Часть 2. Исследование Starmen показывает, что чередующееся лечение кортикостероидами и циклофосфамидом превосходит последовательное лечение такролимусом и ритуксимабом при первичной мембранозной нефропатии.
Mar 11, 2022
НажмитеЗДЕСЬдля части 1
ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование не подтвердило гипотезу о том, что последовательная терапия стакролимуса такжеритуксимабпревосходит циклическое чередующееся лечение скортикостероидыа такжециклофосфамидв индукции стойкой ремиссии у пациентов с ПМН. Фактически, мы обнаружили, что лечение с помощьюкортикостероида такжециклофосфамидболее эффективен, чем последовательное лечениетакролимуса такжеритуксимабв индукции ремиссии. Возникновение ремиссий также было более быстрым в группе кортикостероидов.циклофосфамидгруппе, с достоверной разницей в количестве ремиссий уже через 3 мес. Кроме того, большинство ремиссий были полными в группе кортикостероидов-циклофосфамида, тогда как большинство ремиссий были частичными в группе такролимуса-ритуксимаба.
Предыдущие исследования с ингибиторами кальциневрина иритуксимабпродемонстрировали, что эти препараты эффективны для индукции ремиссии при ПЯН. Было высказано предположение, что благоприятный эффект ингибиторов кальциневрина при ПЯН может быть в значительной степени связан с их влиянием на цитоскелет подоцитов, что приводит к снижению неспецифической протеинурии.23 Однако мы обнаружили, чтотакролимусвызывал быстрое снижение уровней анти-PLA2R, что согласуется с предыдущими исследованиями.24
Основным недостатком ингибиторов кальциневрина является высокая частота рецидивов после отмены, возникающая у 40-60% пациентов. В исследовании МЕНТОР,20 ритуксимаб(1 г в 1 и 15 дни после рандомизации и 2 другие инфузии через 6 месяцев, если пациент не достиг полной ремиссии) сравнивали с циклоспорином, назначаемым в течение 12 месяцев. Достоверных различий по количеству ремиссий через 12 мес не было. Однако у более высокой доли пациентов в группе циклоспорина возник рецидив после отмены лечения, а число пациентов в ремиссии через 24 месяца было значительно выше в группе, получавшей циклоспорин.ритуксимабгруппа (60 процентов против 20 процентов).
В нашем исследовании количество ремиссий через 6 мес было ниже втакролимус-ритуксимабгруппе, чем вкортикостероид-циклофосфамидгруппа.Ритуксимабинфузия на 6-м месяце не уменьшила разницу в частоте ремиссий, хотя число полных ремиссий увеличилось послеритуксимабнастой. Важным открытием было небольшое количество рецидивов послетакролимуспрекращение. Этот вывод согласуется с предыдущим обсервационным исследованием, в котором сообщалось о положительном влиянииритуксимаб, вводимый в начале снижения дозы ингибитора кальциневрина, для предотвращения рецидивов у пациентов с ПЯН, которые ответили на циклоспорин илитакролимус.15
цистанхеМожнолечить заболевание почекулучшатьфункция почек
Патогенез рецидивов послетакролимуспрекращение ПМН и механизмы, с помощью которыхритуксимабможет предотвратить это осложнение, неясны. Примечательно,ритуксимабтакже эффективен в снижении числа рецидивов нефротического синдрома при других заболеваниях почек, таких как болезнь минимальных изменений и фокальный и сегментарный гломерулосклероз.25,26 В настоящем исследовании небольшое количество рецидивов компенсировало меньшее, чем ожидалось, количество ремиссий через 24 месяца. Следовательно, конечная частота ответов ремиссий втакролимус-ритуксимабгруппа составила 58 процентов, что аналогично полученному сритуксимаб-только в последних испытаниях19,20и лучше, чем наблюдаемое после циклоспорина илитакролимуспрекращение без покрытияритуксимабнастой.13,14,24С другой стороны, следует учитывать, чтотакролимус-ритуксимабв группе было 72 процента испытуемых мужского пола (по сравнению с 55 процентами вкортикостероид-циклофосфамидгруппа) и были тенденции к более высоким уровням анти-PLA2R, более высокому межквартильному диапазону протеинурии и более низкому межквартильному диапазону сывороточного альбумина в этой группе. Хотя эти различия на исходном уровне не были значительными, они могли привести к смещению результата в сторону более низкого исхода втакролимус-ритуксимабгруппа.
