Часть 1. Природа приобретенных иммунных ответов, эпитопная специфичность и результирующая защита от SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Абстрактный
Основная глобальная реакция на пандемию SARS-CoV-2 заключалась в том, чтобы как можно скорее доставить в клинику ряд вакцин, которые, как ожидается, повысят иммунитет к этой вирусной инфекции. Хотя быстрая разработка и тестирование этих вакцин (по крайней мере, с точки зрения краткосрочной эффективности и безопасности) заслуживает похвалы, следует признать, что это произошло, несмотря на отсутствие исследований и понимания важных иммунных элементов естественной устойчивости хозяина к вирусу. вирус, что делает эту попытку уникальной в истории медицины. И наоборот, как показано в следующем обзоре, в прошлом были важные наблюдения, которые предполагают, что респираторные инфекции на слизистых оболочках восприимчивы к механизмам иммунного клиренса, которые не типичны для инфекций, вызванных системными (передающимися через кровь) патогенами. Поэтому может быть важно понять роль врожденного и приобретенного иммунитета в ответ на вирусные инфекции и оптимальные механизмы приобретенного иммунитета (опосредованного В-клетками или антителами по сравнению с опосредованными Т-клетками) для элиминации вируса. Эта информация необходима для руководства разработкой вакцины и мониторинга успеха вакцины. Мы уже знаем, что многие патогены вступают в квазисимбиотические отношения со своими хозяевами, причем каждый патоген претерпевает последовательные изменения в ответ на изменения в его присутствии другим патогеном. Последующая эволюция вирусных вариантов по мере развития иммунитета хозяина за последние 3-6 месяцев является полностью предсказуемой реакцией, вызвавшей широкое беспокойство. Что неясно, так это то, будет ли использование новых вакцин у людей вызывать другие, пока не идентифицированные, непреднамеренные побочные эффекты, и если да, то как и можно ли избежать этих побочных эффектов. В заключение мы заявляем, что игнорировать большое количество хорошо задокументированных иммунологических исследований ради целесообразности — плохая практика.
Ключевые слова
SARS-CoV-2; сопротивление хозяина; врожденный иммунитет; приобретенный иммунитет; мукозальный иммунитет; вакцинация;Преимущества Цистанхе.
Нажмите здесь, чтобы купитьЦистанхе добавки
Введение
За последние 18 месяцев мир пострадал от разрушительных последствий пандемии, вызванной коронавирусной инфекцией, зародившейся в Ухане, Китай, в конце 2019 года. социально-экономической и медицинской дилеммой было быстро разработать и внедрить программу всеобщей вакцинации. Однако, в отличие от прошлых прецедентов, это происходит в контексте относительного отсутствия подробных знаний и изучения естественной природы устойчивости хозяина к рассматриваемому патогену, а также в контексте «ускорения» разработки новых вакцин для клинического применения, опять же при отсутствии подробных сведений о вероятных краткосрочных и долгосрочных последствиях введения такой вакцины. То же самое отсутствие подробных знаний о вероятных краткосрочных и долгосрочных последствиях введения такой вакцины. В недавнем обзоре обсуждалось (тогдашнее) текущее состояние понимания иммунизации против SARS-CoV-2 и то, как это может повлиять на будущие подходы к защитной вакцинации. Одна из проблем, поднятых в этом обзоре, заключалась в том, что слишком мало усилий было приложено для понимания природы иммунного ответа, который может обеспечить оптимальную иммунную защиту. Ниже приводится анализ прогресса, достигнутого в улучшении этого понимания, а также того, как и повлияли ли эти достижения на глобальный ответ на пандемию SARS-COV - 2 и могут ли повлиять на него в дальнейшем.
Иммунитет млекопитающих имеет как врожденный, так и адаптивный аспекты. Врожденный иммунитет является единственным иммунным механизмом, который быстро развивается (1-2 дней) у 95 процентов видов на Земле, и некоторые данные также свидетельствуют об иммунной памяти: «обучение усиливает защиту от повторного заражения (одним и тем же патогеном) и даже повышает иммунитет». против новых патогенов.Эта новая идея предполагает более тесную связь с адаптивным иммунитетом, который долгое время считался единственной иммунной системой, обладающей памятью.
На рисунке 1 показана причинно-следственная связь между мутагенной активностью дезаминазы, инфекцией SARS-COV-2, ролью пути интерферон-стимулированного гена (ISG), врожденным и адаптивным иммунным ответом хозяина и последующим возможным накоплением коллатеральных клеток. повреждать. Врожденный иммунитет с участием дезаминаз направлен на подавление патогенов посредством MUL. типичными, в основном негенетическими путями. Генетическое нацеливание дезаминазами РНК-генома SARs-Cov-2, т.е. мутации в геноме патогена, индуцированные врожденным иммунитетом, влияет на его репликационный эффект. Дезаминазы APOBEC3B и APOBEC3Gin изучались в течение 20 лет, и в настоящее время их обычно называют «разрушителями вирусов», поскольку они обладают хорошо изученными механизмами воздействия на вирусную активность и функцию. Это первая линия врожденной иммунной защиты для подавления или уничтожения вируса SARS-CoV-2. Во время индуцированной ISG дезаминазной атаки на чужеродные патогены некоторые нескорректированные мутации de novo могут также накапливаться в транскрибируемой ДНК, отличной от g-гена, и могут приводить к дальнейшему повреждению клеток в инфицированных тканях.
