Часть 1 Эффекты и механизмы китайской фитотерапии в улучшении ишемии-реперфузии миокарда

Цин Лю,1,2 Цзицян Ли,2 Цзин Ван,2 Цзяньпин Ли,1 Джозеф С. Яницкий,1 и Дапин Фань1

1 Кафедра клеточной биологии и анатомии, Медицинская школа Университета Южной Каролины, Колумбия, SC 29208, США

2 Вторая клиническая школа медицины, Гуанчжоуский университетКитайская медицина, 510405 Гуанчжоу, Китай

Корреспонденция должна быть адресована Дапин Фаню; daping.fan@uscmed.sc.edu получено 24 июля 2013 г.; Пересмотрено 26 августа 2013 г.; Принят 4 сентября 2013 Академический редактор: John-Rong Sheu

Copyright © 2013 Цин Лю и др. Это статья открытого доступа, распространяемая под лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа должным образом процитирована.

Травма ишемии-реперфузии миокарда (MIR) является основным фактором заболеваемости и смертности, связанных с ишемической болезнью сердца, на которую приходится примерно 450 000 смертей в год только в Соединенных Штатах.Китайская фитотерапия, особенно комбинированные травяные составы, широко используются в традиционныхКитайская медицинадля лечения инфаркта миокарда в течение сотен лет. В то время как эффективностьКитайская фитотерапияхорошо документировано, лежащие в основе молекулярные механизмы остаются неуловимыми. В этом обзоре мы освещаем недавние исследования, которые сосредоточены на выяснении клеточных и молекулярных механизмов с использованием экстрагированных соединений, отдельных трав или травяных составов в экспериментальных условиях. Эти исследования представляют собой недавние усилия по преодолению разрыва между загадкой древних.Китайская фитотерапияи концепции современной клеточной и молекулярной биологии в лечении инфаркта миокарда.

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola имеет много эффектов, нажмите здесь, чтобы узнать больше

1. Введение

Инфаркт миокарда (ИМ) и сопровождающая его острая потеря жизнеспособного миокарда являются основной причиной смерти в промышленно развитых странах. Даже если пациент переживает острую фазу ИМ, последующее неблагоприятное ремоделирование миокарда и нарушение сердечной функции серьезно влияют на качество его жизни и 5-летнюю выживаемость. Раннее восстановление притока крови к ишемическому миокарду является распространенной стратегией лечения, направленной на ограничение размеров инфаркта миокарда. Тем не менее, реперфузия может вызвать дополнительную гибель клеток и, во многих случаях, парадоксальным образом увеличить размер инфаркта, ситуация, называемая травмой ишемии-реперфузии миокарда (MIR). МИР характеризуется быстрым увеличением цитокинов и хемокинов и притоком лейкоцитов в уязвимую область, граничащую с инфарктным участком. Эта воспалительная реакция приводит не только к кардиомиоцитамапоптозво время острой фазы, но также приводит к неблагоприятному ремоделированию миокарда, которое еще больше ставит под угрозу сердечную функцию. Таким образом, ограничение воспаления миокарда, вызванного ишемией-реперфузией (I/R), может не только снизить уровень острой смертности, но и улучшить долгосрочную выживаемость и качество жизни [1]. Китайская фитотерапия, особенно комбинированные травяные составы, широко используется в традиционной китайской медицине для лечения ИМ в течение сотен лет. Целью этого обзора является освещение недавних исследований, которые экспериментально рассматривают механистические эффекты экстрагированных соединений, отдельных трав или растительных составов на несколько факторов и путей, которые, как известно, участвуют в повреждении MIR.

2. Ишемия-реперфузионная травма миокарда

2.1. Окислительный стресс.

Активные формы кислорода (АФК) играют как физиологическую, так и патологическую роль в клеточной и тканевой адаптации к факторам окружающей среды. Как правило, низкие уровни кислородных радикалов и окислителей присутствуют в клетках и важны для поддержания клеточного гомеостаза, митоза, дифференцировки и передачи сигналов [2]. Однако во время MIR образование АФК заметно увеличивается и происходит повреждение клеток (рисунок 1). Хотя клетки млекопитающих экспрессируют эндогенные ферменты, поглощающие свободные радикалы, такие как супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатионпероксидаза (GPx), эти антиоксидантные защиты недостаточны во время MIR [3, 4]. Окислительный стресс во время повреждения MIR способствует возникновению порочного круга, поскольку он способствует митохондриальной дисфункции, экситотоксичности, перекисному окислению липидов и воспалению [5–7].

2.2. Стерильное воспаление.

