Часть 2 Гемоксигеназа 1: защитный медиатор при заболеваниях почек
Mar 21, 2022
Часть 2
Энн Грюненвальд1, Лубка Т. Руменина1и Мари Фрима2,3,*
Нажмите здесь, чтобы перейти к части 1
Контактное лицо: ali.ma@wecistanche.com
Нажмите, чтобы узнать о преимуществах и побочных эффектах цистанхе при заболеваниях почек
4. HO-1 при заболеваниях почек
HO-1 и его индукция в различныхпочкапатологии и физиологические состояния вызвали интерес двадцать лет назад, особенно в контексте массивного высвобождения свободного гема, например, связанного с гемолитическими заболеваниями и рабдомиолизом [100]. Однако HO-1 проявляет защитную роль при многих других патологиях, которые классически не считаются гем-опосредованными нефропатиями. Сюда входят ишемические/реперфузионные повреждения почек и тубулярные нефропатии (которые могут быть токсичными), септические и обструктивные нефропатии и, кроме того, гломерулярные нефропатии. Эта классификация заболеваний представляет собой спектр различных вкладов HO-1 в стимулирующие стрессоры (рис. 3). Действительно, ишемия с последующей реперфузией может быть частью механизма повреждения почек при гемолитических патологиях [101] и рабдомиолизе [102]. С другой стороны, недавно сообщалось о локальном высвобождении гема при экспериментальной ишемии-реперфузии [103], и, возможно, это фактор, способствующий развитию патологий, связанных с ишемией/реперфузией, таких как трансплантация почки, хотя и не являющийся основным повреждающим фактором [104]. Кроме того, высокие уровни свободного гема в плазме были измерены при некоторых патологиях, которые классически не считаются связанными с гемом, например, при сепсисе [105]. Сказав это, мы рассмотрим две крайние части спектра, чтобы проиллюстрировать защитную роль HO-1 как при наличии, так и при отсутствии внутрипочечной перегрузки гемом.
4.1. Заболевания, связанные с массивным выбросом свободного гема
Две широкие категории патологии связаны с массивным выбросом гема, а именно гемолитические заболевания и рабдомиолиз. При гемолитических заболеваниях гем высвобождается из гемоглобина после разрыва эритроцитов. Окисление гемоглобина и высвобождение гема может происходить в кровотоке или в канальцах после фильтрации димеров гемоглобина в клубочках. При рабдомиолизе миоглобин из поврежденных волокон скелетных мышц поступает в
кровообращение, но гем там не выделяется из-за его более высокого сродства к этому белку по сравнению с Hb. Вместо этого миоглобин фильтруется клубочками, а гем высвобождается в интерстиции, особенно после поглощения этого белка проксимальными канальцами. В обоих случаях HO-1 сильно активируется впочка. На нескольких примерах проиллюстрируем и проанализируем роль HO-1 при заболеваниях, связанных с массивным выбросом гема.
4.1.1. Гемолитические болезни
Гемолиз представляет собой патологическое состояние различной этиологии, которое может возникать как внутри, так и вне сосудов. Внутрисосудистый гемолиз представляет собой разрушение эритроцитов (эритроцитов) в кровотоке, что может быть осложнением внесосудистого гемолиза или происходить механически, например, при тромботической микроангиопатии, злокачественной гипертензии или в результате механических имплантов сердечных клапанов [28]. Внесосудистый гемолиз представляет собой элиминацию эритроцитов в селезенке, печени или костном мозге фагоцитами. Это в основном связано с дефектами, которые могут быть внутренними (включая генетические заболевания, такие как серповидно-клеточная анемия или приобретенные заболевания, такие как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)) или внешними (такими как аутоиммунная гемолитическая анемия, цирроз печени). В обоих случаях лизированные эритроциты выделяют гемоглобин, самоокисление которого высвобождает свободный гем, обладающий прооксидантными и провоспалительными свойствами. Гаптоглобин и гемопексин в кровотоке очищают гемоглобин и гем, соответственно, и способствуют их выведению. Однако эти защитные механизмы быстро истощаются и не могут предотвратить вред гемоглобина и гема при массивном гемолитическом кризе. Действительно, было показано, что уровни свободного гема повышены в плазме пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD) (4–50 мкмоль) [106–108] и в мышиной модели SCD (75–120 мкм) [109]. Провоспалительные эффекты оставшегося свободного гема и свободного гемоглобина могут спровоцировать повреждение органов, в том числепочка[110]. Примечательно, что гемоглобиновая цилиндрическая нефропатия была зарегистрирована упочкабиопсии пациентов с гемолизом различной этиологии, такой как ПНГ, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемоглобинопатии и несчастные случаи при переливании крови [111]. Что касается свободного гема, который ускользает от удаления гемопексина, то только H2O может расщеплять его, и этот этап детоксикации имеет решающее значение во время гемолиза, как показано во время инфузии гемоглобина мышам с дефицитом H2O -1-, у которых наблюдалась острая почечная недостаточность и значительная смертность [112]. Однако, прежде чем описывать участие HO -1 в конкретных гемолитических патологиях, мы сначала рассмотрим основные результаты проверенной и широко используемой мышиной модели внутрисосудистого гемолиза, а именно лечения фенилгидразином (PHZ). После этого мы сосредоточимся на основных этиологиях гемолиза, связанных спочкатравмы и вариации экспрессии HO-1, а именно: серповидно-клеточная анемия, гемолитико-уремический синдром, малярия и ПНГ.
Модель индуцированного PHZ гемолиза
В наиболее часто используемой модели внутрисосудистого гемолиза in vivo используется инъекция гемолитического препарата PHZ. Он вызывает массовое разрушение эритроцитов посредством перекисного окисления липидов мембран [113] и дестабилизации гемоглобина. Предложенный в середине века для лечения пациентов с полицитемией (без особого успеха), он использовался в более чем 200 статьях для изучения гемолиза у экспериментальных животных. У мышей, получавших PHZ, наблюдается повышенная тубулярная экспрессия HO-1 [114,115], которую можно предотвратить введением протопорфирина цинка (ZnPP) [116]. Считается, что эта активация зависит от Nrf2, поскольку мыши с 2-дефицитом Nrf демонстрируют более тяжелый фенотип индуцированного гемолизом ОПП, повышенные маркеры повреждения канальцев (KIM-1 и NGAL) и гибель клеток, а также нижний HO-1 и ферритин [117]. Однако другие исследования предполагают, что, несмотря на повышенную экспрессию HO-1, почечные изменения в этой модели, по крайней мере, частично не зависят от гема, поскольку введение свободного гема не могло их воспроизвести, а введение гемопексина, поглотителя гема, не могло их предотвратить. в модели PHZ [115]. Если гиперактивация комплемента при PHZ-индуцированном гемолизе участвует в повреждении тканей [118], экспрессия HO-1, по-видимому, не зависит от нее, несмотря напочкафенотип повреждения, поскольку экспрессия HO-1 была сопоставима у мышей дикого типа (WT) и C3-/-, обработанных PHZ [118] и мышей, предварительно обработанных фактором H (FH) [119]. Следовательно, экспрессия HO-1, по-видимому, зависит от гемолитического статуса, а не от комплемент-опосредованного повреждения канальцев [119], а гемопексин предотвращает активацию комплемента в модели PHZ, не влияя на экспрессию HO-1 [120]. Т.о., HO-1 в модели PHZ защищает почки от гем-зависимых почечных изменений, вероятно, не влияя на активацию комплемента или другие гем-независимые повреждения.