Рисунок 1. Модель, связывающая последующие врожденные и адаптивные иммунные изменения после повреждения патогеном.
Механизмы, участвующие в обучении врожденного иммунитета, могут включать эпигенетические изменения (измененное метилирование ДНК, активность гистондеацетилазы), которые приводят к более быстрой активации генов, связанных с ответом патогенов. Эпигенетические химические изменения в частях генов составляют часть или все генетические области, которые могут быть мишенями для дезаминирования во время транскрипции. Наоборот, вполне вероятно, что те области, которые химически защищены от дезаминирования, консервативны, где необходимо поддерживать точность ДНК для поддержания биологического выживания и нормального функционирования. В знаменательном исследовании, проведенном Guo et al., Было обнаружено, что ген TET1 и онкогенная аденозиндезаминаза APOBEC1 активно участвуют в изменениях метилирования ДНК, вызванных активностью нейронов в определенной области. Концепция обучения врожденному иммунному ответу может помочь в некоторой степени объяснить более низкую младенческую и даже взрослую смертность в той же популяции, вакцинированной БЦЖ (БЦЖ, смешанная с адъювантом, является отличным индуктором врожденного иммунного ответа), чем в неиммунизированной группе. -Вакцинация населения БЦЖ. При разработке вакцин БЦЖ-опосредованная тренировка врожденного иммунитета была основным принципом исследования ACTIVATE на пожилых добровольцах, которое было разработано для оценки вклада БЦЖ в снижение восприимчивости к бактериальным заболеваниям и, совсем недавно, к SARS-CoV-2 инфекционное заболевание.
Врожденный и приобретенный иммунодефицит особенно выражен у пожилых людей. Врожденный иммунитет быстро контролирует репликацию вируса у инфицированных здоровых людей посредством индуцированного интерфероном типа I и типа III противовирусного иммунитета. Пожилые пациенты, у которых отсутствует этот быстрый врожденный ответ, подвергаются очень высокому риску серьезных последствий после заражения SARS-CoV-2, включая повышенную заболеваемость и смертность. Гены, индуцируемые интерфероном типа 1 и типа III, включают экспрессию, индуцируемую APOBEC и ADAR, как описано на рис. 1 и в других местах, и они, в свою очередь, могут экспрессироваться в SARS-COV-2-экспрессирующих генах «переключения гаплотипов», которые в свою очередь, приводит к диверсификации паттернов вирусного наследования, что наблюдается у некоторых субъектов, но особенно у людей с ослабленным врожденным иммунитетом (см. ниже).
Адаптивный (приобретенный) иммунитет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами, хотя, безусловно, в первую очередь отвечает за иммунную память, не становится активным примерно через 10-14 дней после воздействия патогена, но обычно демонстрирует большее разнообразие распознавания патогенов, чем врожденный иммунитет. Учитывая опыт понимания того, как механизмы приобретенного иммунитета могут быть задействованы посредством преднамеренной вакцинации для повышения устойчивости к патогенам, и многочисленные успехи в глобальной борьбе с болезнями, о которых сообщалось в результате, неудивительно, что эта стратегия использовалась в качестве ключевой стратегии в прошлом. 12-18 месяцев усилий по борьбе с текущей пандемией. В последующем обсуждении рассматривается то, что мы узнали о важности антител (опосредованного В-клетками) и иммунитета с Т-эффектом в обеспечении защиты после естественного заражения или вакцинации, а также о том, как патогены, в свою очередь, реагируют на приобретенное естественным путем или вызванное вакцинацией повышение резистентности хозяина. . Кроме того, будет представлен краткий обзор некоторых неожиданных побочных эффектов, которые были отмечены при использовании современных «рабочих» вакцин, и того, как это может повлиять на будущее направление вакцинологии.
Влияние Цистанхе на повышение иммунитета
1. Неоднородность ответов антител против SARS-CoV-2 и защиты от SARS-CoV-2
Ранние исследования проникновения вируса в клетки инфицированных людей показали, что проникновение вируса зависит от рецептор-связывающего структурного домена (RBD) шиповидного (S) белка SARS-CoV-2. Таким образом, многие исследования естественно инфицированных и даже вакцинированных лиц были сосредоточены на эпитопах (различных уникальных антигенных конфигурациях) RBD, распознаваемых антителами (см. ниже, Т-клетки). Несмотря на более низкие вируснейтрализующие титры после естественного инфицирования и выздоровления, у выздоровевших индивидуумов была обнаружена общность Ig-ответов на различные структурные домены RBD в S-белках. Примечательно, что независимые анализы естественно инфицированных пациентов с COVID показали очень слабую корреляцию между титрами антител и нейтрализующей активностью в сыворотке, измеренной в коммерческих клинических лабораториях. Возможно, это неудивительно, поскольку в независимом исследовании изучались различные субпопуляции В-клеток, которые продуцируют антиген-специфические Ig-ответы после заражения SARS-CoV-2. Эта группа сообщила, что В-клетки могут быть разделены на дискретные функциональные субпопуляции, специфичные для белков с шипами (S), нуклеокапсида (NP) и открытых рамок считывания (ORF) (последовательно названных, 7a и 8), но только S-специфические B. клетки были обогащены кластерами В-клеток памяти, и моноклональные антитела (мАт) из этих клеток были эффективно нейтрализованы. Напротив, ORF8 и NP-специфические В-клетки были обогащены наивными и врожденно-подобными кластерами, и моноклональные антитела против этих мишеней не были нейтрализованы. Опять же, было изучено связывание сывороточного Ig с платформами вирусного антигена и антитела 15 SARS-CoV-2 положительных и 30 отрицательных контролей, а затем оценено на вирусную нейтрализацию, и, как сообщалось, S-IgG3 обеспечивает самую высокую точность в прогнозировании вируса. нейтрализующая активность у серологически положительных лиц.
