Об эволюции клеточного старения

Абстрактный

Идея, чтостареющие клеткипричинно вовлечены в старение, получил сильную поддержку в выводах о том, чтоудаление таких клеток облегчает многие возрастные заболеванияипродлевает жизнь мышам. В то время как усилия по терапевтическому использованию таких открытий продолжаются, важно задаться вопросом, какие эволюционные силы могли стоять за появлением клеточного старения, чтобы лучше понять биологию, которую мы могли бы попытаться изменить. Клеточное старение часто рассматривают какпротивораковый механизмпоскольку он ограничивает потенциал деления клеток. Однако многие исследования показали, что стареющие клетки часто также имеютканцерогенные свойства. Это трудно согласовать с простой идеейпротивораковый механизм. Кроме того, другие исследования показали, что клеточное старение участвует в заживлении ран и восстановлении тканей. Здесь мы объединяем эти открытия и идеи и обсуждаем возможность того, что эти функции могут быть основной причиной эволюции клеточного старения. Кроме того, мы обсуждаем идею о том, чтостареющие клетки могут накапливаться с возрастомпосколькуиммунная системадолжен былнайти баланс между ложноотрицательными(с видом на стареющие клетки) иложные срабатывания(разрушение здоровых клеток организма).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:Старение, против старения, клеточное старение, эволюция, аналитика

Нажмите здесь, чтобы получить дополнительную информацию о Cistanche для борьбы со старением и раком

1|ВВЕДЕНИЕ

Прошло 60 лет с тех пор, как в диплоидных фибробластах человека был обнаружен феномен репликативного старения клеток (Hayflick & Moorhead, 1961). В то время считалось, что культивируемые клетки будут расти бесконечно, если им будут созданы подходящие условия. После того, как справедливость нового открытия была признана, было показано, что существует важное различие между «нормальными» клетками, которые имеют конечную продолжительность репликативной жизни, и злокачественно «трансформированными» клетками, которые способны размножаться бесконечно. Хотя это плохо изучено, предполагается, что старение является свидетельством внутреннего старения, происходящего на клеточном уровне. Это подтверждается сообщениями о том, что продолжительность репликативной жизни клеток (выраженная как число удвоений популяции) коррелирует с (а) продолжительностью жизни видов, из которых были выращены культуры (Röhme, 1981), и (б) возрастом донора. из которых были получены биоптаты (Martin et al., 1970). Хотя простая связь между старением организма и идеей о том, что клетки просто исчерпали свой потенциал деления, стала подвергаться сомнению (Cristofalo et al., 1998, 2004), идея причинно-следственной связи сохранялась, несмотря на тот факт, что такая связь не могла быть установлена. еще быть показаны в естественных условиях. Таким образом, важным достижением стало открытие маркеров, таких как β-галактозидаза, ассоциированная со старением (SA{8}}gal) и p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Их использовали не только для идентификации стареющих клеток в тканях, но и для демонстрации их увеличения с возрастом in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Исследования, направленные на изучение различных тканей, показали значения от 2 до 14 процентов у старых мышей (Biran et al., 2017). Однако ни один из современных маркеров не идентифицирует стареющие клетки однозначно, поэтому старение, вероятно, лучше всего определяется комбинацией нескольких маркеров до тех пор, пока его идентификация не будет окончательно решена.

Следующим ключевым шагом стало открытие того, что репликативное старение может быть вызвано эрозией теломер — защитных структур, покрывающих концы линейных хромосом (Harley et al., 1990). Эрозия теломер возникает из-за неспособности ДНК-полимераз копировать самые концы хромосом. В зародышевых клетках и некоторых других специализированных типах клеток это ограничение преодолевается действием теломеразы, но в фибробластах и ​​многих других дифференцированных типах клеток экспрессия теломеразы выключена. Первоначально это предполагало, что старение может быть запрограммированным процессом, в котором теломеры действуют как форма молекулярных часов. Однако идее простых часов противоречило открытие, что репликативное старение проявляет заметную гетерогенность в потенциале деления индивидуальных клеток в популяции и даже в субпопуляциях клонального происхождения (Smith & Whitney, 1980). Более того, эволюционные соображения выступали не только против того, чтобы старение было запрограммировано, но и против идеи, что оно имеет единственную молекулярную причину (Kirkwood, 2005). Теоретическое моделирование взаимодействий между различными возможными механизмами молекулярного старения (соматические мутации, митохондриальная дисфункция, эрозия теломер) показало, что наблюдаемая гетерогенность потенциалов клеточного деления может быть объяснена действием нескольких механизмов, действующих вместе (Sozou & Kirkwood, 2001). Это привело к экспериментальной проверке этой возможности, которая показала, что случайные эффекты митохондриальных мутаций (приводящие к внутриклеточным окислительным стрессам, к которым особенно восприимчивы теломеры) могут объяснить стохастическую гетерогенность репликативного старения, управляемого теломерами (Passos et al., 2007). В то же время было обнаружено, что не только истощение теломер, но и широкий спектр повреждающих факторов (окислительный стресс, повреждение ДНК, радиация или экспрессия определенных онкогенов), каждый из которых включает повреждение ДНК в той или иной форме, может спровоцировать клеточное старение (КС) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