Серповидноклеточная анемия
Серповидноклеточная анемия (SCA) — моногенное заболевание, характеризующееся мутированным геном Hb (HbS), который может полимеризоваться и тем самым деформировать эритроциты, сокращая продолжительность их жизни [101]. Локальная гипоксия в ограниченной области, например, во время вазоокклюзионного криза, увеличивает их способность к полимеризации и нестабильность и вызывает массивный внутрисосудистый гемолиз, который может изменить структуру и функцию почек [121,122]. Как SCA, так и ее гетерозиготное состояние (признак серповидно-клеточной анемии с ослабленным фенотипом) связаны с повышенным риском ХБП [123]. Помимо восприимчивости серповидных клеток к гемолизу, HbS нестабилен и склонен к аутоокислению и высвобождению своего кофактора гема.Почкаповреждения при ВКА описываются как результат системной эндотелиальной васкулопатии, приводящей к нарушению почечной гемодинамики и сопровождающейся гипергломерулярной фильтрацией и гиперфункцией проксимальных канальцев. Эти особенности связаны с гломерулярными повреждениями, такими как очаговый сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) и интерстициальное хроническое воспаление (вторичное по отношению к медуллярной гипоперфузии), оба из которых ответственны за ХБП [121]. Экспрессия HO-1 повышена в почечных канальцах, интерстициальных клетках и в сосудистой сети при биопсии пациентов с ВОС по сравнению с нормальными почками [124]. Однако HO-1 не активируется в мезангиальных клетках, несмотря на частую пролиферацию мезангиальных клеток при SCA [125], что позволяет предположить, что это может быть непосредственно опосредовано гемом, как обсуждалось выше [76]. Интересно, что длинные тандемные повторы GT, ответственные за снижение индуцируемости экспрессии HO-1 [126], были независимо связаны с возникновением ОПП в группе пациентов с моноцентрической ВСС [127], что повышает вероятность защитного эффекта HO. -1 экспрессия у пациентов; Экспрессия HO-1 также индуцируется в почках различных моделей мышей SCA [124,128,129]. Эта мышиная экспрессия, по-видимому, является относительно органоспецифичной: по сравнению с контрольными мышами (Townes-AA), экспрессия HO-1 в почках и печени была в 10-раз выше у мышей Townes SS (подтвержденная модель SCD). но только 3- в 4- раза больше в сердце и селезенке [128]. Кроме того, в глобальном транскрипционном анализе пациентов с ВСС HO-1 и ее побочные продукты были усилены в циркулирующих мононуклеарных клетках крови вместе с генами, участвующими в метаболизме гема, регуляции клеточного цикла, антиоксидантной и стрессовой реакции, воспалении и ангиогенез [130], что позволяет предположить, что циркулирующие мононуклеарные клетки могут участвовать в компенсации серповидноклеточного повреждения сосудов. У пациентов с ВСС наблюдалась повышенная популяция циркулирующих моноцитов, экспрессирующих высокие уровни H2O-1 с противовоспалительными свойствами (37% по сравнению с 7% в контрольной группе), и они могли участвовать в удалении эндотелиальных клеток, поврежденных гемолизом, что подтверждает ключевую роль циркулирующих клеток, экспрессирующих HO-1 [131]. Интересно, что CO (один из побочных продуктов деградации гема с помощью HO-1), как предполагается, участвует в гиперперфузии и гиперфильтрации (оба явления наблюдаются впочкапациентов с ВОС [121, 132, 133]), и, таким образом, может уравновесить сосудосуживающие эффекты истощения NO за счет удаления гемоглобина [108], а также разрежение прямых сосудов в мозговом веществе [134].
Микрочастицы (MPs — обогащенные гемом при SCA) также вовлечены в патологию почек, индуцируя повреждение эндотелия и облегчая острые вазоокклюзионные явления у трансгенных мышей с SAD [129]; также было показано, что они усиливают экспрессию HO-1 в ЭК человека [135]. Наконец, недавние исследования определили ключевую роль сверхактивации комплемента в повреждении тканей, наблюдаемом при ВСС [115, 136, 137], но, как обсуждалось в связи с моделью PHZ, экспрессия HO-1, по-видимому, не зависит от активации комплемента. Сообщается, что другая модель ВСС у мышей показала снижение сосудистой гиперемии и подавление генов, связанных с повреждением, по сравнению с мышами, не получавшими лечения (в модели ВСС -глобин был заменен трансгенами для человеческих S- и S-антильских глобинов на фоне C57Bl6, и эта модель подвергалась лечению). хронически с SnPP, краткосрочным ингибитором HO-1, который также индуцирует экспрессию HO-1 в течение длительного времени [138]). Это отражает отсутствие специфичности SnPP, который уже предлагался для использования против другого протопорфирина [139, 140]. В заключение, есть доказательства как местного, так и системного (через циркулирующие клетки) защитного действия HO-1 на обапочкагемодинамика и уровни прооксидантного стресса при ВСС-ассоциированных повреждениях почек.
Таким образом, HO-1 вовлечен в SCA в отношении сохранения локальной почечной гемодинамики и защиты эндотелиальных и канальцевых клеток от окислительного стресса.