Недавние анализы связывания эпитопов выявили сложность анализа ответов Ig на RBD для оценки защитных эффектов. 38 RBD-связывающих нейтрализующих антител с известными структурами, в основном выделенных от инфицированных вирусом пациентов, были сгруппированы в пять общих кластеров, которые, в свою очередь, были способны регистрировать различные ненейтрализующие поверхности на RBD. Эти нейтрализующие антитела могут связываться с RBD максимально одновременно, что имеет важное значение для разработки вакцин. Эти клинические анализы подчеркивают важность ответа на RBD в белке S для защиты, что, в свою очередь, подтверждается независимыми данными исследований на животных моделях. После атаки высокими дозами SARS-CoV-2 у сирийских хомяков пассивный перенос сильнодействующих нейтрализующих антител (nAb) к двум эпитопам на RBD домена, связывающего рецептор S-белка, обеспечил защиту от болезни за счет поддержания массы тела и Мониторинг низкого титра вируса в легких. Кроме того, иммунизация мышей рекомбинантным поксвирусом, экспрессирующим модифицированный белок SARS-CoV-2- s (который распознается анти-rbd Ig и растворимым человеческим рецептором ACE2 на инфицированных вирусом клетках), продуцировала нейтрализующие Ig, которые пассивно защищали трансгенные клетки человека. Мыши ACE2 от летальной инфекции SARS-CoV-2. У трансгенных мышей, иммунизированных векторами коровьей оспы, инокулированными до заражения неокоронавирусом, не было выявлено ни заболеваемости, ни потери веса после интраназального заражения неокоронавирусом ни через 3 недели, ни через 7 недель. Кроме того, в легких не было обнаружено инфекционной мРНК SARS-CoV-2 или субгеномной вирусной мРНК. кроме того, сообщалось, что индукция мРНК цитокинов и хемокинов значительно снижена, а небольшие уровни вируса были обнаружены в носовых раковинах 1/8 мышей, вакцинированных rMVA, на 2-й день (и ни одного после этого).
Несмотря на эти данные, следует признать, что инфекция SARS-CoV-2 у детей не имеет такой же клинической картины и не вызывает такого же иммунного ответа после заражения. Дети в значительной степени избавлены от тяжелых респираторных заболеваний, но у них может развиться мультисистемный воспалительный синдром, сходный с болезнью Кавасаки. Разнообразие и специфичность Ig, специфичных для SARS-CoV-2-, ниже у детей по сравнению со взрослыми, и дети, и взрослые продуцируют антитела IgG, IgM и IgA против S-белков, но только взрослые вызывают значительный ответ на ядерный капсид ( Н) белки. У детей наблюдалась значительно более низкая нейтрализующая активность по сравнению с когортой взрослых, инфицированных SARS-CoV-2-. Данных об относительной реакции двух когорт на вакцинацию нет.
Стандартизированный цистанхе
2. Роль иммунитета слизистых оболочек в защите от SARS-CoV-2
Уже много лет известно, что наилучшей формой защитного иммунитета против патогенов, проникающих через нос или через рот, является локальный секреторный ответ IgA. Недавние анализы реинфекции и передачи SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц, а также исследования по оценке иммунизации против гриппа и SARS-CoV-2 согласуются с этой концепцией. Фроберг и др. сообщили, что ответы IgA слизистой оболочки были обнаружены в случаях естественной инфекции без ответа сывороточных антител, и в этом случае уровни антител слизистой оболочки сильно коррелировали с нейтрализацией вируса. Учитывая, что в настоящее время основное внимание уделяется вакцинации против SARS-CoV-2 как основному средству борьбы с клиническими последствиями текущей пандемии, вызывает беспокойство тот факт, что вакциноиндуцированному иммунитету слизистых оболочек уделяется так мало внимания. Это может помочь объяснить, по крайней мере частично, наблюдения, опубликованные 20 апреля 2021 г. в обновленной информации CDC об эффективности вакцины, которая показала слабую защиту от инфекции, хотя тяжесть заболевания у инфицированных вакцинированных лиц была значительно снижена. Смит и др. сообщили, что системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек после инфекции SARS-CoV-2 представляют собой важную дихотомию между системным иммунитетом и иммунитетом слизистых оболочек с важными последствиями для лечения и патологической интерпретации. недавние независимые исследования Lopez et al. и Чимарла и др. показали, что поступление противовирусного интерферона позволяет эпителиальным клеткам слизистой оболочки носоглотки ингибировать рост SARS-CoV-2 и что интерферон-индуцированные гены слизистой оболочки, таким образом, служат биомаркерами инфекции (см. выше и ниже в разделе о врожденном иммунитете). ).
