Часть 1: Связь нейробиологии развивающейся мозговой травмы: нейрональная арборизация как регулятор дисфункции и потенциальная терапевтическая мишень

ali.ma@wecistanche.com

Нажмите чтобыЦистанхетравы против болезни Альцгеймера

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы перейти к части 2

Ане Гойколеа-Вивес и Хелен Б. Столп *

Департамент сравнительных биомедицинских наук, Королевский ветеринарный колледж, Лондон, Северо-Западный1 0Технический университет, Великобритания; назадikoleavive18@rvc.ac.uk

* Переписка: hstolp@rvc.ac.uk

Резюме: Нарушения развития нервной системы могут возникать в результате сложной комбинации генетической изменчивости и давления окружающей среды на ключевые процессы развития. Несмотря на эту сложную этиологию и столь же сложный набор синдромов и состояний, диагностируемых под заголовком расстройства развития нервной системы, в невропатологии этих состояний есть параллели, которые предполагают перекрывающиеся механизмы клеточного повреждения и дисфункции.Нейрональныйразветвление — это процесс удлинения дендритов и аксонов, необходимый для связи между нейронами, которая лежит в основе нормальной функции мозга. Нарушение ветвления и образования синапсов обычно наблюдается при нарушениях развития нервной системы. Здесь мы обобщаем доказательства нарушенной нейронной проверки деревьев для цитирования: Goikolea-Vives, A.; Столп, Х.Б. Связь нейробиологии развития черепно-мозговой травмы:НейрональныйАрборизация как регулятор дисфункции и потенциальная терапевтическая мишень. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 8220. https://doi.org/10.3390/ijms22158220

Академический редактор:

Джузеппе Лаззарино

Получено: 2 июля 2021 г.

Принято: 28 июля 2021 г.

Опубликовано: 30 июля 2021 г.

Примечание издателя: MDPI остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Авторское право: © 2021 авторами. Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья является статьей с открытым доступом, распространяемой на условиях и

условия Creative Commons

Лицензия с указанием авторства (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

в этих условиях, ориентируясь в первую очередь на кору и гиппокамп. Кроме того, мы исследуем специфические для развития механизмы, с помощью которыхнейронныйарборизация регулируется. Наконец, мы обсудим ключевые регуляторынейронныйразветвление, которое может быть связано с заболеванием, связанным с развитием нервной системы, и возможность фармакологической модификации разветвления и образования синаптических связей, которые могут обеспечить терапевтический эффект в будущем.

Ключевые слова: дендритная разветвленность; дендритный шип; образование синапсов; нарушение развития нервной системы; перинатальная травма головного мозга

1. Введение

Дендритные ветви вместе с дендритными шипиками в шиповидных нейронах играют фундаментальную роль в регуляции как информации, получаемой нейроном, так и того, как эта информация обрабатывается и действует. В результате изменения в разветвлении дендритов или образование дендритных шипов оказывают сильное влияние на функцию мозга. Об этом свидетельствует значительный объем исследований, связывающих изменения дендритов и дендритных шипиков с тяжестью когнитивных и поведенческих симптомов нейроразвития, нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройств.

Образование дендритов является относительно поздним и продолжительным событием развития после длительного периода пролиферации, которое следует широко стереотипному паттерну для всех нейронов. Он управляется комбинацией внутренних генетически регулируемых процессов, особенно важных во время ранних фаз расширения нейритов, на которые затем динамически влияет множество внешних сигналов, включая регуляцию, зависящую от активности [1-3]. Для определения потенциальных методов лечения для исправления нарушенного разветвления и связности при нарушениях развития нервной системы необходимо понимать последствия генетических и экологических событий для разветвления дендритов, временную зависимость этих нарушений и способность к структурной или функциональной компенсации. как часть нормального развития. Несмотря на прогресс в нашем понимании многих из этих областей, по-прежнему не хватает обзора и интеграции информации, необходимой для достижения необходимого прогресса в терапевтических открытиях. Чтобы облегчить этот прогресс, мы рассмотрим связи между нарушениями развития нервной системы и нарушением развития дендритов, учитывая потенциальные последствия нарушения для функционирования нейронных сетей. Будут изучены механизмы, лежащие в основе изменений плотности дендритов и синапсов при нарушениях развития нервной системы, особенно с упором на те механизмы, которые кажутся многообещающими для терапевтического вмешательства.

2. Нарушение ветвления нейронов при нарушениях развития нервной системы.