Гемолитический уремический синдром
Гемолитический уремический синдром (ГУС) — редкоепочка- преобладающая тромботическая микроангиопатия (ТМА), связанная с нарушением регуляции альтернативного пути комплемента (АР — «атипичный» или аГУС) и/или наличием шига-подобного токсина, секретируемого патогеном («типичный» или STEC-ГУС). ) [141]. Образование фибрин-тромбоцитарных сгустков в микрососудах клубочков, которому способствует эндотелиальная провоспалительная активация, приводит к внутрипочечному механическому гемолизу. Генетическая или приобретенная дисрегуляция комплемента при аГУС или экспрессия шига-подобного токсина патогеном при STEC-ГУС, тем не менее, не полностью объясняет возникновение этих патологий, так как его пенетрантность неполная в обоих случаях и интерес к гему как к дополнительному фактору. при повреждении эндотелия увеличилось [60]. Тубулярное окрашивание HO-1 с помощью иммуногистохимии было сообщено впочкабиопсии от двух пациентов с аГУС, на уровне, пропорциональном степени гемолиза; окрашивания клубочкового эндотелия HO-1 не наблюдалось, в то время как положительное окрашивание было обнаружено на подоцитах [27]. До недавнего времени о типичном ГУС, несмотря на гемолиз при этой патологии, предполагающий участие гема и Н2О -1, данных было недостаточно. Только в одной статье предполагалось, что шига-подобный токсин (Stx), секретируемый E. Coli, может ингибировать экспрессию HO-1 в клетках почечного эпителия [142]. Однако в недавней статье сообщается о значительно повышенных уровнях гема в плазме у пациентов с STEC-HUS по сравнению с контрольной группой, что обратно коррелирует с низкими уровнями гемопексина в плазме, но достоверно связано с повышенными уровнями HO -1 в плазме [64]. Более того, микрососудистые гломерулярные EC инкубировались с повышенной экспрессией HO-1 гема независимо от присутствия STx.
Способность ЭК клубочков повышать уровень HO-1 слабее, чем у других типов ЭК [27]; однако сниженная индуцируемость HO-1 в гломерулярных ЭК может объяснить их специфическую восприимчивость к ГУС.
малярия
Заражение паразитом Plasmodium вызывает обширный гемолиз с гемоглобином и высвобождением свободного гема. Острыйпочкатравма является клиническим признаком тяжести заболевания, а малярия также связана с коллапсом гломерулопатии [143]. Концентрации лабильного гема увеличиваются в плазме пациентов и в моделях на мышах; интересно, что уровни лабильного гема у последних возрастали сильнее в моче по сравнению с плазмой [144]. Было показано, что экспрессия HO-1 оказывает защитное действие на модели P. berghei ANKA мышей с церебральной малярией посредством образования CO, который, поскольку он связывается с гемоглобином, предотвращает его окисление и образование свободного гема [145]. Малярия была связана с активацией HO-1 в эпителиальных клетках проксимальных канальцев в той же модели, а также в модели мышей Plasmodium chabaudi chabaudi [144,146]. В последней модели у мышей HO-1-/- наблюдался обширный некроз проксимальных канальцев с гемоглобиновыми цилиндрами, а благотворное влияние экспрессии HO-1 на выживаемость зависело от ее специфического расположения в проксимальных канальцах (в отличие от печеночных, эндотелиальной или церебральной экспрессии) и были Nrf2-зависимыми [144]. Таким образом, активация HO-1 в канальцевых эпителиальных клетках, по-видимому, является ренопротекторной в контексте малярии.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >в 6 раз) [153]. Интересно, что ингибирование комплемента экулизумабом
улучшает функцию почек на всех стадиях ХБП (в течение 6 мес). Предложенный механизм такого улучшения заключался в восстановлении доступности NO и последующем изменении тонуса почечных сосудов. Сообщалось о повышенной экспрессии HO-1 в коре и наружном мозговом веществе тубулярных EC и макрофагах (заметно в областях, богатых гемосидерином) [154,155]; in vitro повышенная экспрессия HO-1 наблюдалась, когда эпителиальные клетки почечных канальцев подвергались воздействию мочи пациентов с ПНГ [155]. Однако роль этой усиленной экспрессии HO-1 у пациентов с ПНГпочкитребует дальнейшего изучения, в том числе, например, в сопоставлении с клиническими данными относительнопочкафункцию и эффекты ингибирования комплемента.
4.1.2. Рабдомиолиз
Рабдомиолиз представляет собой массивное повреждение скелетных мышц различной этиологии, в частности травму («синдром раздавливания»), мышечную гипоксию, генетические дефекты, прием лекарств или злоупотребление наркотиками [102]. Эта деструкция обусловливает избыточный выброс в кровоток внутриклеточного содержимого мышечных волокон, в том числе электролитов, миоглобина и других саркоплазматических белков (креатинкиназы, альдолазы и др.). Миоглобин и его переносчик кислорода, гем, особенно вовлечены в наиболее опасное для жизни осложнение рабдомиолиза, острыйпочкатравма (RIAKI), ответственная за значительную морби-смертность в отделениях интенсивной терапии [156]. Механизм повреждения почек классически описывается как ассоциация почечной вазоконстрикции [157], агрессии проксимальных канальцев (за счет окислительного стресса, перекисного окисления липидов [158, 159] и активации макрофагов [160, 161]) и внутриканальцевой преципитации миоглобина. Недавно также сообщалось, что комплемент играет определенную роль — частично зависимым от гема — в RIAKI [30, 162].
Индукция экспрессии HO-1 была обнаружена почти 30 лет назад на крысиной модели рабдомиолиза, индуцированного глицерином [34]. В этой модели однократное вливание гемоглобина перед введением глицерина усиливало экспрессию HO-1 в достаточной степени, чтобы предотвратитьпочканеудачи, и смертность была резко снижена (со 100 процентов до 14 процентов). Напротив, конкурентное ингибирование HO-1, по-видимому, увеличивает ОПП: в той же модели мышей с глицерином у мышей HO-1 -/- наблюдалась молниеносная необратимая почечная недостаточность и 100-процентная смертность [112]. Экспрессия HO-1 увеличивалась до максимума через 48 часов после инъекции глицерина, а затем снижалась, после чего наблюдалось сопутствующее снижение защитных противовоспалительных эффектов [163]. выражение HO-1 впочкав ответ на провокацию глицерином особенно выражен по сравнению с другими моделями ОПП (такими как обструкция мочеточника, цисплатин, ишемическое/реперфузионное повреждение), поскольку плазматическая концентрация и внутрипочечный белок HO-1 и мРНК достигли максимальных уровней в этой модели [ 164,165]. Повышение экспрессии HO-1 пируватом (поглотителем перекиси водорода) перед инъекцией глицерина было связано с защитой почек от RIAKI [166], но также повышало концентрацию глюкозы в почках и мРНК IL-10 при одновременном снижении количества моноцитов. хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) и фактор некроза опухоли (TNF-a) [167]. Это предполагает иммуномодулирующую роль HO-1 в RIAKI. Однако цитопротекторная роль HO-1 впочканедостаточно для защиты от RIAKI; например, несмотря на значительно более высокую экспрессию HO-1, мыши, лишенные ферритина тяжелой цепи, имели более тяжелый фенотип после инъекции глицерина [168]. Таким образом, HO-1 может играть роль пассивного наблюдателя, поскольку было показано, что экспрессия HO-1 активируется одновременно с ферритином [34]. С другой стороны, HO-1 не единственный, кто обеспечивает цитопротекцию при индуцированной глицерином RIAKI, так как лечение N-ацетилцистеином (поглотителем свободных радикалов) также показало положительный эффект [169].