Другое исследование измеряло гуморальный ответ на SARS-CoV-2 и включало анализ специфических нейтрализующих антител, присутствующих в сыворотке, слюне и бронхоальвеолярной жидкости 159 пациентов, инфицированных SARS-CoV естественным путем-2. Опять же, в ранних вирусспецифических гуморальных реакциях доминировали антитела IgA, достигающие пика на третьей неделе после заражения, при этом IgA в большей степени способствовали нейтрализации вируса, чем антитела IgG или IgM. Хотя концентрация противовирусного IgA в сыворотке снизилась через 1 месяц, IgA оставался определяемым в слюне до 10 недель. к такому же выводу независимо пришли Butler et al. которые признали, что нейтрализация сыворотки и эффекторная функция были связаны с количеством системного SARS-CoV-2-специфического ответа IgG, тогда как нейтрализация слизистой оболочки была связана с назальным SARS-CoV-2- IgA и менее тяжелым заболеванием. В недавнем исследовании изучалась природа иммунитета слизистых оболочек, индуцированного двумя независимыми мРНК-вакцинами США (BNT162b2 компании Pfizer/BioNTech и мРНК-1273 компании Moderna). Обе вакцины индуцировали антитела к s-белку SARS-CoV-2, в том числе нейтрализующие антитела (нАТ) к RBD, при этом значительное повышение титров наблюдалось после второй вакцинации. Точно так же s-белок и антитела к RBD были обнаружены в образцах слюны медицинских работников, вакцинированных мРНК, при этом у 100 процентов субъектов, вакцинированных обеими вакцинами, были обнаружены IgG в слюне, а у 50 процентов - IgA в слюне.
Сообщалось об ограниченных исследованиях вакцино-индуцированного иммунитета слизистых оболочек у животных. Была изучена аденовирусная векторная вакцина шимпанзе, кодирующая предварительно слитый стабильный шиповидный белок (ChAd-SARS-CoV-2-S), который вводили внутримышечно мышам, экспрессирующим рецепторы человеческого ангиотензинпревращающего фермента 2, для предотвращения SARS-инфекции. Инфекция CoV-2. Однократная доза индуцировала системные гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные ответы и защищала мышей от легочной инфекции, воспаления и патологии, не вызывая стерильного иммунитета, что подтверждается анализами вирусной РНК после инфекции SARS-CoV-2. Напротив, однократная интраназальная доза той же вакцины индуцировала высокие уровни нейтрализующих антител, усиливала системный и слизистый IgA- и Т-клеточный ответы и предотвращала инфекцию SARS-CoV-2 в верхних и нижних дыхательных путях. В исследовании на макаках животных, которые получали и инотропную инициацию вакцины, и ревакцинацию, сравнивали с животными, которые получали инотропную инициацию вакцины, но интраназальную ревакцинацию. В качестве вакцины использовалась адъювантная вакцина против SARS-CoV-2 S-белка. Вакцинация индуцировала только связанные и нейтрализующие антитела с персистирующей клеточной иммунной системой и слизистой оболочкой, тогда как использование стратегии интраназальной стимуляции приводило к более слабому ответу Т-клеток и IgG, но к более высокому уровню димерного IgA и IFN. субгеномная РНК не была обнаружена в верхних или нижних дыхательных путях обеих групп животных после заражения SARS-CoV-2 по сравнению с исходным контролем, что еще раз подтверждает эффективность стратегии иммунизации через слизистую оболочку.
Исследования у детей дополнительно выявили важность иммунитета слизистых оболочек (и его индукции) и неэффективного иммунитета к инфекции SARS-CoV-2. В отличие от проявлений других респираторных вирусов, которые обычно протекают более тяжело у детей, инфекция SARS-CoV-2 у детей обычно протекает более доброкачественно. Пирс и др. обнаружили, что число копий SARS-CoV-2, экспрессия гена ACE 2 и TMPRSS2 были сходными у детей и взрослых, но у инфицированных детей была повышенная экспрессия молекул, стимулирующих врожденный иммунный путь (передача сигналов IFN, воспалительные везикулы NLRP3 и экспрессия других генов, связанных с врожденным путем). Уровни белков IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 и IL-1 были выше в носовых жидкостях детей по сравнению со взрослыми, а SARS-CoV{{17 }}Уровни специфических IgA и IgG были одинаковыми в обеих группах. Течение заболевания после заражения у всех детей было гораздо более доброкачественным, чем у взрослых. Учитывая важность секреторного димерного IgA (sIgA) в защите поверхностей слизистых оболочек от патогенов и данные (см. выше), свидетельствующие о важности sIgA слизистых оболочек в иммунитете к SARS-CoV-2, дополнительный интерес вызвал отчет Quinti. и другие. демонстрируя (генетическое) отсутствие SARS-CoV -2-специфического IgA и секреторного IgA [49] у субъектов с повышенной восприимчивостью и более бурным прогрессированием заболевания. Как они указали, в отличие от других первичных дефицитов антител, селективный дефицит IgA обычно представляет собой «молчаливое» нераспознанное заболевание, но может быть (неизученной) важной причиной вариаций в ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Коллин и его коллеги также продемонстрировали повышенную восприимчивость к SARS-CoV-2 у пациентов с дефицитом IgA.