С момента открытия аутоантител анти-PLA2R в качестве патогенной движущей силы заболевания у 70-80% пациентов с ПЯН кумулятивное число исследований подтвердило решающую роль серийного измерения уровней анти-PLA2R для прогнозирования клинических исходов, оценить терапевтический ответ и помочь определить продолжительность иммуносупрессивной терапии.2,27–31Мы обнаружили, что оба кортикостероидациклофосфамида такжетакролимус-ритуксимабрежимы индуцировали значительное снижение уровня анти-PLA2R, хотя иммунологический ответ возникал быстрее вкортикостероид-циклофосфамидгруппа.Циклофосфамидиндуцирует генерализованную абляцию лейкоцитов и зрелых плазматических клеток, что приводит к более резкому снижению выработки антител, чем более специфически направленные препараты, такие какритуксимабили ингибиторы кальциневрина, а предыдущие исследования продемонстрировали эффективность алкилирующих агентов в наиболее агрессивных случаях ПЯН.32–34 Ранний иммунологический ответ сопровождался клинической ремиссией у подавляющего большинства пациентов, что подтверждает полезность мониторинга анти-PLA2R для персонализированного лечения заболевания.
Частота побочных эффектов была значительно выше среди пациентов, получавшихкортикостероид-циклофосфамид, хотя не было различий в количестве серьезных нежелательных явлений. Некоторые исследования показали, чтоциклофосфамидТерапия на основе ПЯН сопровождается серьезными неблагоприятными осложнениями.35,36Однако кумулятивные дозыциклофосфамидбыли выше, чем те, которые использовались в нашем исследовании. Наблюдательные исследования показали, что нециклические схемыциклофосфамидНа основе лечения с использованием более низких доз препарата можно добиться удовлетворительных результатов при ПЯН.37 Мониторинг анти-PLA2R может помочь сократить продолжительность лечения у пациентов, у которых наблюдается быстрый иммунологический ответ. В других ретроспективных исследованиях сообщалось об обнадеживающих результатах использования внутривенных импульсовциклофосфамидвместо устногоциклофосфамиду пациентов, получавших альтернирующий циклический режимкортикостероидыа такжециклофосфамид.38,39 С другой стороны, было бы важно изучить, может ли использование более низких дозкортикостероидыможет уменьшить побочные эффекты без снижения эффективности лечения. Эти новые схемы лечения скортикостероидыа такжециклофосфамидв идеале следует сравнивать с лечением на основе ингибиторов кальциневрина иритуксимаб. Ли лечение стакролимусстарше 6 месяцев и более ранние дозыритуксимабможет увеличить частоту ремиссий у пациентов, получавшихтакролимус-ритуксимабдолжны быть изучены в будущих исследованиях.
Настоящее исследование имеет важные ограничения. Отсутствовало ослепление в отношении вмешательств и оценки результатов. Ограниченный размер выборки не позволил провести анализ по заранее определенным подгруппам или подробный анализ кинетики анти-PLA2R и определение антител к PLA2R у ряда пациентов. Потому что компакт-диск19þ В-клетки не измеряли, нет информации об адекватностиритуксимабдоза была в наличии. Тем не менее, это исследование было непосредственным проспективным контролируемым исследованием, в котором сравнивали классическую циклическую чередующуюся терапию скортикостероидыа такжециклофосфамидпо сравнению с более новыми терапевтическими альтернативами (последовательное лечениетакролимуса такжеритуксимаб), с размером выборки и периодом наблюдения, что позволило сделать важные выводы о лечении ПЯН в клинической практике нефротического синдрома у значительно большего числа пациентов, чем о лечении с помощьютакролимус-ритуксимаб, хотя побочные эффекты были более частыми в первой группе.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Это многоцентровое, проспективное, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование с 2-параллельным дизайном групп (рис. 4) было разработано главными исследователями и проводилось в 20 центрах (19 в Испании, 1 в Нидерландах). Полный список исследовательских центров и исследователей приведен в дополнительном материале. Члены руководящего комитета и других исследовательских комитетов исследования перечислены в дополнительных материалах. Протокол исследования был опубликован ранее.40 Комиссия по мониторингу данных и безопасности обеспечивала безопасность участников и объективность исследования. Надлежащим образом уполномоченные комитеты по этике одобрили испытание во всех участвующих центрах. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov: NCT01955187.