В ответ на доказательства того, что пути, ведущие к установлению старения, оказались более сложными, чем предполагалось ранее, были предприняты усилия по объединению возможностей биоинформатики и системного моделирования с функциональным анализом регуляции генов. Это показало, что существует динамическая петля обратной связи, которая запускается реакцией на повреждение ДНК (DDR) и которая после задержки в несколько дней переводит клетку в активно поддерживаемое состояние «глубокого» клеточного старения (Passos et al., 2010). Существенной особенностью этого открытия было то, что клеточное старение было регулируемым процессом, предлагающим альтернативный ответ на повреждение, чем вариант клеточного «самоубийства», известный как апоптоз. Хотя апоптоз позволял полностью удалить поврежденную клетку, старение позволяло клетке оставаться, но навсегда удаляло ее способность к дальнейшему делению. Кроме того, многие стареющие клетки обладают высокой устойчивостью к индукции апоптоза (Childs et al., 2014). На первый взгляд, старение и апоптоз можно просто рассматривать как дополнительные альтернативы управлению потенциально опасными последствиями приобретенного клеточного повреждения (Childs et al., 2014), особенно в отношении риска развития рака. Если тип клеток относится к группе высокого риска, например, стволовые клетки, апоптоз полностью избавит от них. Однако были некоторые указания на то, что усиление апоптоза приводит к более быстрому старению за счет ускорения возрастной потери клеточности тканей (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Поэтому можно было предположить, что могут быть обстоятельства, при которых поврежденную клетку лучше сохранить, заблокировав возможность дальнейшего деления. Но, конечно, все не так просто, как кажется на первый взгляд. Уже было ясно, что апоптоз играет большую роль, чем защита от рака, поскольку он необходим, например, во время морфогенеза и в управлении риском аутоиммунных реакций во время кроветворения. При клеточном старении важным открытием стало то, что большинство стареющих клеток претерпевают изменения с образованием «секреторного фенотипа, ассоциированного со старением» (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP включает продукцию сложного набора хемокинов, цитокинов, факторов роста и протеаз, которые оказывают значительное влияние на соседние клетки, включая превращение в новые стареющие клетки посредством так называемого эффекта «свидетеля» (Nelson et al. ., 2012; да Силва и др., 2018; Сюй и др., 2017). Многие из воздействий SASP кажутся отрицательными: он способствует хроническому воспалению, которое, в свою очередь, является важным фактором широкого спектра возрастных заболеваний. Однако, как и в случае с апоптозом, стареющие клетки оказывают благотворное влияние на развитие, заживление ран и восстановление тканей (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Поворотным моментом в восприятии стареющих клеток и их связи со старением и здоровьем стало открытие у мышей, что целенаправленное удаление стареющих клеток, называемое «анализом», привело к увеличению продолжительности жизни и благотворному влиянию на здоровье (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Однако клеточное старение представляет собой сложное явление, которое далеко не до конца изучено, о чем свидетельствуют недавние данные о том, что удаление незамещаемых стареющих клеток в печени фактически сокращает продолжительность жизни мышей (Grosse et al., 2020). Тем не менее, в настоящее время предпринимаются серьезные усилия для изучения того, могут ли подобные подходы привести к улучшению здоровья в процессе старения человека.

Учитывая сложность того, что уже известно о клеточном старении, кажется разумным рассмотреть, почему и как естественный отбор мог повлиять на роль стареющих клеток в нашем организме, в надежде, что это может также дать новое понимание будущих терапевтических возможностей.