Экстракт цистанхе
3. Иммунитет Т-клеток к SARS-CoV-2
Уже давно известно, что активированные Т-лимфоциты имеют решающее значение для защитного иммунитета против вирусных инфекций. Это согласуется с тем, что мы знаем о совершенно различном распознавании антигена В-клетками и Т-клетками. Последние распознают МНС-презентирующие эпитопы клеточной поверхности, которые изменяются при вирусной инфекции и, следовательно, могут разрушать потенциальные «вирусные фабрики» до того, как завершится репликация живого вируса в инфицированных клетках. Хотя мониторинг Ig (сыворотки) облегчает оценку развития иммунного ответа на патоген, как упоминалось выше, он может дать мало информации о развитии защитного иммунитета у инфицированного хозяина. Более подробно этот вопрос обсуждается в недавнем обзоре. Корреляция между ответом антител и заболеванием низка, особенно при легких инфекциях, а более сильный ответ обычно отражает более тяжелое клиническое течение заболевания. Напротив, вирус-реактивный Т-клеточный иммунитет длится дольше, а естественная инфекция SARS-CoV-2 индуцирует обширное покрытие эпитопа Т-клетками CD4 и CD8. Иммунитет к S-белку менее ограничен по сравнению с ответами Ig, но его значимость для исхода заболевания еще предстоит определить. Корреляция клинических исходов с лабораторными маркерами клеточно-опосредованного иммунитета, а не только с ответами антител, может дополнительно пролить свет на то, как оптимизировать индукцию защитного иммунитета после естественной инфекции и вакцинации. Предварительный отчет о таких исследованиях был недавно опубликован у субъектов в возрасте 18-55 лет до 8 недель после однократной дозы вакцины ChAdOx1 nCoV-19. Т-клеточный ответ CD4 характеризовался секрецией интерферона и фактора некроза опухоли-цитокинов с преобладанием антител IgG1 и IgG3. Некоторые CD8 плюс Т-клетки также были индуцированы до монофункциональных, многофункциональных и цитотоксических фенотипов, с малой клинической значимостью, документально подтвержденной на сегодняшний день. Недавно сообщалось о более подробном исследовании Т-клеточного иммунитета к CD8 после естественной инфекции. При нацеливании на структурные и неструктурные мишени в протеоме SARS-CoV-2 были обнаружены весьма гетерогенные ответы в многочисленных CD8 плюс эпитопах и нескольких (6) HLA, при этом было задокументировано до 52 уникальных эпитопов, хотя какое-либо отношение к результатам еще предстоит подтвердить.
Чжуан и его коллеги изучали животных, пытаясь глубже понять механизмы устойчивости Т-клеток. Их данные свидетельствуют о том, что путь интерферона типа I имеет решающее значение для создания оптимального противовирусного Т-клеточного ответа после заражения мышей SARS-CoV-2 и что Т-клеточная вакцинация может даже частично защитить инфицированных животных от тяжелого заболевания.
Рекомендации
1. Горчински, Р.М. Персонализация вакцинации от инфекционных заболеваний в 21 веке. J. Вакцины Вакцина. 2020, С5, 5.
2. Нетеа, М.Г. Обучение врожденному иммунитету: меняющаяся концепция иммунологической памяти при врожденной защите хозяина. Евро. Дж. Клин. расследование 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Аденозиндезаминазы, действующие на РНК (ADAR), являются как противовирусными, так и провирусными. Вирусология 2011, 411, 180–193.
4. Вартанян Ж.-П.; Генри, М .; Марчио, А .; Суспен, Р .; Эйно, М.-М.; Гетар, Д.; Сервантес-Гонсалес, М.; Баттистон, К.; Маццаферро, В.М.; Пино, П.; и другие. Массовое редактирование APOBEC3 вирусной ДНК гепатита В при циррозе печени. PLoS Патог. 2010, 6, e1000928.
5. Линдли, Р.А. Обзор мутационной роли деаминаз и создание родственной молекулярной модели для объяснения спектров раковых мутаций. Мед. Рез. Арка 2020, 8, 8.
6. Искусство, RJW; Мурлаг, SJCFM; Новакович, Б.; Ли, Ю .; Ван, Си; Остинг, М.; Кумар, В.; Ксавьер, Р.Дж.; Виджменга, К.; Джустен, лаборатория; и другие. Вакцинация БЦЖ защищает человека от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин 2018, 23, 89–100.
7. Го, Ю. Ю.; Су, Ю.; Чжун, К.; Мин, Г.-Л.; Song, H. Гидроксилирование 5-метилцитозина с помощью TET1 способствует активному деметилированию ДНК во взрослом мозге. Ячейка 2011, 145, 423–434.
8. Скурзич, Л.; Мули, Э .; Bernard, О. А. ТЕТ-белки и контроль деметилирования цитозина при раке. Геном Мед. 2015, 7, 9.
9. Рикманн, А.; Виллумсен, М.; Серуп, С .; Хаугард, Л.К.; Равн, Х .; Рот, А .; Бейкер, Дж. Л.; Бенн, CS; Ааби, П. Вакцинация против оспы и туберкулеза связана с лучшей долгосрочной выживаемостью: Датское когортное исследование, 1971–2010 гг. Междунар. Дж. Эпидемиол. 2016, 46, 695–705.