Пациенты
Взрослые пациенты (старше или равны 18 годам) с подтвержденным биопсией ПЯН имели право на участие. Все подходящие пациенты наблюдались в течение периода наблюдения не менее 6 месяцев. Критерии включения: рСКФ больше или равна 45 мл/мин на 1,73 м2.2, nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 процентов в течение периода наблюдения) и гипоальбуминемия (менее или равно 3,5 г/дл в течение периода наблюдения). Все пациенты получали стандартное лечение (терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами ангиотензиновых рецепторов в течение не менее 2 мес и контролируемое артериальное давление (менее или равное 150/90 мм рт.ст.) в течение не менее 3 мес, за исключением случая непереносимости, противопоказаний или низкого кровяного давления до периода скрининга.В случае фертильных женщин отрицательный тест мочи на беременность был обязательным.Критериями исключения были вторичные причинымембранозная нефропатия(аутоиммунные или инфекционные заболевания, новообразования и т. д.), ВИЧ-инфекция, заболевания печени, лечение другим исследуемым препаратом, подозреваемая или известная гиперчувствительность или аллергическая реакция на исследуемые препараты, предшествующее лечениекортикостероиды(за 3 мес до скрининга), другие иммунодепрессанты (за 6 мес до скрининга),ритуксимаб, или любой другой биологический агент (за 2 года до скрининга), отсутствие ответа на предыдущие иммунодепрессанты, другое тяжелое состояние или аномальные лабораторные тесты с потенциальным риском для исхода пациента и текущая наркотическая или алкогольная зависимость. Полные критерии приемлемости, а также критерии включения и исключения приведены в дополнительных методах.
Вмешательства и последующие действия
Мы использовали алгоритм генерации случайных чисел в центральных компьютерных системах для простой рандомизации с равным соотношением распределения (1:1) к вмешательству скортикостероид-циклофосфамидили жетакролимус-ритуксимаб. Номера субъектов присваивались последовательно по мере того, как каждый субъект включался в исследование.
вкортикостероид-циклофосфамидгруппе пациенты получали метилпреднизолон в 1, 3 и 5 месяцев (1 г внутривенно в 1, 2 и 3 дни, затем 0,5 мг/кг/сут перорально с 4 по 30 день). Через 2, 4 и 6 месяцев пациенты получали пероральноциклофосфамидс поправкой на возраст ифункция почек(1,0–2,0 мг/кг/день в течение 30 дней) (дополнительные методы).
Цистанхетакже используется для защиты почек и улучшенияпервичная мембранозная нефропатия.
втакролимус-ритуксимабгруппе пациенты получали пероральнотакролимус(0,05 мг/кг/день) для достижения целевых уровней в крови 5–7 нг/мл в течение 6 месяцев. На 180-й день больным внутривенно вводилиритуксимаб(1 г) итакролимусдозировка снижалась на 25 процентов в месяц с полной отменой в конце 9-го месяца (дополнительные методы).