РИСУНОК 1 Предполагается, что клеточное старение является противораковой стратегией. Однако секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), имеет много негативных последствий (показаны красным), которые трудно согласовать с этой идеей.

2|ЭВОЛЮЦИЯ И СТАРЕНИЕ

При рассмотрении вопроса о том, почему и как могли развиться черты старения, первое, что нужно принять во внимание, это то, что эволюционная логика не поддерживает идею о том, что само старение обусловлено генетической программой (Kirkwood & Melov, 2011). Хотя привлекательность запрограммированного старения понятна, старение не может быть легко объяснено таким образом, если вообще возможно (Kowald & Kirkwood, 2016). Биологическая старость редко достигается в естественных популяциях, и, следовательно, мало смысла ожидать, что эволюция привела к процессу, который редко наблюдается. Более того, старение вредно для индивидуума, и естественный отбор должен скорее противодействовать ему, чем способствовать ему. Тело запрограммировано на выживание, а не на смерть. Но поскольку в естественных популяциях редко доживают до старости, не было бы никакого эволюционного давления, направленного на поддержание тела в достаточно хорошем состоянии, чтобы оно существовало вечно (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Этот вывод, воплощенный в теории «одноразовой сомы», заключается в том, что старение является результатом прогрессирующего накопления молекулярных и клеточных повреждений из-за развившихся ограничений в обслуживании и ремонте. Та же самая логика объясняет, как у разных видов, подверженных различным природным опасностям, ограничения на техническое обслуживание и ремонт будут соответствующим образом настроены. Это подтверждается данными о том, что клетки долгоживущих видов в целом лучше защищены, чем клетки короткоживущих видов (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Это также объясняет, почему возрастные кривые заболеваемости заболеваниями, связанными с повреждениями, такими как рак, зависят от продолжительности жизни.

Тот факт, что старение не запрограммировано само по себе, не исключает, однако, возможности того, что вторичные последствия фенотипа старения являются результатом эволюционного программирования. Повреждение представляет собой повсеместную угрозу для всех живых систем, и следует ожидать, что адаптация к повреждению является фундаментальной. В многоклеточных организмах риску для организма, возникающему в результате повреждения отдельных клеток, противостоят регулируемые реакции, в частности апоптоз и клеточное старение. Фундаментальная природа клеточного старения как реакции на повреждение также подчеркивается тем фактом, что ассоциированные гены более консервативны у млекопитающих, чем можно было бы ожидать случайно (Avelar et al., 2020). Повреждения возникают также при ранениях и инфекциях, защитные реакции на которые обеспечиваются иммунными и воспалительными механизмами. Несмотря на то, что в настоящее время большой интерес сосредоточен на последствиях, которые такие реакции, как старение, воспаление и апоптоз, могут иметь для здоровья в пожилом возрасте, важно понимать, что происхождение этих реакций необходимо искать в пользе, которую они приносят в более молодом возрасте. Идея о том, что эволюция могла породить черту, которая полезна в молодости, но вредна в более позднем возрасте, известна как «антагонистическая плейотропия» (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Когда мы продолжим рассмотрение того, как естественный отбор мог повлиять на роль клеточного старения, обе вышеупомянутые концепции — одноразовая сома и антагонистическая плейотропия — будут актуальны. Понятия дополняют друг друга, а не исключают.

3|КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ КАК СТРАТЕГИЯ ПРОТИВ РАКА

Какова может быть «цель» клеточного старения? Точнее говоря, в чем может заключаться избирательное преимущество, которое привело к его эволюции у столь многих видов? Самая популярная идея сегодня состоит в том, что клеточное старение является механизмом, помогающим подавить развитие рака (Sager, 1991). Эта идея также была предложена несколькими другими (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (и ссылки внутри) и концептуально визуализирована на рисунке 1. Согласно этому предложению, различные типы стресса и повреждения могут привести к образованию предраковых клеток. Таким образом, клеточное старение является механизмом, который улавливает это состояние и предотвращает дальнейшее развитие в полномасштабное злокачественное состояние, навсегда выводя клетку из клеточного цикла.