Ишемия и реперфузия вызывают стерильное воспаление. Тем не менее, последствия МИР разделяют многие фенотипические параллели с активацией иммунного ответа хозяина, направленного на вторжение микроорганизмов [8]. Это стерильное воспаление в основном вызвано взаимодействием между толл-подобными рецепторами (TLR) и их эндогенными лигандами, генерируемыми в ишемизированном и реперфузированном миокарде, такими как апоптотический клеточный мусор, фибриноген, групповая коробка высокой подвижности (HMGB) 1 и белки теплового шока (HSP) [9]. Активация TLR иммунных клеток и кардиомиоцитов и других сигнальных путей приводит к порочному кругу воспалительного ответа в области I / R и вызывает значительный кардиомиоцитапоптоз(Рисунок 1). После острого периода I/R сердечная функция дополнительно нарушается неблагоприятным ремоделированием миокарда [10]. Величина воспаления во время острой фазы определяет степень, в которой сердечная функция нарушается во время следующей фазы ремоделирования миокарда. Во время фазы стерильного воспаления MIR TLR играют пагубную роль, о чем свидетельствуют обширные экспериментальные данные [11]. На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано 11 TLR (TLR1–TLR11). Следует отметить, что во время MIR экспрессия TLR4 значительно увеличивается как в неисправном миокарде, так и в инфильтрированных макрофагах, и, таким образом, TLR4 считается центральным медиатором воспаления и сердечной травмы. TLR4 был идентифицирован как медиатор воспаления и повреждения органов в нескольких моделях повреждения стерильной ткани, включая MIR, а растворимый ингибитор TLR4 смог предотвратить сократительную дисфункцию в клетках дикого типа [12]. Используя временную модель окклюзии левой передней нисходящей артерии (LAD), Oyama et al. впервые наблюдали уменьшение размера инфаркта миокарда у 2 различных штаммов мышей, у которых отсутствует функциональная передача сигналов TLR4, сопровождающееся уменьшением инфильтрации нейтрофилов в пораженном миокарде [13]. TLR2, который экспрессируется в кардиомиоцитах и многих других типах клеток, также способствует патогенезу сердечной дисфункции во время МИР [14, 15]. Активация TLR2, TLR4 и TLR5 повышает уровень воспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии клеточной поверхности [16]. Учитывая известную роль TLR4 и TLR2 в MIR, ингибирование передачи сигналов TLR4 и TLR2 является многообещающим подходом к снижению заболеваемости и смертности у пациентов с ИМ. Существует множество лигандов TLR, генерируемых во время MIR. Например, белки теплового шока (HSP) представляют собой класс молекулярных шаперонов, которые способствуют внутриклеточному сворачиванию белка. Они могут высвобождаться во внеклеточное пространство после клеточной травмы и взаимодействовать с соседними клетками или отдаленными клетками через доставку кровотока [17]. Внеклеточный HSP60 индуцированныйапоптозпосредством активации TLR [18]. Другим примером является HMGB1, который представляет собой белок, связанный с повреждением молекулярный паттерн (DAMP), секретируемый поврежденными клетками [19]. Он играет важную роль в раннем MIR, связываясь с TLR и рецептором для конечных продуктов гликирования (RAGE), что приводит к активации провоспалительных путей и усилению повреждения миокарда [20]. Фактически, предпосылкой для повреждения тканей, опосредованного нейтрофилами, является «прайминговый» эффект различных провоспалительных стимулов, генерируемых тканью дам-старения во время MIR, таких как HSP60 и HMGB1 [21]. Цитокины, высвобождаемые TLR-активированными клетками, такими как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-) и IL-1, могут вызывать поляризацию нейтрофилов и повышение регуляции гликопротеинов клеточной поверхности, таких как молекула адгезии макрофагов-1 (Mac-1) [22]; Повышение регуляции Mac-1 в периферических нейтрофилах является очень ранним событием в MIR [23].

АнтиапоптозэффектЦистанчедезертиколаэкстракт

2.3. Апоптоз и митохондриальная функция.