10. Ковиан, К.; Фернандес-Фиерро, А.; Ретамаль-Диас, А .; Диас, FE; Васкес, А .; Лей, МК; Ридель, К.; Гонсалес, Пенсильвания; Буэно, См.; Kalergis, AM BCG-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета: значение для дизайна вакцины. Передний. Иммунол. 2019, 10, 2806.
11. Вакцинация бациллой Кальметта-Герена для предотвращения инфекций пожилых людей (АКТИВАЦИЯ).
12. Вакцина БЦЖ для медицинских работников как средство защиты от COVID-19 (BADAS).
13. Ачарья Д.; Лю, Г.-К.; Гак, М.Ю. Нарушение регуляции реакции интерферона типа I при SARS-CoV-2. Нац. Преподобный Иммунол. 2020, 20, 397–398.
14. Бланко-Мело, Д.; Нильссон-Пайант, BE; Лю, В.-К.; Уль, С .; Хоугланд, Д.; Меллер, Р .; Джордан, Техас; Оиси, К .; Панис, М .; Сакс, Д.; и другие. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Хаджадж, Дж.; Ятим, Н.; Барнаби, Л.; Корно, А .; Бусье, Дж.; Смит, Н.; Пере, Х .; Шарбит, Б .; Бонде, В.; Шеневье-Гобо, К.; и другие. Нарушение активности интерферона типа I и обострение воспалительных реакций у пациентов с тяжелой формой Covid-19. Наука 2020, 369, 718–724.
16. Нетеа, М. Г.; Джамареллос-Бурбулис, Э.Дж.; Домингес-Андрес, Дж.; Кертис, Н.; ван Кревель, Р.; ван де Вердонк, Флорида; Бонтен, М. Тренированный иммунитет: инструмент для снижения восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2. Ячейка 2020, 181, 969–977.
17. Чжан, В.; Ублюдок, П.; Лю, З .; Ле Пен, Дж.; Монкада-Велес, М.; Чен, Дж.; Огиши, М .; Сабли, ИКД; Ходейб, С.; Король, К.; и другие. Врожденные ошибки иммунитета к IFN I типа у пациентов с опасным для жизни SARS-CoV-2. Наука 2020, 370.
18. Модербахер, ЧР; Рамирес, С.И.; Дэн, Дж. М.; Дэн, Дж. М.; Грифони, А .; Хасти, км; Вайскопф, Д.; Беланже, С .; Эбботт, РК; Ким, К.; и другие. Антиген-специфический адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2 при остром COVID-19 и связь с возрастом и тяжестью заболевания. Ячейка 2020, 183, 996–1012.
19. Сетте, А.; Кротти, С. Адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2. Ячейка 2012, 184, 1–20.
20. Лукас, К.; Вонг, П.; Кляйн, Дж.; Кастро, ТБР; Сильва, Дж.; Сундарам, М .; Эллингсон, МК; Мао, Т .; О, JE; Исраэлов, Б.; и другие. Продольный анализ выявляет иммунологические осечки при тяжелой форме SARS-CoV-2. Природа 2020, 584, 463–469.
21. Хансен, CH; Михльмайр, Д.; Губбельс, С.М.; Мёльбак, К.; Этельберг, С. Оценка защиты от повторного заражения SARS CoV-2 среди 4 миллионов человек, прошедших ПЦР-тестирование в Дании в 2020 г.: обсервационное исследование на уровне популяции. Ланцет 2021, 397, 1204–1212.
22. Стил, Э.Дж.; Линдли, Р.А. Анализ гаплотипов Riboswitch, управляемых деаминазой APOBEC и ADAR, в вариантах штамма РНК SARS-CoV-2 и значение для разработки вакцины. Рез. Отчет 2020, 4, e1–e146.
23. Тан, CW; Чиа, Западная Каролина; Цинь, X .; Лю, П.; Чен, Мичиган; Тиу, К.; Ху, З .; Чен, VCW; Янг, BE; Сиа, Западная Республика; и другие. Тест на нейтрализацию суррогатного вируса SARS-CoV-2, основанный на опосредованной антителами блокировке взаимодействия белков-шипов ACE2-. Нац. Биотехнолог. 2020, 38, 1073–1078.
24. Роббиани, Д.Ф.; Геблер, К.; Мюкш, Ф.; Лоренци, JCC; Ван, З .; Чо, А .; Агудело, М .; Барнс, Колорадо; Газумян, А.; Финкин, С .; и другие. Конвергентные реакции антител на SARS-CoV-2 у выздоравливающих лиц. Природа 2020, 584, 437–442.
25. Арашкия, А.; Джалилванд, С.; Мохаджел, Н.; Афчанги, А .; Азадманеш, К.; Салехи-Вазири, М.; Фазлалипур, М.; Пуриаевали, М. Х.; Джалали, Т .; Насаб, СДМ; и другие. Вакцины-кандидаты на основе белка шипа (S) против тяжелого острого респираторного синдрома-коронавируса -2: современное состояние и перспективы на будущее. преподобный мед. Вирол. 2020, 31, e2183.