Кроме того, для обеспечения защитные эффекты, особенно в модели RIAKI, индуцированной глицерином. В литературе это часто называют «лечением предварительного кондиционирования». Например, инфузия нитратированного миоглобина или SnPP играла синергетическую роль в индукции HO-1, тем самым сохраняя функцию почек [170]. Было показано, что антихолинергический агент пенегиклидина гидрохлорид (PHC) [171], а также куркумин (полифенол с антиоксидантными, антиапоптотическими и противовоспалительными свойствами) [172, 173]
оказывают профилактическое действие на вызванное глицерином ОПП, а также снижают апоптоз клеток в почечной ткани, усиливая активацию Nrf2 и индукцию HO-1.
Интересно, что рецептор гема TLR4 может не участвовать в наблюдаемых эффектах, поскольку мыши TLR4-/- не были защищены от индуцированного глицерином RIAKI, а ингибитор TLR4 TAK-242 не смог сохранитьпочкафункционировать, несмотря на сохранение кровотока [174]. Более того, экспрессия HO-1 в канальцевых клетках in vitro не ингибировалась TAK-242; это предполагает, что другие рецепторы гема участвуют в индукции HO-1. Рецептор конечных продуктов усиленного гликирования (RAGE) также был подтвержден как рецептор гема [175] и экспрессируется в канальцевых клетках [176] — будет интересно изучить его роль в RIAKI. Сообщалось, что экспрессия HO-1 не зависит от активации системы комплемента в RIAKI, поскольку HO-1 повышалась в равной степени как у мышей дикого типа, так и у мышей C3-/-, которым вводили глицерин, несмотря на снижениепочкапоражения у мышей C3-/- [30].
Наконец, HO-1 играет защитную роль, главным образом, улучшая микроциркуляцию в почках, снижая окислительный стресс и, возможно, также регулируя иммунный ответ, вызванный RIAKI. Эта защитная роль, однако, сама по себе недостаточна для полной защитыпочкаот поражений РИАКИ.
4.2. Заболевания без массивного внеклеточного выброса гема
В эту категорию входят несколько патологий, поражающихпочкакоторые обычно не связаны с массовым высвобождением гема, и в соответствии с целью этого обзора мы представим многочисленные патологии, в которых роль HO-1 вызвала исследовательский интерес. Наша цель состоит в том, чтобы всесторонне изучить, как экспрессия HO-1 связана с физиопатологией заболеваний, имеющих мало общего, кроме повреждения почек, а не исчерпывающим образом. Действительно, HO-1 участвует в токсичности (гентамицин, цисплатин, ингибитор кальциневрина, рентгеноконтрастный продукт, хлорид ртути), септических, механических (обструкция), гемодинамических (гипертензия, ишемия-реперфузия), метаболических (диабет), генетических (поликистозныйПочкаБолезнь (PKD)) и почечно-специфические (мембранозные нефропатии, анти-GBM) и системные (волчаночная нефропатия) иммунологические патологии (таблица 1). Более того, эти заболевания по-разному влияют на подоциты, мезангиальные, тубулярные эпителиальные, эндотелиальные и интерстициальные клетки, что подтверждает плейотропные эффекты HO-1 как в физиологии, так и в патологии. Наконец, HO-1 участвует в острой фазе почечного повреждения, а также в хронической фазе почечного повреждения. Мы решили сосредоточиться на расшифровке роли ГО-1 в патологиях, которые являются предметом значительного объема литературы или объектом клинических испытаний, касающихся ГО-1 (за исключением преэклампсии). и PKD, данные по которой остаются скудными). Защитные функции HO-1 при других патологиях, которые, согласно литературным данным, могут быть столь же важны, как и те, которые в настоящее время являются предметом клинических испытаний, будут обобщены в таблице 1, а будущие терапевтические перспективы в отношении них будут обсуждаться в следующем разделе. раздел.
улучшить клиническую практику, в частности, для плановых вмешательств (хотя бы частично), таких как сердечно-сосудистая хирургия или трансплантация.
4.2.2. Сепсис
Сепсис-ассоциированное ОПП (С-ОПП) является частым осложнением у пациентов в критическом состоянии и связано с заболеваемостью и смертностью [291]. Сепсис имеет сложную и уникальную патофизиологию, до конца не изученную, что отличает его от других фенотипов ОПП. Если раньше С-ОПП считали просто естественной эволюцией от снижения почечной перфузии до гибели эпителиальных клеток канальцев (или острого канальцевого некроза), то более широкая современная интерпретация включает микроваскулярную дисфункцию, воспаление и метаболическое перепрограммирование [291, 292]. Резистентность и толерантность были предложены как два разных механизма, которые сохраняютпочкафункционировать и поддерживать заживление ран во время сепсиса [293]. Уже почти 50 лет известно, что липополисахарид (LPS) индуцирует экспрессию HO-1 [294]. Подразумевалось, что HO-1 придает особое значениепочкарезистентность к LPS, поскольку у мышей HO-1-/- после инъекции LPS наблюдалось большее снижение СКФ и почечного кровотока, повышенная экспрессия почечных цитокинов и повышенная активация NF-kB [279]. В модели полимикробного сепсиса (перевязка и пункция слепой кишки) у мышей с дефицитом HO -1- наблюдалась более высокая смертность [280], но также были повышены уровни азота мочевины в крови (BUN) и некроз канальцевого эпителия [105]. Уровни плазматического бесклеточного гема были повышены после тяжелой инфекции, в то время как лечение гемопексином снижало смертность и улучшалопочкафункцию (в частности, улучшение уровня азота мочевины), тем самым предполагая гем-зависимый механизм, ответственный за наблюдаемые результаты [105]. Сообщалось, что повышенная экспрессия HO-1 и, в частности, ее способность к образованию CO в макрофагах необходимы для клиренса патогенов и способствуют защите почек от ОПП [281].
Взятые вместе, экспрессия HO-1, которая усиливается эндотоксинами и, вероятно, повышенными уровнями гема во время сепсиса, имеет решающее значение для почечной резистентности к индуцированному патогенами тубулярному эпителиальному некрозу, а также, в более общем плане, для элиминации патогенов в целом. уровень тела.
4.2.3. Гипертоническая нефропатия
Артериальная гипертензия является первой или второй основной причиной прогрессирующей ХБП (в зависимости от географического положения) и одной из наиболее важных и частых причин почечных осложнений. Во время гипертензии роль ангиотензина II (Ang II) является центральной, помимо его гемодинамической роли, и была связана на животных моделях с потерей подоцитов [295], усилением продукции матрикса мезангиальными клетками [296] и гломерулосклерозом, а также с изменениями экспрессии транспортеров в канальцах [297] и интерстициальным фиброзом [298], а также с окислительным стрессом и воспалением [299].
