Часть Ⅰ Диагностическое значение ангиогенных и антиангиогенных факторов в дифференциальной диагностике преэклампсии

Абстрактный

Определение преэклампсии меняется. Однако с добавлением органных симптомов к наличию гипертонии во время беременности вместо того, чтобы полагаться только на протеинурию, более точное выявление женщин с риском развития нежелательных явлений, связанных с преэклампсией, не было достигнуто. Вместо этого, в соответствии с новыми определениями Американского колледжа акушеров и гинекологов и Международного общества по изучению гипертензии во время беременности, все больше женщин классифицируются как преэклампсии с тенденцией к более легкой форме заболевания. Кроме того, ангиогенные и антиангиогенные факторы стали важными инструментами для прогнозирования и диагностики преэклампсии с высокой точностью. Помимо того, что они уходят корнями в патофизиологию болезни, было доказано, что они являются надежными инструментами для прогнозирования и диагностики болезни. Кроме того, для клинических условий были оценены 2 пороговых значения. Как показано в исследовании «Прогнозирование краткосрочного исхода у беременных женщин с подозрением на преэклампсию», при пороговом значении отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1этоплацентарного фактора роста, равном 38, преэклампсия может быть исключена на 1 неделю с отрицательным результатом. прогностическая ценность 99,3 процента (95-процентный доверительный интервал, 97,9–99,9) и принято решение с положительной прогностической ценностью 36,7 процента (95-процентный доверительный интервал, 28,4–45,7). Было показано, что диагностическое пороговое значение 85 позволяет точно идентифицировать женщин с преэклампсией с чувствительностью до 88 процентов и специфичностью 99,5 процента. В этом обзоре мы подчеркиваем центральную роль ангиогенных и антиангиогенных факторов в дифференциальной диагностике у женщин с высоким риском заболевания, таких как пациентки с хронической гипертонией или хронической болезнью почек. Мы сосредоточимся на их способности прогнозировать неблагоприятные исходы для плода и матери, связанные с преэклампсией. Это возможно только при критическом рассмотрении эволюции определения «преэклампсия». Мы показываем, как изменения в этом определении формируют нашу клиническую картину состояния и как ангиогенные и антиангиогенные биомаркеры могут быть включены для лучшего выявления женщин, которым суждено развить неблагоприятные исходы, связанные с преэклампсией.

Ключевые слова

хроническая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, дифференциальная диагностика гестоза, преэклампсия, беременность, sFlt-1/PlGF

Нажмите здесь, чтобы узнать об эффектах Cistanche и о том, что такое Cistanche.

Эволюция определения преэклампсии

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 мг/24 ч или отношение белка к креатинину больше или равно 30 мг/ммоль) после 20 недель беременности» оказывали наибольшее влияние на научную литературу за последние 20 лет. Таким образом, до недавнего времени термин «преэклампсия» подразумевает «гипертензию и протеинурию» Это важно понимать при выяснении влияния ангиогенных и антиангиогенных факторов на дифференциальную диагностику ТЭЛА.

Способность золотого стандартного определения выявлять неблагоприятные исходы, связанные с преэклампсией

Гипертензия и протеинурия являются двумя клиническими признаками ТЭЛА и результатом сложного патофизиологического каскада. Целью каждого практикующего акушера и акушера-гинеколога является раннее выявление женщин, подверженных риску потенциально летальных исходов, связанных с ПЭ, для матери или плода. Долгое время лучшей практикой для прогнозирования этих неблагоприятных исходов было использование замещающих показателей «гипертонии и протеинурии», отчасти потому, что их «удобно измерять», как выразился Джеймс Робертс в своей основополагающей работе. Между тем общепризнано, что «гипертензия и протеинурия» имеют низкую положительную прогностическую ценность (PPV) для выявления сопутствующих осложнений. Робертс показал, что PPV гипертонии и протеинурии для выявления осложнений, связанных с ТЭЛА, составляет примерно 20%. В своей публикации Zhang et al5 утверждают, что АД и протеинурия недостаточно специфичны для определения этого расстройства. Кроме того, они пришли к выводу, что гипердиагностика повысит чувствительность за счет включения большего количества ложноположительных субъектов (снижение специфичности) и последующего избыточного лечения пациентов, у которых материнские и перинатальные исходы будут нормальными. Поэтому они видят идентификацию хорошего биомаркера как «окончательное решение» этой проблемы: «Маркер должен быть чувствительным и специфичным к патофизиологии этого расстройства и может использоваться в качестве единственного критерия или вместе с АД и протеинурией».