Такролимусдоза была снижена в случае нарушения функции почек (дополнительные методы). Чтобы свести к минимуму инфузионные реакции сритуксимабпациенты получали 100 мг метилпреднизолона, 1 г ацетаминофена и 50 мг дифенгидрамина. Обе группы получали профилактику триметопримом/сульфаметоксазолом в дозе 160/800 мг перорально 3 раза в неделю в течение периода лечения. Пациентов переводили на неисследуемые вмешательства в случае отсутствия ответа, а пациентов с рецидивом нефротического синдрома классифицировали как «отсутствие ответа».
Результаты и определения
Первичным результатом была полная или частичная ремиссия (комбинированная конечная точка) через 24 месяца. Вторичные конечные точки включали частоту полной и частичной ремиссии через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца; рецидив нефротического синдрома через 6, 12, 18 и 24 мес; иммунологический ответ в возрасте от 3 до 24 месяцев; и процент пациентов без повышения уровня креатинина в сыворотке более или равного 50% и с сохраненной функцией почек (рСКФ более или равной 45 мл/мин на 1,73 м2) через 24 месяца; и нежелательные явления. Конечными точками безопасности были доля пациентов с побочными эффектами, связанными с лекарственным средством, во время исследования и общая кумулятивная доза, полученная каждым из исследуемых препаратов.
Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 процентов от исходного уровня; и значение<3.5 g/24="" h="" plus="">функция почек(рСКФ больше или равна 45 мл/мин на 1,73 м2). Отсутствие ответа определяли как снижение протеинурии на<50% from="" baseline="">
Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/мл при измерении с помощью стандартизированного коммерческого иммуноферментного анализа41 (Euroimmune, Любек, Германия). Иммунологический ответ определяли по уровню анти-PLA2R менее или равному 14 RU/мл. рСКФ рассчитывали сХроническое заболевание почекЭпидемиология Уравнение сотрудничества.
Цистанхеиспользуется для поддержания стабильногофункция почеки помочь сХроническая болезнь почек и первичная мембранозная нефропатия
статистический анализ
Основываясь на результатах предыдущих исследований, мы предположили, что уровень ремиссии составляет 60 процентов через 2 года после лечения.кортикостероид-циклофосфамидгруппе и 85 процентов длятакролимус-ритуксимабгруппа. Мы планировали включить 94 пациента, предполагая статистическую мощность 80 процентов.
Первичный результат (полная/частичная ремиссия через 24 месяца) был проанализирован с помощью анализа намерения лечить и анализа по протоколу, оценивая ОР с 95-процентным ДИ и сравнивая с точным критерием Пирсона с2 или Фишера. Риски полной или частичной ремиссии через 3, 6, 12 и 18 месяцев также оценивались для оценки вторичных целей. Был проведен подгрупповой анализ первичного исхода, чтобы определить, варьировались ли различия между видами лечения в зависимости от исходных характеристик подгрупп: пола, возраста, альбумина, протеинурии, креатинина, рСКФ и анти-PLA2R. Отношения рисков и 2-значения P побочных взаимодействий были рассчитаны с использованием многомерных модифицированных моделей регрессии Пуассона (регрессия Пуассона с устойчивой дисперсией ошибок).
Для вторичных результатов различия между 2 группами в непрерывных переменных были проанализированы с помощью непарного t-критерия Стьюдента, или категориальные переменные были проанализированы с вероятностью c2 или точным критерием Фишера, в зависимости от ситуации.
Продольные данные, такие как сывороточный альбумин, сывороточный креатинин, рСКФ и другие повторные измерения, от рандомизации до 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев были проанализированы с использованием многомерных линейных смешанных моделей. Модели включали время,
лечение, а их взаимодействие как фиксированный эффект и субъект как случайный эффект с неструктурированной ковариационной матрицей. Уровни протеинурии и антител к PLA2R анализировали как медианный и межквартильный диапазоны.
Анализ времени до события (время до ремиссии, время до рецидива нефротического синдрома) проводили с использованием кривых Каплана-Мейера, логарифмического рангового теста и регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса. Те пациенты, которые выбыли из исследования, не достигнув первичного результата, были подвергнуты цензуре.