НейрональныйМорфология является основным фактором, определяющимнейронныйсвязь и нормальная работа мозга [4,5]. Паттерн ветвления дендритов, а также плотность, размер и морфология дендритов и шипиков определяют эффективность передачи, интеграции и обработки синаптических входов [5,6]. Многие патологии развития нервной системы демонстрируют аномалии дендритов и позвоночника, обобщенные на рисунке 1 [7-10]. Например, в посмертных исследованиях головного мозга пациентов с аутизмом сообщалось об уменьшении сложности ветвления дендритов в областях СА1 и СА4 гиппокампа [11], уменьшении количества дендритов в дорсолатеральной префронтальной коре [12] и увеличении плотности шипиков в кортикальных пирамидных отделах. нейроны [13]. Дендритные аномалии являются основным признаком таких синдромов, как синдром Дауна, синдром Ретта, синдром ломкой Х-хромосомы и фенилкетонурия; у пациентов наблюдалось уменьшение количества и длины дендритных стволов, а также аномальная морфология и количество дендритных шипов в коре головного мозга (обзор в [14]). Такие расстройства, как эпилепсия и черепно-мозговые травмы (ЧМТ), в которые вовлечена эксайтотоксичность, также были связаны с аберрантной дендритной структурой и распределением шипов [15]. Посмертные отчеты пациентов с эпилепсией показали снижение сложности ветвления дендритов, меньшее количество ветвей, а также снижение плотности шипиков и набухание дендритов в пирамидных нейронах коры III слоя [16]. В гиппокампе этих пациентов наблюдались дендритные варикозы и потеря дендритных шипов [17]. Перинатальное гипоксическое/ишемическое повреждение головного мозга может привести к длительным неврологическим дефектам или смерти новорожденного (обзор в [18]). Исследования на животных показали, что гипоксически-ишемические события приводят к потере дендритных шипиков, появлению дендритных варикозов, уменьшению длины дендритов и разветвлению дендритов в корковых пирамидных нейронах крысы [19,20] и корковых и подкорковых нейронах овцы [21-24]. .

Рисунок 1. Схематическая диаграмма, обобщающая связанные с заболеванием изменения в разветвлении дендритов и формировании шипов. Нейротипический нейрон имеет сложное разветвление и длинные и многочисленные дендриты. Он также развивает относительно стабильные и зрелые шипы. У людей с РАС часто наблюдается снижение сложности ветвления дендритов и повышенное присутствие незрелых / колючих шипов и повышенная плотность шипов. Было обнаружено, что нейроны пациентов с ломкой Х-хромосомой и синдромом Ретта имеют более короткие и менее многочисленные дендриты и аномально длинные и тонкие шипы повышенной плотности. У пациентов с эпилепсией нейроны образуют более короткие и менее разветвленные ветви, которые часто демонстрируют варикозное расширение вен и деформированные шипы, а плотность шипиков также снижена. Нейроны больных шизофренией демонстрируют уменьшенный размер позвоночника и аномальные шейки позвоночника, меньшие сомы и уменьшенное количество дендритов. У субъектов с гипоксией/ишемией или ЧМТ нейроны образовывали меньше и более короткие дендриты, с варикозным расширением вен и сужениями, а также показывали снижение плотности шипов и наличие аномальных шипов. Уменьшение длины и ветвления дендритов, а также потеря отростков наблюдались в нейронах пациентов с БА и БП. БА — болезнь Альцгеймера, РАС — расстройство аутистического спектра, БП — болезнь Паркинсона, ЧМТ — черепно-мозговая травма.

3. Ветвление нейронов и формирование синапсов как часть формирования корковой цепи.