Сообщалось, что у животных у мышей HO-1-/- было то же кровяное давление, что и у контрольной группы, что позволяет предположить, что HO-1 не участвует в поддержании кровяного давления в физиологических условиях [261]; тем не менее одностороннеепочкапережатие у животных HO-1-/- вызывало более выраженную гипертензию и гипертрофию сердца, чем у гетерозиготных мышей или мышей HO-1+/plus, с обширным ишемическим повреждением кортикомедуллярного перехода [261]. Инфузия ангиотензина II (Ang II) повышала уровни мРНК HO-1 и ее экспрессию в адвентициальных и эндотелиальных клетках в аортах крыс, индуцированных Ang II, с гипертензией, но лечение лозартаном или гидралазином предотвращало как индукцию Ang II гипертензии, так и усиление регуляции выражение HO-1 [262]. Было показано, что избыточная экспрессия HO-1 и последующее увеличение образования CO уменьшают влияние Ang II на артериальное давление [263]. У мышей HO-1 -/- также наблюдалось повышение артериального давления по сравнению с HO plus/plus после инфузии Ang II, и это было связано с воспалением эндотелия in vivo и с инфильтрацией аорты провоспалительными моноцитами и нейтрофилами [264]. Предполагается, что эффект Ang II на HO-1 опосредуется ангиотензиновым рецептором 1 (AT1) [265].
Введение гема, повышающего экспрессию HO-1 в почках, снижало артериальное давление у крыс со спонтанной гипертензией как в сочетании с введением аргинина [266], так и само по себе [267]. Эффекты гема на артериальное давление уравновешивались введением ингибитора HO-1 ZnPP [267].
Медуллярная экспрессия HO-1 неоднократно исследовалась: действительно, медуллярная интерстициальная инфузия ингибитора HO-1 цинка дейтеропорфирин 2,4-бисгликоля (ZnDPBG - с помощью интрамедуллярного диализного зонда) уменьшалась мозгового кровотока и предположил важную роль HO-1 в его поддержании [25]. С другой стороны, медуллярная инфузия CoPP, мощного индуктора HO -1, предохраняла мышей после нефрэктомии от Ang II-зависимой гипертензии [268]. Было разработано несколько моделей HO-1-специфической гиперэкспрессии в TALH, которые показали особую роль HO-1 в защите клеток TALH от Ang II (особенно сниженные уровни простагландина E2 (PGE2) и Ang II- индуцированное повреждение ДНК) [269] и в снижении кровяного давления, а также в снижении экспрессии транспортера медуллярного Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) и чувствительности к фуросемиду [270], тем самым модулируя натрийурез, как предполагалось ранее [271].
В заключение, если HO-1 не является необходимым для сохранения артериального давления в физиологических условиях, тем не менее, она играет решающую роль в снижении артериального давления при патологических состояниях, особенно при повышении Ang II. Более того, медуллярная и особенно TALH-экспрессия HO-1, по-видимому, влияет на многие факторы, связанные с хроническими сосудистыми нефропатиями, такие как снижение кровотока и натрийурез, что делает его очень подходящим в качестве мишени для будущих терапевтических средств.
4.2.4. Диабетическая нефропатия
Диабетическая нефропатия (ДН), которая является основным микроангиопатическим осложнением диабета, описывается как результат хронической гипергликемии и накопления образующихся продуктов повышенного гликозилирования [300], потери подоцитов [301], усиленного окислительного стресса [302] и нарушения микроциркуляцию [303], управляемую, в частности, врожденным иммунитетом [304], что приводит к фиброзу, отложению матрикса и прогрессирующему повреждению почек [305].
Гломерулярная экспрессия HO-1, которая слаба при большинстве почечных заболеваний, неожиданно была увеличена в различных животных моделях диабета, таких как стрептозотоциновый (STZ)-индуцированный сахарный диабет [72,187,188], и в генетической модели диабетических мышей dB/db [189]. Даже частичного генетического дефицита HO-1 достаточно, чтобы сделать мышей чувствительными к развитию диабетических гломерулярных микрососудистых поражений [190]. In vitro высокие концентрации глюкозы увеличивали экспрессию HO-1 в подоцитах, а также их апоптоз. Ингибирование HO-1 (с помощью ZnPP или HO-1 siRNA) увеличивает количество апоптотических подоцитов как in vitro, так и in vivo, что снова указывает на защитную роль HO-1 [72]. Эффекты индукции HO-1 с помощью CoPP на апоптоз и повреждение клубочков были подтверждены на модели крыс со спонтанной гипертензией (SHR), получавших STZ, у которых наблюдалось снижение NF-kB-индуцированного воспаления и окислительного стресса [191].
Защитная роль HO-1 при ДН затрагивает не только подоциты, но и мезангиальные клетки посредством влияния Nrf2 [192]. Мезангиальные клетки мыши, сверхэкспрессирующие Nrf2 и подвергающиеся воздействию высокого уровня глюкозы, показали повышенную экспрессию HO-1, а также снижение продукции АФК и клеточной пролиферации. Эти наблюдения были подтверждены экспериментами с мышами с нокаутом Nrf2-, в которых сообщалось об обратном.
Повышенная экспрессия HO-1 также играет роль в почечной гемодинамике, как показано у крыс, получавших STZ, получавших CoPP, за счет усиления внеклеточной супероксиддисмутазы (SOD) и эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS), что приводит к релаксации эндотелия и снижению Продукция АФК [193]. Кроме того, ингибирование HO-1 с помощью SnMP увеличивало сопротивление почечных сосудов и изменяло СКФ и почечный кровоток, и этот эффект обращался при совместном введении миметика SOD или молекулы, высвобождающей CO [194].
Наконец, HO-1 также играет роль в чувствительности к инсулину: ее повышение может уменьшить объем жировой ткани и вызвать ремоделирование жировой ткани в модели инсулинорезистентности, вызванной ожирением, у крыс с диабетом [195]. У пациентов с диабетом 2 типа с плохим гликемическим контролем SNP T({4}})A в промоторе HO-1 был в значительной степени связан с развитием альбуминурии [196], но для подтверждения этих результатов необходимы более масштабные исследования.