Чтобы проверить предположение о пропорциональных рисках, ковариата, зависящая от времени, была определена как взаимодействие временной переменной и рассматриваемой ковариаты. Предположение о пропорциональных рисках принималось как разумное, когда значимость коэффициента ковариаты, зависящей от времени, была статистически значимой. Исходные факторы, связанные с основными исходами, определялись с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Величину связи сообщали как отношение рисков с 95-процентным доверительным интервалом.
Подробное описание статистических методов приведено в дополнительных методах. Все статистические анализы проводились статистиками, ослепленными для групп лечения, с использованием Stata 15 и SPSS 25.
Цистанхеможно избежатьпервичная мембранозная нефропатия.
ПРИЛОЖЕНИЕ
СТАРМЕН Следователи
Испания. Больница Universitario 12 октября, Мадрид: Мануэль Прага, Анхель Севильяно, Фернандо Каравака-Фонтан, Эрнандо Трухильо, Эдуардо Гутьеррес; Больница Universitario Fundación Alcorcón, Мадрид: Хема Фернандес Хуарес, Амир Шабака; Больница Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Мадрид: Хорхе Рохас-Ривера, Хесус Эгидо, Альберто Ортис; Больница общего университета имени Грегорио Мараньона, Мадрид: Мариан Гойкоэчеа, Урсула Вердальес; Больница Universitari Vall d 'Hebron, Барселона: Альфонс Сегарра, Ирен Аграз; Больница регионального университета Малаги: Гильермо Мартин-Рейес, Лара Переа; Госпиталь Вирхен-де-ла-Виктория-де-Малага: Ильдефонсо Валера, Моника Мартин; Госпиталь Вирхен-дель-Росио, Севилья: Вирджиния Кабельо, Мигель Анхель Перес Вальдивия; Госпитальная клиника, Барселона: Луис Ф. Кинтана, Микель Бласко; Университетская больница Ла-Корунья, Ла-Корунья: Мерседес Као, Андрес Лопес Муньис; Госпиталь доктора Песета, Валенсия: Ана Авила, Тамара Малек; Госпиталь королевы Софии, Кордова: Марио Эспиноса, Кристина Рабаско; Fundación Puigvert, Барселона: Монтсеррат Диас, Яра ДаСильва; Больница Germans Trias i Pujol, Барселона: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Больница Сан-Педро-де-Алькантара, Касерес: Хуан Рамон Гомес-Мартино; Университетская больница Ла-Пас, Мадрид: Бегонья Ривас; Госпиталь Клинико Сан-Карлос, Мадрид: Антолина Родригес Морено; Больница Universitario Ramón y Cajal, Мадрид: Кристина Галеано; Больница Сьюдад-Реаль, Сьюдад-Реаль: Ана Ромера; Больница Universitario Puerta deHierro, Мадрид: Ана Уэрта; Университетская больница Хетафе: Эсекьель Родри-Гес-Патернина; Госпиталь Университета Северо Очоа, Леганес: Ана Виджил; Больница Universitario Infanta Leonor, Мадрид: Роберто Алькасар; Больница дель Энарес: Висенте Параисо; Госпиталь Universitario Infanta Sofía, Мадрид: Висенте Баррио.
Нидерланды. Медицинский центр Университета Радбауд, Неймеген: Джек Ветцелс, Анне-Эльс ван де Логт, Джулия Хофстра.
РАСКРЫТИЕ
GL получила лицензионные отчисления от Euroimmune. MP получил гонорары за консультации и выступления от Otsuka, Alexion, Fresenius и Retrophin, а также гранты на исследования от Alexion. Все остальные авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.
ОБМЕН ДАННЫМИ
Данные из исследования STARMEN, включая данные на уровне пациентов, могут быть включены в соглашение об обмене данными. Пожалуйста, свяжитесь с соответствующим автором для обмена данными.