Однако у стареющих клеток есть свойство, которое трудно согласовать с этой картиной. Они демонстрируют ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP), который состоит из сложного коктейля хемокинов, цитокинов, факторов роста и протеаз (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP может иметь широкий спектр эффектов, большинство из которых негативно влияет на здоровье организма (рис. 1). Эффект свидетеля, например, описывает тот факт, что паракринное действие SASP может преобразовывать соседние клетки в новые стареющие клетки (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), таким образом усиливая и распространяя исходное поколение стареющих клеток, чтобы воздействовать на неповрежденные, здоровые клетки. Хотя состав SASP несколько неоднороден (Coppe et al., 2010), общим свойством является то, что он способствует воспалению (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Хроническое воспаление, в свою очередь, является важным фактором многих возрастных заболеваний, и было показано, что стареющие клетки, прямо или косвенно, причинно вовлечены в такие заболевания, как атеросклероз, фиброз, панкреатит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера и нарушения обмена веществ (Пиньоло). и др., 2020). Но, возможно, самое удивительное, что стареющие клетки (через SASP) также участвуют в канцерогенезе и патологии гиперплазии (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Уже давно известно, что острые раны ускоряют рост соседних опухолей (Stuelten et al., 2008). Учитывая, что стареющие клетки участвуют в заживлении ран (см. следующий раздел), это является дополнительным указанием на проонкогенные свойства SASP и стареющих клеток.

Как может процесс, который инициирует или способствует развитию рака, в то же время развиваться как стратегия борьбы с раком? Выдвинутое объяснение - антагонистическая плейотропия (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Теория эволюции предсказывает, что если механизм оказывает благотворное влияние в начале жизни, но отрицательно в более позднем возрасте, поскольку сила естественного отбора ослабевает с возрастом, такой признак может иметь общее преимущество в отборе (Williams, 1957). Таким образом, если клеточное старение предотвращает рак у молодых животных, но в более позднем возрасте также способствует развитию рака, ранние преимущества могут перевешивать более поздние неблагоприятные эффекты, так что старение тем не менее может развиваться.

Однако теория эволюции также предсказывает, что с течением времени связь между полезными и вредными эффектами разрывается, если это возможно. Это означает, что если отрицательные эффекты, возникающие в результате SASP, могут быть отделены (то есть устранены) от положительных, противоопухолевых эффектов клеточного старения, то мы ожидаем, что это произойдет, поскольку это повысит общую приспособленность. Очевидным способом достижения этого было бы просто отсутствие у стареющих клеток ассоциированного секреторного фенотипа. Правда, в этом случае сказались бы и благотворные эффекты SASP на заживление ран и восстановление тканей, но эту функцию можно было бы делегировать другим типам клеток. Точно так же аутокринное усиление старческого состояния, которое, по-видимому, опосредовано некоторыми компонентами SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), также может быть преобразовано в чисто внутриклеточный сигнальный путь.

Кроме того, существует еще более радикальный способ избежать негативного воздействия стареющих клеток и SASP, при этом обеспечивая противораковый механизм. Такой альтернативой, конечно же, является апоптоз. Если клетка получила повреждение, которое не подлежит восстановлению, она может запустить программу самоубийства, которая приводит к удалению из организма без какого-либо воспаления. Апоптоз является эффективным противораковым механизмом, и его нарушение регуляции происходит при многих типах рака (Pistritto et al., 2016). Апоптоз не только позволяет избежать негативных последствий SASP, но и полностью удаляет потенциально предраковые клетки, а не только превращает их в постмитотические. Таким образом, апоптоз, по-видимому, является противораковой стратегией с гораздо меньшим количеством проблем, чем клеточное старение.

Более того, недавний анализ 279 генов человека, участвующих в клеточном старении, показал, что гены, индуцирующие клеточное старение, статистически перекрываются с генами, препятствующими долголетию, а не с генами, способствующими долголетию (Avelar et al., 2020). Это же исследование также показало, что существует значительное перекрытие онкогенов с индукторами, а также ингибиторами старения. Это не то, чего можно было бы ожидать от продлевающего жизнь противоопухолевого механизма.