Самые ранние корковые цепи у человека формируются у прелата к 5-й неделе беременности [25–28]. Нейроны внутри прелата создают примитивные и временные синаптические связи с соседними клетками, действующими как временные мишени, пока не прибудут мигрирующие нейроны, чтобы сформировать более стабильные связи. Эти препластинчатые нейроны также являются первыми нейронами, выступающими за пределы коры головного мозга. По мере развития корковых пластинок нейроны генерируют короткие и длинные связи для создания локальных и глобальных взаимосвязанных нейронных сетей. Процессы развития, следующие за миграцией и дифференцировкой, первоначально приводят к чрезмерномунейронныйдревовидность и синаптическую связность. Они требуют уточнения, сначала путем спонтанной активности, а затем посредством активности, зависящей от внешних стимулов, для формирования и установления зрелых нейронных цепей [29]. Спонтанныйнейронныйактивность необходима для начального развития связности, и она достигает коры головного мозга через таламокортикальный путь еще до завершения радиальной миграции корковых нейронов [30]. Основополагающие исследования, проведенные на зрительной системе внутриутробных кошек, показали, что блокирование спонтанного возбуждения потенциалов действия перед открытием глаза нарушает нормальное терминальное ветвление аксонов ганглиозных клеток сетчатки [31] и нейронов таламокортикального пути, что приводит к аберрантному формированию окулярной доминантности. колонки в первичной зрительной коре [32]. В развивающейся соматосенсорной коре мышей до того, как могут быть получены какие-либо сенсорные стимулы, отсутствие спонтанной активности, происходящей из таламуса, приводит к гипервозбудимости корковых цепей и аберрантному развитию функциональных столбчатых структур [33].

По мере того как мозг созревает и начинает получать сенсорную информацию, количество, тип и сила синапсов меняются в результате различных изменений.нейронныйМероприятия. Эта нейронная активность не только позволяет добавлять уникальную информацию в нейронные паттерны, но также способствует совершенствованию схемы и имеет важное значение для развития зрелой схемы. После рождения дендритный морфогенез особенно восприимчив к входным данным, зависящим от активности, и крайне важно определитьнейронныйдендритную структуру и тип связей установить [34]. Кроме того, дендритные ветви могут реконструироваться в ответ на повреждение, вызванное травмой или болезнью. Способность изменять форму и адаптироваться к изменениям называется пластичностью, и было показано, что она присутствует на протяжении всей взрослой жизни [35,36].

В течение первых 18 месяцев жизни скорость дендритного морфогенеза и синаптогенеза увеличивается, а такие процессы развития, как зависящее от опыта ремоделирование и сокращение синапсов, приближаются к критическому периоду, в котором, как предполагается, неправильное время и скорость приводят к развитию нескольких нарушений развития нервной системы. расстройства [26,37,38]. Отсечение дендритов и синапсов управляется взаимодействием нейронов, микроглии и астроцитов [39]. Обрезка происходит в две фазы: непосредственно после рождения — раннее детство — для обеспечения правильного формирования сенсорных цепей; и во время перехода от детства, юности и взрослой жизни к ремоделированию цепей, участвующих в высших когнитивных функциях, включая саморегуляцию [39,40]. Аномальное сокращение приводит к аберрантному разветвлению дендритов и синаптической функции.

Интересно, что созревание дендритов и проявление поведенческих симптомов некоторых нарушений развития нервной системы коррелируют во времени [41]. Например, начало расстройства аутистического спектра (РАС) совпадает с ростом и разветвлением дендритов, которые происходят в раннем детстве [42], и проявлением симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в среднем и позднем детстве и шизофрении в позднем подростковом возрасте с сокращение дендритов и синапсов [40,41]. Патология РАС была связана с нарушением баланса возбуждения/торможения и аномальной связностью ассоциативных областей более высокого порядка [43]. Поскольку РАС часто сопровождается увеличением размера мозга в течение первых 3 лет жизни, было высказано предположение, что это может быть связано с разрастанием дендритов или недостатком сокращения и поддержания нормального числа клеток [42]. СДВГ и синдром Туретта проявляются в позднем детстве и характеризуются недостаточной связностью нейронных цепей, связанных с саморегуляцией и способностью к торможению. Также было показано, что у пациентов с СДВГ максимальная толщина коры головного мозга достигается позже, чем у их нейротипичных коллег [44]. Типичное начало шизофрении происходит в подростковом или юношеском возрасте. У больных шизофренией в период полового созревания истончение коры происходит быстрее и распространяется на соседние области по сравнению с контрольной группой того же возраста [45]. Было высказано предположение, что причина чрезмерного истончения связана либо с уменьшением ветвления дендритов и уменьшением количества клеток, либо, чаще, с чрезмерным сокращением синапсов или нерегулярным синаптическим ремоделированием [46,47]. Из этой информации мы можем сделать вывод, что неспособность поддерживать правильное созревание дендритов приводит к аномальнымнейронныйустановление функции и цепи, что в конечном итоге приводит к развитию атипичных поведенческих симптомов, связанных с нарушениями развития нервной системы. В этом контексте важно теперь рассмотреть специфическое время событий созревания дендритов и механизмы передачи сигналов, которые их поддерживают.