Среди индукторов HO-1 гемин был тщательно изучен при совместном введении со STZ и был связан с резким увеличением экспрессии HO-1, особенно в канальцах, что интересно было связано с улучшением функции почек, снижением индуцируемой NOS. (iNOS), уровень глюкозы в крови, микроальбуминурия, гломерулосклероз и фиброз через 60 дней [197]. Эти наблюдения также предполагают перекрестные помехи между клубочками и канальцами в отношении HO-1. Было высказано предположение, что гемин действует посредством селективного усиления противовоспалительного фенотипа макрофагов-М2 и ИЛ -10 после изучения ингибирования провоспалительного фенотипа макрофагов-М1 и подавления внеклеточного матрикса/профибротических факторов, ответственных за поражение почек и инфильтрация интерстициальных макрофагов у крыс STZ ND [198]. Гемин также может оказывать защитное действие на эндотелий посредством синтеза билирубина, как это было предложено в генетической мышиной модели диабета db/db, где, как сообщается, гемин и билирубин были усилены, подобно эндотелий-опосредованному расслаблению аорты [189]. Несколько других индукторов HO-1, а именно синапиновая кислота [199], артемизинин [200] и пуэрарин [201], по сообщениям, уменьшалипочкатравм у грызунов, получавших СТЗ, что открывает возможности для новых терапевтических подходов.
Как упоминалось выше, HO-1 - не единственная HO, участвующая в защите от диабетической нефропатии, и было показано, что дефицит HO-2 усиливает вызванную STZ дисфункцию и повреждение почек, в то время как HO{{3} } активация предотвратила эти негативные эффекты DN [306].
В заключение, HO-1 играет многогранную и неожиданную роль при ДН, ограничивая апоптоз подоцитов и мезангиальную пролиферацию, модулируя почечную гемодинамику и повышая чувствительность к инсулину, но он также может влиять на гломеруло-тубулярные перекрестные помехи гемозависимым образом. .
4.2.5. Хроническое заболевание почек
Хотя HO-1 играет плейотропную роль при определенных нефропатиях, они не дополняют совокупность известныхпочкапатологии. Действительно, каждая из патологий, описанных ранее в этом разделе, а также множество других, не упомянутых здесь, могут привести к прогрессирующей и необратимой гибели почечной ткани и замещению функциональных нефронов интерстициальным фиброзом, характерным для хроническогопочказаболевание (ХБП). Односторонняя обструкция мочеточника (UUO) является золотым стандартом на грызунах для изучения быстрого прогрессирующего интерстициального фиброза [272]. Ранняя экспрессия HO-1 наблюдалась в перигломерулярном и перитубулярном интерстиции [273]. Интересно, что превентивное усиление экспрессии HO-1 гемином за 48 часов до UUO ослабляло фиброз у крыс за счет подавления воспалительных и профибротических генов и уменьшения проапоптотических путей (активация каспазы-3), протеинурии и почечная дисфункция [274,275]; ZnPP (ингибитор HO-1) предотвращал эти защитные эффекты. Подтверждая эту защитную роль, у мышей HO-1 -/- с UUO наблюдался повышенный фиброз, тубулярная экспрессия TGF-ß1 и воспаление, а также усиленный эпителиально-мезенхимальный переход с повышенной инфильтрацией макрофагов [276], а также повышенная экспрессия маркеров М2 и ферритина Н тяжелой цепи [277]. Сообщалось, что сверхэкспрессия HO-1 у трансгенных мышей значительно уменьшает почечный интерстициальный фиброз, ингибирует потерю перитубулярных капилляров, подавляет активацию и пролиферацию миофибробластов, ограничивает канальцево-интерстициальную инфильтрацию макрофагов и регулирует секрецию воспалительных цитокинов при UUO. мыши [278]. Взятые вместе, эти исследования указывают на плейотропную роль HO-1 в ускоренном, индуцированном обструкцией фиброзе, ограничивая инфильтрацию макрофагов, придавая им регуляторный фенотип, способствуя поддержанию микроциркуляции и ингибируя профибротические процессы. Поэтому неудивительно, что существует растущий интерес к терапии, направленной на HO{28}}, для лечения ускоренного фиброза.
Среди ключевых поддерживающих факторов, важных при ХБП, выделяют метаболические отходы и токсины, от которых оставшиеся нефроны в конечном итоге не могут избавиться. Среди них было показано, что индоксилсульфат, уремический токсин, подавляет почечную экспрессию Nrf2 посредством активации NF-kB, тем самым подавляя HO-1 и NQO1 и увеличивая продукцию АФК [307]. Действительно, неэффективная активация HO-1 была описана в мышиной модели прогрессирующего постишемического воспаления [308], в то время как снижение экспрессии Nrf2 (транскрипционный фактор HO-1) также было зарегистрировано в другой мышиной модели ХБП [309,310] после активации репрессора Nrf2 Keap1. Об этом неэффективном усилении HO-1 также сообщалось у пациентов со значительным подавлением повышения уровня HO-1 в плазме после введения низких концентраций SNPP у пациентов с ХЗП по сравнению со здоровыми добровольцами [311].
Интересно, что среди пациентов с ишемической болезнью сердца большее количество динуклеотидных повторов GT в промоторе гена HMOX1, снижающее его экспрессию, было связано с повышенным риском ХБП [312]. Таким образом, неспособность противовоспалительных ферментов, таких как HO-1, быть активизированной, может спровоцировать окислительный стресс и воспаление, что, в свою очередь, может способствовать этому самоподдерживающемуся, способствующему повреждению состоянию [308]. Несмотря на нарушение снабжения кислородом при ХБП, HIF подавляется и, как сообщается, участвует в подавлении HO-1: индукция HIF в мышиной модели ХБП восстанавливала экспрессию HO-1 вместе с VEGF и ангиогенезом. [313]. Наконец, HO-1 в проксимальных канальцах может снижать стимулированную альбумином продукцию цитокинов, таких как MCP-1 [314]. Таким образом, репрессия экспрессии HO-1 либо Nrf2, либо HIF, по-видимому, участвует в прогрессировании ХБП, неблагоприятно влияя на ангиогенез и протеинурию.
Таким образом, недостаточность активации HO-1 при ХБП может способствовать фиброзу, в частности, за счет снижения ангиогенеза и установления и поддержания провоспалительного состояния, особенно в отношении фенотипа макрофагов.
5. Модуляция оси HO-1: прошлые, текущие и будущие стратегии
Доказательства воздействия HO-1 на здоровье и его участия впочкаболезней накапливается и побудило многих исследователей исследовать его в качестве терапевтической мишени. Хотя это привело к некоторым предложениям по лечению, никакие препараты, ориентированные на систему ГО, еще не были переведены в клиническую практику. Сложность изучаемых болезненных процессов, а иногда и противоречивые результаты на животных моделях усугубляют трудности в его клиническом применении. В этом разделе мы кратко опишем недавние и текущие клинические испытания на людях, а затем обсудим некоторые вопросы, в которых HO-1 может быть многообещающим терапевтическим направлением.