4|CELLUL AR SENESCENCE КАК МЕХАНИЗМ ВОССТАНОВЛЕНИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ТКАНЕЙ

Как объяснялось в предыдущем разделе, идея о том, что клеточное старение развилось как противораковая стратегия, имеет логические проблемы и несоответствия. Здесь мы представляем альтернативный взгляд на эволюцию клеточного старения, который легко объясняет многие экспериментальные наблюдения и согласуется с теорией эволюции. В принципе идея основана на обнаружении того факта, что ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP) важен для ряда биологических процессов, не связанных со старением, таких как ограничение фиброза печени (Крижановский и др., 2008), ускорение и улучшение заживления ран (Demaria et al., 2014, 2015), регенерации тканей (Ritschka et al., 2017) и регенерации конечностей у саламандр (Yun et al., 2015). Кроме того, стареющие клетки также обнаруживаются во время эмбриогенеза в апикальном эктодермальном гребне и нервной пластинке крыши (Storer et al., 2013), во время развития плаценты (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan). & Long, 2012), а также во время развития внутреннего уха (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (недавний обзор см. также Rhinn et al., (2019)). Но вместо того, чтобы рассматривать эти наблюдения как побочный эффект, их можно рассматривать как отправную точку для другого объяснения эволюции клеточного старения.

Как ранее наблюдали другие, стареющие клетки участвуют в развитии, а также в заживлении тканей и ран, и мы предполагаем, что это является движущей силой их эволюции. Таким образом, термин «стареющая клетка» может вводить в заблуждение и отвлекать от основной задачи этого особого физиологического состояния клетки. Стареющие клетки образуются не только в результате истощения теломер, но и под воздействием многих факторов повреждения и стресса, таких как активные формы кислорода, радиация или химиотерапия (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Такие стрессовые факторы могут создаваться непосредственно при повреждении тканей или возникать как следствие такого повреждения. В любом случае стареющие клетки создаются в месте повреждения и ремоделирования ткани и поддерживают процесс заживления посредством своего секреторного фенотипа. SASP вызывает воспаление, привлекает иммунные клетки и позволяет иммунным клеткам легко добраться до проблемной области через металлопротеазы матрикса. В этом сценарии SASP не наносит вреда, а служит определенной цели. Следовательно, имеет смысл и то, что стареющие клетки устойчивы к апоптозу, поскольку они должны присутствовать до завершения процесса заживления. Кроме того, было бы полезно, если бы стареющие клетки могли превращать нормальные клетки по соседству в стареющие клетки, чтобы усилить сигнал исцеления. Это может объяснить наблюдаемый эффект свидетеля стареющих клеток (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). После завершения заживления раны/ремоделирования тканей сенесцентные клетки удаляются. Обычно это выполняется иммунной системой, и, по-видимому, в этом процессе участвуют различные типы клеток, от макрофагов и естественных клеток-киллеров до цитотоксических Т-клеток (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). Действительно, у мышей с ослабленным иммунитетом, у которых есть дефектные цитотоксические Т-клетки, развивается хроническое воспаление, они накапливают стареющие клетки намного быстрее и умирают на 20% раньше (Ovadya et al., 2018). Эволюционные корни апоптоза и клеточного старения уходят глубоко. Было высказано предположение, что апоптоз у эукариот связан с эндосимбиотическим происхождением митохондрий (Blackstone & Kirkwood, 2003), но у различных бактерий также можно обнаружить запрограммированную гибель клеток для повышения приспособленности колонии к ответу на неблагоприятные условия (Allocati et al. др., 2015). Точно так же клеточное старение в форме ограниченного потенциала деления также можно проследить до одноклеточных организмов, таких как дрожжи (Jazwinski, 1990) и бактерии (Stewart et al., 2005). По нашему мнению, оба механизма выполняют важные и взаимодополняющие функции во взрослом организме (устранение различных видов повреждений), а также в процессе развития (см. выше). Глубокая роль стареющих клеток во время ремоделирования и регенерации тканей подтверждается данными о том, что временное воздействие SASP вызывает де- и транс-дифференцировку в первичных кератиноцитах мыши (Ritschka et al., 2017). Вместе с важной ролью стареющих клеток во время регенерации конечностей саламандры (Yun et al., 2015) (которая также включает дедифференцировку) это подтверждает идею о том, что первичная роль клеточного старения заключается в восстановлении повреждений и формировании тканевого паттерна.

