ruЯзык
Главная / Знания / Содержание

Знания

Nutlin-3a При возрастной дегенерации желтого пятна

May 15, 2023

Ключевые слова:антивозрастной, клеточное старение, регенерация, сетчатка глаза, сенолитик

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) представляет собой часто встречающееся прогрессирующее нейродегенеративное заболевание пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), сетчатки и сосудистой оболочки и является основной причиной ухудшения зрения. ВМД подразделяют на раннюю, промежуточную и продвинутую формы. Ранняя/промежуточная ВМД (сухая ВМД) характеризуется внеклеточными отложениями, в том числе друзами, пигментными изменениями сетчатки и утолщением мембраны Бруха [1]. Продвинутая ВМД подразделяется на две морфологические формы: влажная ВМД (неоваскулярная ВМД, нВМД) и сухая или атрофическая ВМД (географическая атрофия, ГА). ВМД, которая характеризуется хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), составляет 10-20 процентов от общего числа случаев ВМД и может лечиться с помощью терапии против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). С другой стороны, на сухую ВМД приходится 80–90 процентов случаев ВМД, и пока не существует одобренного FDA лечения. Терапевтические подходы, включая нейропротекцию, подавление воспаления и ингибирование комплемента, в настоящее время изучаются в клинических испытаниях [2]. Однако из-за патофизиологической сложности и многофакторной природы сухой ВМД, в том числе ГА, разработка эффективного лечения остается сложной задачей.

Согласно соответствующим исследованиям,Цистанхебыло обнаружено значительноепротив старенияПреимущества за счет уменьшения клеточного повреждения, воспаления и окислительного стресса, улучшения когнитивной функции и улучшения митохондриальной функции. Принимая во внимание эти преимущества, цистанхе может стать эффективной натуральной добавкой для тех, кто хочет «бороться» с симптомами старения.

cistanche supplement

Нажмите «Где я могу купить Цистанхе».

Для получения дополнительной информации:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Клеточное старение, необратимый тип остановки роста клеток, защищает от рака, но также способствует ухудшению состояния тканей, лежащему в основе старения и возрастных патологий [3]. Стареющие клетки накапливаются в тканях с возрастом и приобретают секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP). Эти клетки связаны с патофизиологией возрастных заболеваний, включая остеоартрит, атеросклероз, хроническую обструктивную болезнь легких и болезнь Альцгеймера [4]. Стареющие клетки также обнаруживаются в сетчатке и РПЭ у пожилых людей и приматов. Старение клеток RPE связано с потенциальными причинами AMD, включая окислительный стресс, повреждение ДНК и митохондриальную дисфункцию [5]. Тем не менее роль стареющих клеток РПЭ в патогенезе и развитии/прогрессировании ВМД in vivo до недавнего времени оставалась неизвестной.

cistanche para que serve

В связи с этим мы предположили, что клеточное старение при РПЭ может представлять собой новую терапевтическую мишень для ВМД. Мы создали химически индуцированную модель мыши, которая демонстрировала общие черты клеточного старения при RPE, включая увеличение экспрессии SA- -gal, p53, p21 и p16; релокализация HMGB1; и срабатывание САСП [6]. Кроме того, мы провели анализ транскриптома на основе секвенирования РНК одиночных клеток в контрольных и стареющих тканях RPE, который выявил повышенную связанную со старением экспрессию генов и отрицательную регуляцию апоптоза, а также в конкретной клеточной популяции [Lee et al., Communications Biology, в прессе]. Фенотипы, наблюдаемые во время клеточного старения RPE, перекрываются с важными патологическими особенностями сетчатки пациентов с сухой AMD, такими как увеличение субретинальных отложений, изменения аутофлуоресценции глазного дна и утолщение мембраны Бруха. В совокупности эти данные указывают на то, что старение РПЭ может способствовать дегенерации сетчатки [6].