26. Крискуоло, Э.; Диотти, Р.А.; Стролло, М .; Ролла, С .; Амбрози, А .; Локателли, М .; Буриони, Р.; Манчини, Н .; Клементи, М .; Клементи, Н. Слабая корреляция между титрами антител и нейтрализующей активностью в сыворотке от субъектов, инфицированных SARS-CoV-2. Дж. Мед. Вирол. 2021, 93, 2160–2167.
27. Уилсон П.; Стампер, К.; Дуган, Х .; Ли, Л .; Эсби, Н.; Халфманн, П.; Чжэн, Нью-Йорк; Хуанг, М .; Стовичек, О .; Ван, Дж.; и другие. Отдельные субпопуляции В-клеток вызывают антиген-специфические гуморальные реакции против SARS-CoV-2. Рез. кв. 2020. препринт.
28. Рате, Дж. А.; Хеманн, Э.А.; Эггенбергер, Дж.; Ли, З .; Нолл, мл.; Стоукс, К.; Сян, Т.-Ю.; Нетланд, Дж.; Такехара, К.К.; Перец, М.; и другие. Серологические анализы SARS-CoV-2 в контрольной и неизвестной популяциях демонстрируют необходимость тестирования на нейтрализацию вируса. Дж. Заразить. Дис. 2021, 223, 1120–1131.
29. Ниу, Л.; Виттрок, КН; Клабо, Джорджия; Шривастава, В.; Чо, М. В. Структурный ландшафт нейтрализующих антител против домена связывания рецептора SARS-CoV-2. Передний. Иммунол. 2021, 12, 647934.
30. Фу, Д.; Чжан, Г .; Ван, Ю.; Чжан, З .; Хм.; Шен, С .; Ву, Дж.; Ли, Б.; Ли, Х .; Фанг, Ю .; и другие. Структурная основа нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 с новыми связывающими эпитопами. PLoS биол. 2021, 19, e3001209.
31. Роджерс, Т. Ф.; Чжао, Ф .; Хуанг, Д .; Бейтлер, Н .; Бернс, А .; Он, ВТ; Лимбо, О .; Смит, К.; Песня, Г .; Вель, Дж.; и другие. Выделение сильнодействующих антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, и защита от болезни на модели небольшого животного. Наука 2020, 369, 956–963.
32. Лю Р.; Американо, JL; Коттер, Калифорния; Эрл, PL; Эрез, Н.; Пэн, К.; Мосс, Б. Одна или две инъекции вакцины с вектором MVA защищают трансгенных мышей hACE2 от инфекции верхних и нижних дыхательных путей SARS-CoV-2. проц. Натл. акад. науч. США 2021, 118, e2026785118.
33. Вайсберг, С.П.; Коннорс, Т .; Чжу, Ю .; Болдуин, М .; Лин, WH; Вонтакал, С .; Сабо, Пенсильвания; Уэллс, С.Б.; Догра, П.; Грей, Дж.И.; и другие. Реакция антител на SARS-CoV2 отличается у детей с MIS-C по сравнению со взрослыми с SARS-CoV-2. Версия 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Уилки Б.Н. Иммунный ответ респираторного тракта на микробные патогены. Варенье. Вет. Мед. доц. 1982, 181, 1074–1079.
35. Скьявоне, М.; Гасперетти, А .; Митаккионе, Г.; Векка, М .; Forleo, Великобритания Ответ на повторное заражение COVID-19. Вакцинированные лица как потенциальный источник передачи инфекции. Евро. Дж. Клин. расследование 2021, 51, e13544.
36. Блейер, Б.С.; Раманатан, М.; Лейн, AP Вакцины против COVID-19 не могут предотвратить назальную инфекцию SARS-CoV-2 и бессимптомную передачу. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 2021, 164, 305–307.
37. Мацуда, К.; Мигелес, ЮАР; Хуанг, Дж.; Болховитинов, Л.; Стуччо, С .; Гроссман, Т .; Пуллано, АА; Канг, Б.Х.; Исида, Э .; Циммерман, М .; и другие. Компетентная к репликации вакцина против гриппа с аденовирусным вектором индуцирует стойкий системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек. Дж. Клин. расследование 2021, 131.
38. Фреберг, Дж.; Диаватопулос, Д.А. Иммунитет слизистых оболочек к тяжелому острому респираторному синдрому коронавирусной инфекции 2. Курс. мнение Заразить. Дис. 2021, 34, 181–186.
39. Обновление Центров по контролю и профилактике заболеваний: Научная записка: справочное обоснование и фактические данные для рекомендаций общественного здравоохранения для полностью вакцинированных центров по контролю и профилактике заболеваний, SARS-CoV-2 2021. Обновлено 2 апреля 2021 г.
40. Смит, Н.; Гонсалвес, П.; Шарбит, Б .; Гржелак, Л.; Беретта, М.; Планше, К.; Брюэль, Т .; Руйи, В.; Бонде, В.; Хаджадж, Дж.; и другие. Отчетливые системные иммунные реакции и иммунные реакции слизистых оболочек при острой инфекции SARS-CoV-2. Нац. Иммунол. 2021, 22, 1428–1439.
41. Лопес, Дж.; Моммерт, М .; Мутон, В.; Пиццорно, А .; Бренгель-Песке, К.; Мезиди, М .; Виллар, М .; Лина, Б.; Ричард, Дж.-К.; Фасье, Ж.-Б.; и другие. Ранний назальный иммунитет против IFN I типа против SARS-CoV-2 нарушен у пациентов с аутоантителами против IFN I типа. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218.