5|СТАРЕНИЕ В ПОСТМИТОТИЧЕСКИХ КЛЕТКАХ

Неожиданным недавним открытием стало то, что постмитотические клетки (такие как кардиомиоциты, нейроны, адипоциты, ганглиозные клетки сетчатки, остеоциты и остеобласты) могут приобретать множество маркеров старения в процессе старения (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Важно отметить, что было показано, что элиминация стареющих постмитотических клеток также сопровождается положительными эффектами в этих тканях (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Было показано, что стареющие постмитотические клетки экспрессируют такие гены, как p21 и p16, участвующие в остановке клеточного цикла, и имеют SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). В случае постмитотического старения мы имеем в виду клетки, которые терминально дифференцированы (уже вышли из клеточного цикла), но у которых во время старения происходит обострение некоторых маркеров старения. Существующие данные свидетельствуют о том, что этот процесс является результатом случайного молекулярного повреждения, и тот факт, что наблюдается возрастное увеличение, предполагает, что пути, опосредующие терминальную дифференцировку, весьма различны.

Механизмы, лежащие в основе старения в постмитотических клетках, менее ясны, однако предполагается, что, как и в случае с клетками, способными к пролиферации, движущими факторами могут быть митохондриальная дисфункция и окислительное повреждение участков теломер (Anderson et al., 2019). ). С эволюционной точки зрения не очевидно, почему пути старения должны активно выбираться в постмитотических клетках. Если клеточное старение является противораковой стратегией, нельзя ожидать, что оно будет обнаружено в постмитотических клетках. Однако, если бы клеточное старение было общим механизмом защиты от повреждений, оно также было бы полезным для постмитотических клеток. Иммунные и стволовые клетки, привлеченные через SASP-подобный фенотип, могут помочь устранить повреждения в тканях с преобладанием постмитотических клеток.

6|ПОЧЕМУ СТАРЕЮЩИЕ КЛЕТКИ НАКАПЛИВАЮТСЯ С ВОЗРАСТОМ?

Эволюция стареющих клеток, изложенная в последнем разделе, включает в себя важные экспериментальные данные, но пока не объясняет, почему этот особый тип клеток должен на самом деле накапливаться с возрастом. В самом деле, как указано выше, должен быть только очень низкий уровень стареющих клеток, представляющий собой динамическое равновесие между созданием во время восстановления/ремоделирования ткани и удалением иммунной системой в конце процесса восстановления.

Однако стареющие клетки накапливаются с возрастом, вызывая все негативные эффекты, описанные ранее. Какова может быть механистическая причина такого накопления? К сожалению, в настоящее время известно слишком мало фактов, чтобы предложить единый конкретный механизм, но вместо этого возможны несколько правдоподобных сценариев. В этом разделе мы кратко опишем несколько различных сценариев и исследуем последствия, используя некоторые простые математические «игрушечные» модели.

6.1|Сценарий 1: Иммунная система со временем ухудшается

Самым простым объяснением увеличения стареющих клеток в нашем контексте было бы предположение, что иммунная система функционально угасает из-за процесса старения (Aw et al., 2007). В этом сценарии движущая сила накопления стареющих клеток (первичный процесс старения) остается неизвестной. Однако может быть информативно посмотреть, какие последствия мы можем ожидать для динамики процесса накопления. Для этого предположим, что стареющие клетки (СК) появляются с постоянной скоростью «k» и удаляются посредством взаимодействия с иммунной системой, IM(t), где «d» — константа, контролирующая силу взаимодействия. . Для простоты предположим, что функция самой иммунной системы просто снижается экспоненциально.

На рис. 2 показаны типичные результаты моделирования по этому сценарию для различных значений параметра «с», контролирующего скорость распада иммунной системы. Неудивительно, что снижение иммунной системы приводит к нелинейному накоплению стареющих клеток с течением времени. Из логарифмического представления (рис. 2 справа) легко увидеть, что этот рост сначала экспоненциальный, а затем превращается в линейное накопление, поскольку IM(t) фактически становится равным нулю. Также можно видеть, что только при отсутствии ухудшения иммунной системы (c=0) достигается устойчивый уровень SC, который определяется как k/d (здесь 10-4).

РИСУНОК 2 Кривые показывают типичную взаимосвязь между временем (т.е. возрастом организма) и уровнем стареющих клеток, SC, при сценарии 1. График слева показывает результаты в линейной шкале, а график справа показывает SC на логарифмическая шкала. Использовались следующие параметры: k=0.01 и d=100 с показанными значениями для c. Для этой простой модели SC задан в условных единицах

РИСУНОК 3 Кривые показывают типичную зависимость между временем и уровнем стареющих клеток, СК при сценарии 2. График построен в логарифмическом масштабе и показывает накопление СК при различных значениях параметра p. Другими используемыми параметрами были IM=1, k=0.01 и d=100.