Далее мы исследовали нацеливание на стареющий RPE. Разработаны два типа препаратов, избирательно влияющих на стареющие клетки: ксеноморфные (подавляющие SASP) и анальгетики (убивающие стареющие клетки). Сеноморфные препараты уменьшают хроническое воспаление тканей, регулируя высвобождение молекул SASP из стареющих клеток. Были исследованы несколько препаратов, которые улучшают функцию митохондрий и уменьшают воспаление, такие как рапамицин и метформин [7]. Однако эти агенты оказывают сложные биологические эффекты и влияют на несколько сигнальных путей помимо подавления SASP; таким образом, их клиническая ценность при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как AMD, остается неопределенной [8]. Необходимы более фундаментальные и инновационные стратегии. Устранение источника хронического воспаления путем удаления стареющих клеток может улучшить гомеостаз тканей и улучшить состояние при некоторых заболеваниях. Точно так же удаление стареющих клеток РПЭ может ослабить дегенерацию сетчатки и увеличить способность ткани сетчатки к регенерации.

cistanches herba

Мы приложили усилия и добились успеха в разработке метода противодействия старению РПЭ для лечения ВМД (рис. 1). Мы использовали сенолитический препарат, который избирательно индуцирует апоптоз в стареющих клетках РПЭ путем нацеливания на белки, связанные с антиапоптотическими путями [6]. Основываясь на нашем наблюдении за более высокими уровнями p53 в стареющих клетках RPE, чем в нестареющих клетках, мы предположили, что антагонист MDM2 будет нарушать взаимодействие белков MDM2/p53, повышать активность p53 и запускать p53-зависимый апоптоз в стареющих клетках. Сенолитический эффект мощного ингибитора MDM2/p53, Nutlin-3a, был подтвержден на модели химически индуцированных мышей, Alu-индуцированной модели GA и старых мышах. Удаление стареющих клеток RPE с помощью Nutlin-3a снижало уровни маркеров старения, компонентов SASP и точек/депозитов аутофлуоресценции глазного дна. Кроме того, функциональная оценка с использованием электроретинограмм показала значительное восстановление зрительной функции после лечения Nutlin-3a. Наше исследование предполагает, что клеточное старение RPE может быть ключевым фактором AMD и, таким образом, может быть новой терапевтической мишенью для AMD.


Утвержденного лечения сухой ВМД не существует. Большинство стратегий, разработанных на сегодняшний день, временно препятствуют дегенерации тканей за счет уменьшения воспаления или нарушения регуляции комплемента с помощью противовоспалительных, антиоксидантных или антиангиогенных агентов. Были проведены многочисленные клинические испытания на пациентах с сухой ВМД, но лишь в некоторых из них были получены частично положительные результаты. Наше исследование предоставляет первые доказательства использования сенолитического соединения в качестве многообещающего подхода для лечения сухой ВМД. Учитывая наши результаты, необходимы дальнейшие исследования для разработки новой аналитики AMD, такой как более конкретная аналитика, нацеленная на митохондрии в стареющих клетках, с периодическим дозированием и более длительным наблюдением. Терапевтические механизмы этих агентов для лечения AMD также должны быть исследованы.

cistanche reddit

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Спайде РФ. Сетчатка. 2018; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Хольц Ф.Г. и соавт. JAMA Офтальмол. 2018; 136: 666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Чайлдс Б.Г. и соавт. Нат Мед. 2015 г.; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Чон О.Х. и др. Нат Мед. 2017; 23: 775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Сун Н. и др. Мол Ячейка. 2016 г.; 61: 654–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Че Дж. Б. и др. Геронаука. 2022 г.; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Моисеева О. и соавт. Стареющая клетка. 2013; 12: 489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Блитцер А.Л. и соавт. JAMA Офтальмол. 2021; 139:302–09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

cistanche amazon

Финансирование: это исследование было поддержано Национальным исследовательским фондом Кореи и профинансировано Министерством науки и ИКТ (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 и 2020R1A2C1101377).

Авторские права: © 2022 Чанг и Ким. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Вам также может понравиться