Херба Цистанхе

Влияние нового определения преэклампсии на исход беременности

В недавнем пересмотре определения преэклампсии ISSHP ПЭ определяется как новое начало гипертензии в сочетании с органными симптомами, такими как дисфункция печени, гемолиз, тромбоцитопения или задержка роста плода. Сомнительно, увеличивает ли это новое определение специфичность и PPV, чтобы лучше выявлять женщин с риском неблагоприятных исходов. Группа Николаидес недавно показала, что новое определение ISSHP увеличило число женщин с диагнозом ПЭ примерно на 21 процент и на 7 процентов, когда применяется новое определение ACOG. Это, однако, сопровождается снижением тяжести исходов, таких как гестационный возраст на момент родов, масса тела при рождении, рождение ребенка с малым весом для гестационного возраста (SGA) и перинатальная смертность. В своем ретроспективном анализе они сосредоточились только на этих исходах беременности и не регистрировали дальнейших нежелательных явлений со стороны матери и плода. Их выводы, однако, согласуются с другими опубликованными работами, в которых были даны новые определения ПЭ и которые повлияли на результат. Homer и соавт. обнаружили, что женщины с протеинурической ПЭ по сравнению с женщинами с непротеинурической ПЭ, родившимися раньше (36,7 [2,8] против 37,3 [2,2] нед гестации), чаще имели тяжелую артериальную гипертензию (38,7 против 29,7%) и имели более высокую частоту перинатальных осложнений. смертность (25,2/1000 против 6,67/1000). Авторы пришли к выводу, что непротеинурическая ТЭЛА является более доброкачественным состоянием, чем протеинурическая ТЭЛА. Tochio et al исследовали когорту из 308 женщин в Японии. Применение нового определения ISSHP увеличило число женщин с преэклампсией на 155. Однако это не сопровождалось увеличением неблагоприятных исходов для плода или матери; они остались примерно без изменений (неблагоприятные исходы для матери [15,15% против 20%] и неблагоприятные исходы для плода [17% против 13,3%]). Kallela и соавторы исследовали влияние нового определения на большую когорту беременных в Финляндии, где они также могли показать увеличение числа дополнительных диагнозов ПЭ, поскольку 27,9% женщин, которые ранее были классифицированы как страдающие гестационной гипертензией, теперь были отмечены как преэклампсия. . В этом исследовании не было зафиксировано изменения исхода беременности. Это множество публикаций единогласно показало, что доля женщин, классифицированных как преэклампсии, увеличилась, когда используются новые определения ISSHP и ACOG. Это, однако, не сопровождается увеличением тяжелых исходов у этих женщин.

Общие концепции улучшения прогнозирования неблагоприятных исходов преэклампсии с ангиогенными и антиангиогенными факторами

В 2003 году группа Каруманчи установила важнейшую веху в понимании патофизиологии ПЭ. Они впервые показали, что у женщин с ПЭ повышена плацентарная экспрессия растворимой fms-подобной тирозинкиназы -1 (sFlt-1) и снижена экспрессия плацентарного фактора роста (PlGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Кроме того, они показали, что концентрация sFlt-1 была повышена, тогда как концентрация PlGF снижена в периферической крови женщин с ПЭ. Степень изменения коррелирует в зависимости от дозы и реакции с тяжестью заболевания: чем больше нарушается регуляция плацентарной экспрессии и циркулирующих концентраций в периферической крови, тем тяжелее заболевание. В том же исследовании были представлены результаты эксперимента на животных. Аденовирусное введение sFlt-1 беременным крысам приводило к гипертензии, протеинурии и гломерулярным эндотелинам у этих животных. Индукция признаков преэклампсии высокими концентрациями sFlt-1 подтвердила его этиологическую роль.

VEGF, PlGF и sFlt-1 представляют собой ангиогенные и антиангиогенные факторы, играющие основную роль в физиологическом и патологическом ангиогенезе, формировании и поддержании структур кровеносных сосудов. Взаимодействие между VEGF и структурно высоко гомологичным PlGF и его рецепторами, рецептором VEGF 1 (синоним VEGR1, fms-подобная тирозинкиназа-1), Flt-1 и Flt-2, направляет трансмембранную передачу сигналов ангиогенных сигналов. Однако во время беременности альтернативный растворимый сплайс-вариант VEGFR1 (sVEGFR{8}} или sFlt-1) связывается с циркулирующими VEGF и PlGF и ингибирует передачу сигналов на мембраносвязанных рецепторах, тем самым оказывая антиангиогенный эффект. Когда концентрации sFlt-1 значительно повышаются, возникает снижение ангиогенной передачи сигналов.

Стандартизированная цистанхе и сухая цистанхе

Диагностические ограничения для преэклампсии

Способность ангиогенных и антиангиогенных факторов, в первую очередь соотношения sFlt-1etoePlGF, помогать в прогнозировании и диагностике ПЭ с тех пор была показана в многочисленных клинических исследованиях, последовавших за новаторской работой Каруманчи. Среди прочего, наша группа смогла показать, что соотношение sFlt-1 и PlGF полезно для прогнозирования и диагностики ПЭ. За последнее десятилетие были оценены различные автоматические анализы для sFlt-1 и PlGF и определены клинические пороговые значения. Мы показали, что соотношение sFlt-1etoePlGF при пороговом значении 85 может обнаруживать ПЭ при<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Прогностические пороги для преэклампсии