42. Чимарла, Н.Р.; Уоткинс, Т.А.; Михайлова В.Т.; Ван, Б.; Чжао, Д .; Ван, Г.; Лэндри, мл.; Фоксман, Э.Ф. Динамический врожденный иммунный ответ определяет восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и кинетику ранней репликации. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218, e20211211.
43. Стерлин, Д.; Матиан, А .; Мияра, М .; Мор, А .; Анна, Ф .; Клэр, Л.; Квентрик, П.; Фадлаллах, Дж.; Девилье, Х .; Гилани, П.; и другие. IgA доминирует в ранней реакции нейтрализующих антител на SARS-CoV-2. науч. Перевод Мед. 2021, 13.
44. Батлер, СЭ; Кроули, Арканзас; Натараджан, Х .; Сюй, С .; Вайнер, Дж. А.; Бобак, Калифорния; Маттокс, Делавэр; Ли, Дж.; Виланд-Альтер, В.; Коннор, Род-Айленд; и другие. Отличительные особенности и функции системного и гуморального иммунитета слизистых оболочек у выздоравливающих лиц с SARS-CoV-2. Передний. Иммунол. 2021, 11, 618685.
45. Кетас, Т.Дж.; Чатурбхудж, Д.; Круз-Портильо, ВМ; Франкомано, Э.; Золотой, Э .; Чандрасекар, С.; Дебнат, Г.; Диас-Тапия, Р.; Ясмин, А .; Леконе, В .; и другие. Реакции антител на вакцины мРНК SARS-CoV-2 обнаруживаются в слюне. bioRxiv 2021, 11, 434841.
46. Хасан, АО; Кафаи, Нью-Мексико; Дмитриев, ИП; Фокс, Дж. М.; Смит, Б.К.; Харви, И.Б.; Чен, RE; Винклер, Э.С.; Вессель, А.В.; Кейс, Дж. Б.; и другие. Однодозовая интраназальная вакцина ChAd защищает верхние и нижние дыхательные пути от SARS-CoV-2. Ячейка 2020, 183, 169–184.
47. Суй, Ю.; Ли, Дж.; Чжан, Р .; Прабху, СК; Андерсен, Х .; Вензон, Д.; Кук, А .; Браун, Р.; Теоу, Э .; Веласко, Дж.; и другие. Защита от инфекции SARS-CoV-2 с помощью слизистой вакцины у макак-резусов. Взгляд JCI 2021, 6.
48. Пирс, Калифорния; Си, С .; Гален, Б.; Гольдштейн, Д.Ю.; Орнер, Э.; Келлер, М.Дж.; Герольд, KC; Herold, BC Естественные слизистые барьеры и COVID-19 у детей. Взгляд JCI 2021, 6.
49. Квинти, И.; Мортари, ЕР; Салинас, А.Ф.; Милито, К.; Карсетти, Р. Антитела IgA и дефицит IgA при инфекции SARS-CoV-2. Передний. Клетка. Заразить. микробиол. 2021, 11, 655896.
50. Чолкесен, Ф.; Кандемир, Б .; Арслан, ¸С.; Челкесен, Ф .; Йылдыз, Э.; Коркмаз, К.; Ватанцев, Х .; Эвсен, Р .; Айкан, ФС; Килинч, М .; и другие. Взаимосвязь между селективным дефицитом IgA и прогнозом COVID-19. Япония. Дж. Заразить. Дис. 2021.
51. Хеллерштейн, М. Какова роль антител по сравнению с длительным, высококачественным Т-клеточным ответом в защитном иммунитете против SARS-CoV-2? Вакцина Х 2020, 6, 100076.
52. Эвер, К.Дж.; Барретт, младший; Белий-Раммерсторфер, С.; Шарп, Х .; Макинсон, Р.; Мортер, Р.; Мортер, Р.; Флаксман, А .; Райт, Д.; Беллами, Д.; и другие. Реакция Т-клеток и антител, индуцированная однократной дозой вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) в клиническом испытании фазы 1/2. Нац. Мед. 2021, 27, 270–278.
53. Каред, Х.; Редд, AD; Блох, Э.М.; Бонни, ТС; Сумато, отдел кадров; Кайри, Ф .; Карбахо, Д.; Абель, Б.; Ньюэлл, EW; Беттинотти, член парламента; и другие. SARS-CoV-2–специфический ответ CD8 плюс Т-клетки у выздоравливающих пациентов с COVID-19. Дж. Клин. расследование 2021, 131.
54. Чжуан, З.; Лай, X .; Сан, Дж.; Чен, З .; Чжан, З .; Дай, Дж.; Лю, Д.; Ли, Ю .; Ли, Ф .; Ван, Ю.; и другие. Картирование и роль Т-клеточного ответа у мышей, инфицированных SARS-CoV-2. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218.
Реджинальд М. Горчински1, Робин А. Линдли2,3, Эдвард Дж. Стил4,5и Налин Чандра Викрамасингхе6,7,8
1. Институт медицинских наук, кафедра иммунологии и хирургии, Университет Торонто, Торонто, ON M5S 3G3, Канада