4. Хронология развития и регуляция нейрональной арборизации и образования синапсов

Морфология зрелых нейронов характеризуется множеством сильно разветвленных отростков, отходящих от тела клетки. Эти нейриты первоначально расширяются сходным образом, до специализации, в аксоны и дендриты, с образованием шипов частью поздней специализации дендритов в шиповидных нейронах [2,3,8]. Фазы разветвления дендритов можно обобщить как (i) рост (характеризующийся начальной медленной фазой и последующим быстрым удлинением), за которым следуют (ii) динамическое растяжение и сокращение, ведущие к заключительному периоду (iii) стабилизации дендритов (рис. 2). ) [2]. В дополнение к этимнейронный-зависимые процессы, существует длительный период обрезки, который особенно зависит от сигналов окружающей среды (обзор в [1]). Таким образом, существует стереотипный элемент разветвления дендритов, хотя существуют различия во времени событий между отдельными типами клеток, областями мозга и видами.

Рисунок 2. Схематическая диаграмма, обобщающая сравнительные временные рамки, в которых происходят ключевые события в дендритной разветвленности. Ветвление дендритов начинается с образования первичной ветви сразу посленейронныймиграция в свое окончательное положение. Затем происходят процессы ветвления с образованием вторичных и третичных ветвей, а также удлинение ветвей. В этот период происходит начальное образование дендритных шипиков и, впоследствии, синапсов. Реорганизация и стабилизация дендритных ветвей, шипов и синапсов происходят относительно поздно в процессах развития. Сравнительные временные рамки этих событий показаны для мыши, овцы, нечеловеческого примата и человеческого мозга. Д — эмбриональный день, ГГ — неделя гестации, П — постнатальный день.

4.1. Прогрессия и время развития дендритов

Данные, собранные у многочисленных видов, показывают общую картину расширения дендритов в первые годы жизни, когда удлинение ветвей дендритов и увеличение сложности ветвей коррелируют с образованием синапсов. Этот процесс стабилизируется перед периодом реорганизации и сокращения синапсов в раннем подростковом возрасте, когда устанавливаются взрослые паттерны разветвления и синаптической связи (см.2). Типичные паттерны раннего ветвления, визуализированные с помощью окрашивания по Гольджи, показывают один апикальный первичный дендрит вместе с 3-9 базальными дендритами.48]. Они расширяются после завершения миграции, при этом считается, что передний мигрирующий край переходит от первичного апикального нейрита в этот момент. Переключение от миграции к удлинению дендритов, по крайней мере у мышей, облегчается удалением ингибирования Sox11 в ранней постнатальной коре.49]. Аксон обычно специализируется на базальном нейрите, а остальные вносят свой вклад в дендритное дерево. В человеческом мозге первое разветвление дендритов было зарегистрировано между 16-26 неделями беременности, увеличиваясь до 36 недель.50,51], а установленная, хотя и рудиментарная, дендритная структура присутствует в срок, с кортикальными нейронами 30-55 процентов их максимальной длины.52]. Аналогично установленное разветвление было описано у приматов, не являющихся человеком.53]. В корковых нейронах базальные дендриты, по-видимому, формируют свою сложность раньше, чем апикальные дендриты, при этом в базальных дендритах после срока не выявляется новых ветвей.52]. В мозге мышей эти этапы в основном происходят в первую постнатальную неделю, с разветвлением, в целом эквивалентным человеческому сроку, примерно в постнатальный день (P)7-10 (см. сравнительные данные в [49,54–56] в качестве примера). У овец, еще одного распространенного животного для моделирования повреждения головного мозга, связанного с развитием, разветвление дендритов в коре головного мозга начинается примерно в {{0}},7–0,85 гестации (см. данные в [21,23,24]).

