Am Soc Нефрол. (2008) 19: 884-90. дои: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Механизмы действия гидроксихлорохина и хлорохина: последствия для ревматологии. Нат Рев Ревматол. (2020) 16: 155–66. doi: 10,1038/с41584-020-0372-x

88. Лю Л.Дж., Ян Ю.З., Ши С.Ф., Бао Ю.Ф., Ян С., Чжу С.Н. и др. Влияние гидроксихлорохина на протеинурию при IgA-нефропатии: рандомизированное контролируемое исследование. Am J почек Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Сравнение эффектов лечения гидроксихлорохином и кортикостероидами на протеинурию при IgA-нефропатии: исследование случай-контроль. БМК Нефрол. (2019) 20:297. дои: 10.1186/с12882-019-1488-6

90. Исследование гидроксихлорохина у пациентов с синдромом Альпорта, сцепленным с Х-хромосомой, в Китае (CHXLAS). Bethesda, MD: Национальная медицинская библиотека (2021 г.). Доступно в Интернете по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907.

91. Омачи К., Каседа С., Ёкота Т., Камура М., Терамото К., Кувазуру Дж. и др. Метформин уменьшает тяжесть экспериментального синдрома Альпорта. Научный доклад (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Выживаемость пациентов, проходящих гемодиализ с терапией парикальцитолом или кальцитриолом. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. дои: 10.1056/NEJMoa022536

93. Фрайер Р.М., Ракестроу П.А., Накане М., Диксон Д., Банфор П.Н., Кох К.А. и соавт. Дифференциальное ингибирование экспрессии мРНК ренина парикальцитолом и кальцитриолом у мышей C57/BL6. Нефрон Физиол. (2007) 106: p76–81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Антифибротические, нефропротекторные эффекты парикальцитола по сравнению с кальцитриолом в сочетании с терапией ингибиторами АПФ в модели мышей с нокаутом COL4A3 при прогрессирующем почечном фиброзе. Трансплантация нефролового циферблата. (2014) 29:1012–9. дои: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Лечение болезни Фабри фармакологическим шапероном мигаластатом. N Engl J Med. (2016) 375: 545–55. дои: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Бехеирния М.Р., Рид Б., Грегори М.С., МакФанн К., Шамширсаз А.А., Масуми А. и соавт. Корреляция генотип-фенотип при синдроме Альпорта, сцепленном с Х-хромосомой. J Am Soc Нефрол. (2010) 21:876–83. дои: 10.1681/ASN.2009070784

97. Сэвидж Дж., Стори Х., Иль Чеонг Х., Гьюнг Канг Х., Парк Э., Гилберт П. и др. Сцепленный с Х-хромосомой и аутосомно-рецессивный синдром Альпорта: особенности патогенного варианта и дальнейшие корреляции генотип-фенотип. ПЛОС Один. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O и др. Корреляции генотип-фенотип и нефропротективные эффекты ингибирования РААС у пациентов с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорта. Педиатр Нефрол. (2021) 36: 2719–30. doi: 10.1007/с00467-021-05040-9

99. Ван Д., Мохаммад М., Ван Ю., Тан Р., Мюррей Л.С., Рикардо С. и др. Химический шаперон, PBAa, снижает стресс er и аутофагию и увеличивает экспрессию коллагена iv 5 в культуре фибробластов мужчин с синдромом Альпорта, сцепленным с Х-хромосомой, и миссенс-мутациями. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Джонс Ф.Э., Мюррей Л.С., МакНейли С., Дин А., Аман А., Лу Ю. и др. 4- Фенилмасляная кислота натрия обладает как эффективностью, так и противопоказанием при лечении болезни Col4a1. Хум Мол Жене. (2019) 28:628–38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Применение технологии редактирования генома в таргетной терапии болезней человека: механизмы, достижения и перспективы. Сигнальный преобразователь Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10,1038/с41392-019-0089-г

102. Кокс Д., Платт Р., Чжан Ф. Терапевтическое редактирование генома: перспективы и проблемы. Нат Мед. (2015) 21:121–31. сделать: 10.1038/nm.3793

103. Лютер Д.С., Ли Ю.В., Нагарадж Х., Скалетти Ф., Ротелло В.М. Подход к доставке терапевтических средств CRISPR/Cas9 in vivo: достижения и проблемы. Экспертное заключение Препарат Делив. (2018) 15:905–13. дои: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Куинлан Д., Кэтрин Р. Генетическая основа нарушений коллагена IV типа в почках. CJASN. (2021) 16:1101–9. дои: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martinez-Galvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Технология точного редактирования генов и ее применение в нефрологии. Нат Рев Нефрол. (2018) 14:663–77. doi: 10,1038/с41581-018-0047-x

106. Дага С., Донати Ф., Капитани К., Крочи К., Тита Р., Джилиберти А. и др. Новые возможности для лечения синдрома Альпорта: редактирование генов COL4A3 и COL4A5 в клетках линии подоцитов. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480–90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Лин Х, Су Дж. Х., Го Г., Майнер Дж. Х. Возможности восстановления дефектов базальной мембраны клубочков при синдроме Альпорта. J Am Soc Нефрол. (2014) 25:687–92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Функ С.Д., Байер Р.Х., Майнер Дж.Х. Эндотелиально-специфическая экспрессия коллагена типа IV- 3 не избавляет от синдрома Альпорта у мышей Col4a3-/-. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Опосредованный аденовирусом перенос кДН цепи альфа5 коллагена IV типа в почку свиньи in vivo: отложение белка в базальной мембране клубочков. Джин Тер. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Петропулос С., Эдсгард Д., Рейниус Б., Денг К., Панула С.П., Коделуппи С. и соавт. Single-Cell RNA-Seq выявляет происхождение и динамику x-хромосомы у предимплантационных эмбрионов человека. Клетка. (2016) 167:285. Опечатка для: Cell. (2016). 165:1012-26. DOI 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Свободные от интеграции индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от пациента с аутосомно-рецессивным синдромом Альпорта (ARAS). Стволовые клетки Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Стволовые клетки, полученные из костного мозга, восстанавливают дефекты коллагена базальной мембраны и обращают генетическое заболевание почек. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321–6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Хорионические стволовые клетки человека: дифференцировка подоцитов и потенциал для лечения синдрома Альпорта. Стволовые клетки Dev. (2016) 25:395–404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ниничук В., Гросс О., Сегерер С., Хоффманн Р., Радомска Э., Бухсталлер А. и др. Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки уменьшают интерстициальный фиброз, но не задерживают прогрессирование хронического заболевания почек у мышей с дефицитом коллагена 4A3-. почки инт. (2006) 70:121–9. дои: 10.1038/sj.ki.5001521

Эфрен Чавес 1, Хуанли Родригес 1, Елена Дрекслер 1 и Алессия Форнони 1,2

1 Отделение нефрологии и гипертонии семьи Кац, медицинский факультет, Медицинская школа им. Миллера Университета Майами, Майами, Флорида, США,

2 Центр исследования семейных наркотиков Пегги и Гарольда Кац, Медицинская школа им. Миллера Университета Майами, Майами, Флорида, США