5.1. Прошлые и текущие клинические испытания на людях
В условиях острого воздействия, выходящего за пределы систем регуляции, свободный гем вреден. Однако гем также является одним из основных индукторов HO-1. Таким образом, активация HO-1 путем контролируемого введения низких доз гема (или другого индуктора HO-1) может привести к благоприятному биологическому ответу за счет продукции антиоксидантных и цитопротекторных метаболитов. Введение гема в качестве индуктора HO-1 рассматривалось как терапевтический подход и, как описано выше, предварительное лечение низкими дозами гема на различных животных моделяхпочказаболевание было связано со снижением воспаления, окислительного стресса и повреждения тканей [315–317]. У людей как гем, так и аргинат гема (терапевтическое средство для лечения порфирии) индуцировали экспрессию HO-1 у здоровых добровольцев [318,319], в то время как аргинат гема улучшал экспериментальные ишемически-реперфузионные поражения у здоровых людей [320]. Эти данные породили надежду на терапевтическое применение индукции HO-1 с использованием гема. Однако лечение гемином (окисленная форма гема) не обходится без побочных эффектов: после внутривенного введения гемина у здоровых добровольцев тромбофлебит возникал в 45% случаев (4/9 больных) [321]. Тромботические осложнения также были описаны у пациентов с перемежающейся острой порфирией, получавших инфузию гемина. Существует несколько исследований эффективности, и их результаты неубедительны. В исследовании пациентов с метаболическим синдромом аргинат гема не улучшал функцию эндотелия или чувствительность к инсулину, но значительно уменьшал сосудорасширяющий ответ на нитроглицерин [322]. Эти отрицательные результаты резко контрастируют с доклиническими данными, возможно, из-за короткой продолжительности лечения и ограниченной индукции HO-1, а также влияния значительно повышенных уровней гема в плазме [322]. Будущие исследования должны быть сосредоточены не только на точном определении эффективной дозы и ее времени, но и на полном описании конкретных условий, при которых достигается нормализация уровня гема в плазме. Другие молекулы, такие как статины [323,324] и 5-аминосалициловая кислота [325], приводят к положительной регуляции HO-1. В настоящее время проводится клиническое исследование с участием пациентов с ВСС для оценки влияния аторвастатина на функцию эндотелия и маркеры воспалительного и окислительного стресса, включая активность HO-1 (таблица 2).
Примечательно недостаточное количество клинических испытаний, направленных на HO-1 на людях, и в Таблице 2 подробно описаны испытания, ссылки на которые в настоящее время имеются на веб-сайте ClinicalTrials.gov. Поиск с использованием ключевых слов "гем-оксигеназа-1" И "почка" выявили только 15 клинических испытаний, статус трех из которых не обновлялся более двух лет, несмотря на то, что дата их завершения уже прошла, и поэтому они не были включены в Таблицу 2.
5.2. Терапевтические вызовы
Примечателен очевидный дисбаланс между масштабом исследовательского интереса к индукции HO-1 — как in vitro, так и in vivo — и относительно небольшим количеством текущих клинических испытаний. Действительно, остается много неясных зон в отношении последствий индукции HO-1, что затрудняет переход от экспериментов in vivo к клиническим испытаниям. Долгосрочные эффекты индукции HO -1 в тканях и клетках плохо изучены и могут иметь пагубные последствия, например, в отношении онкогенеза, эффективности лечения рака или, в более широком смысле, восприимчивости к инфекции.
Действительно, в отличие от всех защитных эффектов, описанных впочкапатологии, свойства HO-1, способствующие выживанию, способствуют прогрессированию рака [326]. Действительно, повышенная экспрессия HO-1 коррелирует с ростом опухоли, агрессивностью, метастатическим и ангиогенным потенциалом, резистентностью к терапии, ускользанием опухоли и плохим прогнозом [327]. Кроме того, ингибирование HO-1 показало преимущества в ряде моделей рака [328]. Даже если роль HO-1 в развитии рака, вероятно, двойственна (как защитная, так и вредная), хроническая индукция HO-1 может играть роль в прогрессировании опухоли, помогая опухолям уйти от иммунной системы хозяина, что остается должным образом изучить.
Индукция HO-1 также может влиять на эффективность лечения рака, что следует отслеживать в возможных будущих исследованиях. Например, индукция HO-1 была тщательно изучена для предотвращения токсичности цисплатина [8, 23, 94, 202–204], которая до сих пор часто приводит к острымпочкаповреждение клубочков, сосудов и канальцев [329]. Различные молекулы, повышающие экспрессию HO-1, были изучены для предотвращения индуцированного цисплатином апоптоза и воспаления в почках на моделях мышей или крыс: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L. 208], наночастицы оксида цинка [209], фактор роста человека [210], бардоксолон метил [205] и капсаицин (активный компонент перца чили) [211]. К сожалению, лишь в нескольких из этих статей сообщается о влиянии этих молекул на проапоптотическое, противоопухолевое действие цисплатина на опухолевые клетки [207], что является основным камнем преткновения для их использования для компенсации ятрогенного повреждения почек у онкологических больных.
Наконец, иммунорегуляторные эффекты HO-1 в циркулирующих и резидентных моноцитах и макрофагах могут влиять на чувствительность к инфекции. Действительно, все описанные здесь патологии, опосредованные гем или нет, связаны с повышенной частотой инфекций: при трансплантационных или аутоиммунных заболеваниях это частично является результатом иммуносупрессии; при хронических гем-ассоциированных патологиях, таких как ПНГ (в том числе до лечения экулизумабом [330]), ВСС и др. характерным признаком заболевания являются рецидивирующие инфекции. Считается, что HO-1 необходим для предотвращения повреждения тканей во время инфекции; однако эта роль двояка, особенно в зависимости от типа патогена, как описано для внутриклеточных патогенов [331], и его толерогенные свойства могут снижать клиренс патогена [332]. Изучение того, в какой степени иммунорегуляторные функции HO-1 могут быть иммуносупрессивными (возможно, только в умеренной степени), в частности, во время длительной индукции HO-1, следует оценить в будущих исследованиях, чтобы гарантировать безопасность таких Приложения.
Таким образом, хотя данные in vitro и in vivo показывают многообещающие результаты в несколькихпочкапатологий, необходимы дополнительные данные о потенциальных побочных эффектах долгосрочной индукции HO-1, чтобы улучшить наше понимание того, как можно нацеливаться на HO-1, и расширить спектр клинических испытаний, касающихся HO{{ 3}} индукция других патологий. Исследовательский интерес за последнее десятилетие к другим стратегиям, таким как введение продуктов деградации гема, отражает необходимость для исследователей обойти двойственность эффектов гема и HO-1. Повышение уровня СО за счет введения молекул, высвобождающих СО, показало особенно многообещающие результаты при ОПП и в улучшении успеха трансплантации [333–335].