Анализ нейронов слоя V в префронтальной коре человека позволяет предположить, что существует быстрая фаза расширения и ветвления дендритов, которая продолжается до 5-летнего возраста.57]. Затем следует длительный период локальной динамической реорганизации дендритных ветвей. Большинство данных относительно этого периода динамической реорганизации получено из исследований на грызунах или клеточных культурах, исследующих молекулярные механизмы, регулирующие эти стадии разветвления дендритов (обсуждается ниже). Также существует значительный объем работ по рыбкам данио, использующих способность генетически улучшенной покадровой визуализации для выявления конкретных событий развития. Хотя в этом обзоре основное внимание уделяется результатам исследований мозга млекопитающих, данные по рыбкам данио являются важным дополнением к этой области и рассматриваются в [1].58]. Данные мозга мыши ясно показывают образование первичных ветвей к P10 с продолжающейся проработкой вторичных и третичных ветвей примерно до P40.50]. Различия в разветвлении дендритов между областями коры обнаруживаются в неонатальном мозге человека, при этом первичная моторная кора, по-видимому, развивается первой (на основании выявления более длинных дендритов и большего количества дендритных шипов).59]. Синаптическая плотность в зрительной и слуховой областях также, по-видимому, развивается относительно рано.60]. В обоих случаях префронтальная кора отстает в своем созревании с менее сложными дендритными ветвями.52] и уменьшенное количество синапсов в раннем возрасте [60]. Данные по мозгу шимпанзе показывают аналогичный образец созревания: нейроны в префронтальной коре продолжают быть менее сложными до тех пор, пока они не будут подвергнуты обрезке в подростковом возрасте, хотя в конечном итоге они демонстрируют более сложный характер своего ветвления, чем нейроны в других областях коры.53].

Доказательства половых различий в разветвлении дендритов начинают расти из смеси исследований in vivo и in vitro. Эти исследования показывают явно повышенную сложность дендритных стволов нейронов гиппокампа у самцов мышей на P28 по сравнению с их коллегами-самками.61]. Этот результат был воспроизведен в первичномнейронально-глиальныйкультуры из ткани гиппокампа P0 той же линии мышей и оказались по крайней мере частично эстроген-зависимыми.61]. Эти различия в формировании дендритных ветвей у самцов и самок могут помочь объяснить хорошо известные половые различия в проявлении и диагностике нарушений развития нервной системы. В то время как исследование Keil et al. (2017) связывает эти половые различия с активацией рецептора эстрогена.61], исследование Beyer and Karolczah (2000) о первичных дофаминергических реакциях среднего мозга мышей.нейронныйкультуры предполагает, что эстроген может также стимулировать рост нейронов независимо от

рецептора эстрогена, вместо того, чтобы зависеть от фосфорилирования CREB, происходящего от цАМФ и РКА.62]. Кроме того, в исследованиях на мышах есть некоторые данные, свидетельствующие о том, что половые различия в развитии микроглии (врожденном и после воспаления) могут способствовать наблюдаемым различиям в развитии микроглии.нейронныйветвление и число синапсов [63].

4.2. Дендритные шипы и синаптическое развитие

Дендритные шипики представляют собой микроскопические выпячивания мембраны, составляющие рецептивное постсинаптическое отделение синапсов в головном мозге.15]. Шипы содержат нейротрансмиттеры, нейропептиды, рецепторы, сигнальные молекулы, ионные каналы и другие белки, участвующие в синаптической передаче. Новообразованные дендриты лишены синапсов и шипов. Во время спиногенеза из дендритного ствола появляются тонкие пальцеобразные динамические выросты, называемые филоподиями. Эти филоподии могут образовывать незрелые синапсы при контакте с аксонами; синапсы могут располагаться по всей длине фолоподия и у его основания и могут получать множественные синапсы.64]. По мере развития спиногенеза длина и частота филоподий уменьшаются, а дендриты начинают продуцировать тонкие, короткие и зрелые грибовидные шипы из втянутых филоподий.65].

Формирование дендритных шипиков на шипиковых нейронах следует за ветвлением дендритов после естественной задержки, при этом незрелые шипы обнаруживаются на нейронах в гиппокампе человека к 36 неделе беременности, когда присутствуют множественные дендритные ответвления.50]. Формирование шипиков в коре, вероятно, происходит еще раньше, поскольку синапсы можно обнаружить уже в возрасте 27 недель после зачатия, варьируя от 3 до 10 синапсов/100 мкм в зависимости от области коры.60]. Синаптическая плотность увеличивается до пика (~60 синапсов/100 мкм) примерно в 4 года, а затем снижается в подростковом возрасте до плотности взрослых примерно 35 синапсов/100 мкм.60]. В коре головного мозга мышей шипы явно присутствуют в незрелом состоянии до P10 и заметно созревают к P20.54]. Синапсы обнаруживаются с P5, быстро увеличиваясь до большого стабильного числа между P10-17.66]. Паттерны образования синапсов различаются по всему мозгу, начинаясь раньше во внутренних слоях коры (V, VI) по сравнению с внешними слоями (II, III), следуя за развитием коры изнутри наружу.60].