БЛАГОДАРНОСТИ
Работа в этом исследовании поддерживалась грантами Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) PI13/02495 и ICI14/00350, Red de Investigacion Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Ассоциация – Европейская ассоциация диализа и трансплантации (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) и Fundación para la Investigacion Biomedica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Финансирующие агентства не участвовали ни в одном из этапов исследования. GL получила гранты от Национального центра научных исследований, Фонда редких заболеваний (LAMRD_20170304), Национального исследовательского агентства (ANR, гранты MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Инвестиции в будущее". «Лаборатория передового опыта SIGNALIFE, сеть инноваций в области путей передачи сигналов в науках о жизни (ANR-11-LABX-0028-01) с присвоенной докторской степенью. стипендии для JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) и Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 и FDT201805005509 [для GL и JJ]).
Мы благодарим испытательный персонал во всех участвующих центрах и пациентов, участвовавших в испытании.
АВТОРСКИЙ ВКЛАД
Рукопись подготовили GF-J, JR-R, GL, PR, JW и MP. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW и MP участвовали в сборе данных.
FC-F провел статистический анализ и участвовал в написании рукописи. Все авторы согласовали содержание рукописи, рассмотрели черновики и утвердили окончательный вариант.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ
Дополнительный файл (PDF)
Следователи и члены комиссии. Дополнительные методы.
Таблица S1. Анализ чувствительности в соответствии с положительным результатом на анти-PLA2R.
Таблица S2. Анализ чувствительности у пациентов с или без определения анти-PLA2R на исходном уровне.
Таблица S3. Средние дозы и средние уровни в кровитакролимусвтакролимус-ритуксимабгруппа.
Таблица S4. Исходные характеристики пациентов, достигших полной или частичной ремиссии в любой момент исследования, и пациентов, не ответивших на лечение.
Таблица S5. Протеинурия и сывороточный альбумин по группам и времени с момента рандомизации.
Таблица S6. Креатинин сыворотки и рСКФ по группам и времени с момента рандомизации.
Таблица S7. Эволюция анти-PLA2R и развитие иммунологического ответа у неответивших пациентов.
Таблица S8. Эволюция протеинурии и анти-PLA2R у пациентов с рецидивом.
Рисунок S1. Анализ подгрупп основного комбинированного исхода (полная/частичная ремиссия) через 24 месяца по заранее заданным характеристикам пациентов на исходном уровне.
Контрольный список CONSORT.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Коузер В.Первичная мембранозная нефропатия. Clin J Am Soc Нефрол. 2017;12:983–997.
2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. Рецептор фосфолипазы А2 М-типа как антиген-мишень при идиопатическихмембранозная нефропатия. N Engl J Med. 2009; 361:11–21.
3. Ронко П., Дебик Х. Молекулярный патогенезмембранозная нефропатия. Анну Рев Патол. 2020;15:287–313.
4. Томас Н.М., Бек Л.Х. мл., Мейер-Швезингер С. и соавт. Тромбоспондиновый тип -1, содержащий домен 7A, при идиопатическоммембранозная нефропатия. N Engl J Med. 2014; 371:2277–2287.
5. Поланко Н., Гутьеррес Э., Коварси А. и др. Спонтанная ремиссия нефротического синдрома при идиопатическом мембранозномнефропатия. J Am Soc Нефрол. 2010;21:697–704.
6. Уолдман М., Остин Х.А. Лечение идиопатического мембранозногонефропатия. J Am Soc Нефрол. 2012; 23:1617–1630.
7. Хофстра Дж.М., Фервенца ФК, Ветцелс Дж.Ф.М. Лечение идиопатического мембранозногонефропатия. Нат Рев Нефрол. 2013;9:443–458.
8. Заболевание почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа по гломерулонефриту. Клинические рекомендации KDIGO по гломерулонефриту. Почки Int Suppl. 2012;2, 139–27.
9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Рандомизированное исследование метилпреднизолона и хлорамбуцила при идиопатическойперепончатыйнефропатия. N Engl J Med. 1989; 320:8–13.
10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Последующее 10-годовое наблюдение за рандомизированным исследованием метилпреднизолона и хлорамбуцила вперепончатыйнефропатия. почки инт. 1995; 48: 1600–1604.
и так далее.