6. Выводы
HO-1 выполняет важные функции по сохранениюпочкапротив повреждения не только при гем-опосредованных патологиях, но и при широком спектре заболеваний, которые по-разному поражают клубочки, сосуды и канальцы в острой или хронической форме. Несмотря на то, что от его индукции ожидаются большие преимущества, обилие литературы по HO -1 in vitro и in vivo контрастирует с небольшим количеством клинических испытаний, проводимых на сегодняшний день. Это указывает на потребность в данных о побочных эффектах индукции HO-1, а также в более подробных исследованиях, направленных на разработку терапевтических инструментов для специфической индукции HO-1 в различных структурах/типах клеток.
Вклад автора:AG, LTR и MF участвовали в планировании и написании этого обзора. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.
Финансирование:Эта работа была поддержана грантами Франкоязычного общества нефрологии, диализа и трансплантации — ASTELLAS 2020 для MF и Fondation pour la Recherche Médicale для AG.
Благодарности:Авторы благодарны Майку Хоусаму за корректуру английского языка. Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
использованная литература
1. Джагер, К.Дж.; Ковесди, К.; Лэнгэм, Р .; Розенберг, М.; Джха, В.; Зоккали, К. Единый номер для адвокации и коммуникации — более 850 миллионов человек во всем миреПочкаБолезни. почки инт. 2019, 96, 1048–1050.
2. Форман, К.Дж.; Маркес, Н.; Долгерт, А .; Фукутаки, К.; Фуллман, Н.; Макгоги, М .; Плетчер, Массачусетс; Смит, А.Е.; Тан, К.; Юань, К.-В.; и другие. Прогнозирование ожидаемой продолжительности жизни, потерянных лет жизни и смертности от всех и конкретных причин по 250 причинам смерти: справочные и альтернативные сценарии на 2016–2040 годы для 195 стран и территорий. Ланцет 2018, 392, 2052–2090.
3. Люкс, В.А.; Аль-Али, З .; Белло, Аляска; Беллорин-Фонт, Э.; Карлини, Р.Г.; Фабиан, Дж.; Гарсия-Гарсия, Г.; Айенгар, А .; Секкари, М .; ван Бизен, В.; и другие. Цели устойчивого развития, относящиеся кПочкаЗдоровье: обновленная информация о прогрессе. Нац. Преподобный Нефрол. 2020.
4. Кассис П.; Зоя, К.; Перико, Л.; Ремуцци, Г. Доклинический обзор новых терапевтических мишеней для гломерулярных заболеваний. Мнение эксперта. тер. Цели на 2019 г., 23, 593–606.
5. Руис-Ортега, М.; Райего-Матеос, С.; Ламас, С .; Ортис, А .; Родригес-Диес, Р.Р. Борьба с прогрессированием хроническогоПочкаБолезнь. Нац. Преподобный Нефрол. 2020, 16, 269–288.
6. Тенхунен Р.; Марвер, HS; Шмид, Р. Характеристика микросомальной гемоксигеназы фермента. Дж. Биол. хим. 1969, 244, 6388–6394.
7. Мэн, Мэриленд; Гиббс, PEM 30 Несколько лет гемоксигеназы: от «молекулярного разрушительного шара» до «завораживающего» триггера клеточных событий. Биохим. Биофиз. рез. Коммуна 2005, 338, 568–577.
8. Болисетти, С.; Зарджоу, А .; Агарвал, А. Гемоксигеназа 1 как терапевтическая мишень при остром заболеванииПочкаРана. Являюсь. Дж.ПочкаДис. 2017, 69, 531–545.
9. Левер, Дж. М.; Бодду, Р.; Джордж, Дж. Ф.; Агарвал, А. Гемоксигеназа-1 вПочкаЗдоровье и болезнь. Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2016, 25, 165–183.
10. Драммонд, Г.С.; Баум, Дж.; Гринберг, М.; Льюис, Д.; Абрахам, Н. Г. Х. О. -1 Гиперэкспрессия и гипоэкспрессия: клинические последствия. Арк. Биохим. Биофиз. 2019, 673, 108073.
11. Кисимото, Ю.; Кондо, К .; Момияма, Ю. Защитная роль гемоксигеназы -1 при атеросклеротических заболеваниях. Междунар. Дж. Мол. науч. 2019, 20, 628.
12. Лейтон, А.Т. Последние достижения в области почечной гипоксии: результаты лабораторных экспериментов и компьютерного моделирования. Являюсь. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 2016, 311, F162–F165.
13. Посуда, ЛБ; Джонсон, ACM; Zager, RA Индукция гена почечного коркового альбумина и экскреция альбумина с мочой в ответ на оструюПочкаРана. Являюсь. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 2011, 300, F628–F638.
14. Загер, Р.А.; Виджаян, А .; Джонсон, Активация гена гаптоглобина проксимальных канальцев ACM является неотъемлемым компонентом острогоПочкаТравма «Реакция на стресс». Являюсь. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 2012, 303, F139–F148.
15. Газзин, С.; Витек, Л.; Ватко, Дж.; Шапиро, С.М.; Тирибелли, К. Новый взгляд на биологию билирубина в норме и болезни. Тенденции Мол. Мед. 2016, 22, 758–768.
16. Натх, К.А.; Гарович, В.Д.; Гранде, JP; Кроатт, Эй Джей; Акерман, А.В.; Фарруджа, Г.; Катушич, З.С.; Белчер, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 защищает от острой ишемииПочкаТравма: влияние возраста и пола. Являюсь. Дж. Физиол. Рен. Физиол. 2019, 317, F695–F704.
17. Кавасима, А.; Ода, Ю.; Ячи, А .; Коидзуми, С .; Наканиши, И. Дефицит гемоксигеназы -1: первый случай вскрытия. Гум. Патол. 2002, 33, 125–130.
18. Радхакришнан, Н.; Ядав, СП; Сачдева, А .; Прути, ПК; Сони, С .; Пиплани, Т .; Вада, Т .; Yachie, A. Дефицит гемооксигеназы -1 человека, проявляющийся гемолизом, нефритом и аспленией. Дж. Педиатр. Гематол. Онкол. 2011, 33, 74–78. [Перекрестная ссылка]
19. Посс, К.Д.; Тонегава, С. Снижение защиты от стресса в клетках с дефицитом гемооксигеназы 1-. проц. Натл. акад. науч. США 1997, 94, 10925–10930.
20. Ацавес В.; Децика, М.Г.; Пулаки, Э.; Гакиопулу, Х .; Лианос, Э.А. Фенотипическая характеристика новой модели истощения HO-1 у крыс. Трансгенный Рез. 2017, 26, 51–64.