МИР приводит к активации программ гибели клеток, в том числеапоптоз, аутофагия-ассоциированная гибель клеток и некроз [24].Апоптозвключает в себя организованный каскад передачи сигналов каспазы, включая каспазу-3 и каспазу-9, который индуцирует автономную программу гибели клеток, характеризующуюся усадкой клетки и ее ядра, при этом целостность плазматической мембраны сохраняется до конца процесса [25]. Было обнаружено, что баланс между апоптотическими факторами Bcl-2 и Bax изменяется в кардиомиоцитах во время ишемии [26]. Аутофагия стимулируется питательным голоданием и лишением фактора роста, когда клетки не могут поглощать внешние питательные вещества. Аутофагия также активируется снижением АТФ, чтобы клетка поддерживала энергетический гомеостаз и выживаемость. Аутофагия может служить в первую очередь для поддержания выработки энергии во время острой ишемии, но переключаться на очистку поврежденных органелл во время хронической ишемии реперфузии [27]. Было показано, что несколько клеточных сигнальных путей, таких как ampk, JNK и NF-κB, участвуют в MIR-индуцированном кардиомиоците.апоптоз(Рисунок 1). AMPK организует регулирование энергогенерирующих и энергопотребляющих путей; было показано, что его активация защищает сердце от ишемического повреждения [28, 29]. Активированная передача сигналов JNK, особенно в митохондриях, связана с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией и гибелью клеток [30]; это ключевое событие модуляции в гибели клеток, опосредованное химически активными формами кислорода и азота [31]. JNK также необходим для стимулирования производства АФК, стимулируемой TNF-α, и гибели клеток, опосредованной цитохромом; Члены семейства Bcl-2 являются важными компонентами этого митохондриального апоптотического механизма. Исследования показали, что блокировка митохондриальной транслокации JNK или ингибирования JNK предотвращает выработку АФК и митохондриальную дисфункцию и может быть эффективным средством лечения I/R-индуцированной гибели кардиомиоцитов [32–35]. Ядерный фактор каппа В (NF-B) также модулирует апоптоз при ишемии и реперфузии [36]. Сигнальный путь TLR приводит к транслокации NF-κB в ядро и, таким образом, к повышению регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов. Однако существует вероятность того, что перекрестные помехи между сигнальными путями TLR/NF-B и PI3K/Akt и модуляция перекрестных помех могут защитить миокард от повреждения I/R [37]. В пределах митохондриально-зависимого пути внутреннего апоптоза, который имеет важную функцию при повреждении сердечных клеток при различных патологических состояниях [38], открытие митохондриальной проницаемости переходной поры (MPTP) играет ключевую роль [39]. На событие открытия MPTP влияют различные факторы, включая внутриклеточный Ca2+, окислительные радикалы, уровни АТФ и уровни белков семейства Bcl-2 [40]

Эхинакозид вцистанчеподдержкаиммунныйсистема

2.4. Миграция стволовых клеток костного мозга.

Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (BMSCs) являются мультипотентными клетками, которые секретируют ангиогенные факторы. Поврежденные ткани экспрессируют специфические рецепторы, такие как CXCR4, и/или их лиганды, включая стромальный клеточный фактор-1 (SDF-1), для облегчения трафика, адгезии и инфильтрации BMSC. Во время MIR БМСК преимущественно притягиваются и удерживаются в ишемической ткани [41, 42]. В результате гипоксического микроокружения эти BMSC производят высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к увеличению плотности сосудов и облегчает регенерацию и ремоделирование миокарда [43, 44] (Рисунок 1). 2.5. Ангиогенез. Ангиогенез относится к прорастанию, мосту, инвагинации и / или увеличению капилляров. На поздней стадии восстановления ИМ усиление притока крови к ишемическому миокарду может быть результатом либо истинного ангиогенеза, либо рекрутирования ранее существовавших коронарных коллатералей [45]. VEGF является эндотелиальным клеточно-специфическим ангиогенным фактором, а также критическим регулятором ангиогенеза, стимулирующим пролиферацию, миграцию и протеолитическую активность эндотелиальных клеток [46]. Ишемия или окклюзия коронарной артерии индуцирует экспрессию VEGF миокарда, что приводит к вызванному ангиогенезом восстановлению тканевого кровотока и предотвращению дальнейшего повреждения тканей (рисунок 1). Кроме того, VEGF является мощным фактором выживания во время физиологического и опухолевого ангиогенеза и, как было показано, индуцирует экспрессию антиапоптотических белков в эндотелиальных клетках [47, 48].

2.5. Другие факторы.

Активация СУБЪЕДИНИЦ КАНАЛА АТФ-чувствительного калия (КАТФ) и АТФазы, а также перегрузка кальция (Ca2+)4 Доказательной комплементарной и альтернативной медициной также участвует в MIR (Рисунок 1). Ишемия-реперфузия может активировать некоторые ионные каналы, которые не открываются при нормальных физиологических условиях. Одним из таких каналов является канал KATP, активация которого облегчает отток ионов калия, гиперполяризацию и реполяризацию потенциала действия. В результате сокращение продолжительности потенциала действия уменьшает общий приток натрия и кальция, что облегчает перегрузку внутриклеточным кальцием (Ca2+), что, в свою очередь, ослабляет силу сокращения миокарда и снижает потребление кислорода миокардом. Поэтому открытие каналов KATP играет активную роль в защите сердца от травмы MIR.

Для профилактики хронических заболеваний почек и рака с помощьюцистанче