В исследовании «Прогнозирование краткосрочных исходов у беременных женщин с подозрением на преэклампсию» (ПРОГНОЗ) оценивалось, может ли соотношение sFlt-1etoePlGF подтвердить или исключить ПЭ у женщин с подозрением на ПЭ между 24 0/7 и 36 6/7 недель беременности. В этом крупном проспективном многоцентровом исследовании приняли участие 1273 пациента из 30 международных исследовательских центров. Они имели право на регистрацию, если у них было либо новое начало гипертонии, либо новое начало протеинурии, либо 1 или более признаков и симптомов, указывающих на ТЭЛА, таких как головная боль, боль в эпигастрии, чрезмерный отек, сильный отек, нарушения зрения, внезапное увеличение веса. или патологическая допплерография маточных артерий (индекс сопротивления маточных артерий<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 в течение следующих 4 недель составил 36,7% (95% ДИ, 28.4-45.7), что соответствует чувствительности 66,2% (95% ДИ, 54.0-77.{ {13}}) и специфичностью 83,1% (95% ДИ, 79,4e86.3). Таким образом, PROGNOSIS смог показать, что соотношение sFlt-1etoePlGF может исключить заболевание на 1 неделю у женщин с высоким риском и высоким NPV. Соотношение sFlt- 1etoePlGF, равное 38 и выше, указывает на развитие ПЭ в течение следующих 4 недель с PPV 36,7%.

Sovio и соавт. оценили отношение sFlt-1- к PLGF у неотобранных нерожавших женщин с разным гестационным возрастом и в группах априорного риска: через 28 недель дали PPV 33,3% и NPV 99,5%. Таким образом, пороговое значение отношения 38 также возможно, чтобы исключить заболевание у женщин с низким риском. Доказательства действия ангиогенных и антиангиогенных факторов для многоплодной беременности ограничены. Недавно Binder и соавт. показали применимость порогового значения 38 для исключения родов из-за ПЭ при беременности двойней в течение 1 и 2 недель при NPV 98,8% и 96,4% соответственно.

После однократных измерений важны повторные измерения: пациенты с дельтой между двумя измерениями с интервалом в 2 и 3 недели имеют более высокий риск ТЭЛА. В группе женщин, у которых в конечном итоге развилась ПЭ, средняя дельта отношения sFlt-1-/PlGF в течение 2 недель составила 31,2 (межквартильный размах [IQR], 6,48–62,36), тогда как в группе пациенток у которых в конце концов не развилась ПЭ, он составил 1,45 (IQR e0,12 до 9,41).

Во множестве исследований оценивались пороговые значения 38 и 85. В таблице обобщены исследования, в которых оценивались эти пороговые значения в различных клинических условиях и с использованием различных систем анализа.

Экстракт цистанхе

Ссылка

1. London Journal of Medicine: ежемесячный отчет о медицинских науках. Лондон, Англия: Тейлор, Уолтон и Маберли; 1984.

2. Браун М.А., Маги Л.А., Кенни Л.С. и соавт. Гипертонические расстройства беременных: классификация ISSHP, рекомендации по диагностике и лечению в международной практике. Гипертензия беременных 2018; 13: 291–310.

3. Чесли Л.С. Артериальное давление, отеки и протеинурия при беременности. 1. Исторические события. Prog Clin Biol Res 1976; 7: 19–66.

4. Национальная программа обучения гипертонии. Доклад рабочей группы Национальной образовательной программы по высокому кровяному давлению о высоком кровяном давлении во время беременности. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22.

5. Комитет по практическим бюллетеням Американского колледжа акушеров и гинекологов — Акушерство. Практический бюллетень ACOG №. 33: диагностика и лечение преэклампсии и эклампсии: акушерство и гинекология. 2002.

6. Чжан Дж., Клебанофф М.А., Робертс Дж.М. Прогнозирование неблагоприятных исходов по общепринятым определениям артериальной гипертензии во время беременности. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.

7. Хан Н., Андраде В., Де Кастро Х.Д., Райт А., Райт Д., Николаидес К.Х. Влияние новых определений преэклампсии на заболеваемость и эффективность скрининга в первом триместре. УЗИ Obstet Gynecol 2020;55:50–7.

8. Гомер К.С.Э., Браун М.А., Мангос Г., Дэвис Г.К. Непротеинурическая преэклампсия: новый индикатор риска у женщин с гестационной гипертензией. Дж. Гипертенс 2008; 26: 295–302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Приводит ли преэклампсия без протеинурии к иным исходам беременности, чем преэклампсия с протеинурией? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83.

10. Каллела Дж., Яаскеляйнен Т., Кортелайнен Э. и др. Диагноз преэклампсии с использованием двух пересмотренных классификаций в когорте Финского консорциума по преэклампсии (FINNPEC). BMC Беременность Роды 2016; 16: 221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Циркулирующие ангиогенные факторы и риск преэклампсии. N Engl J Med 2004; 350: 672–83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Избыток плацентарной растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt1) может способствовать дисфункции эндотелия, гипертонии и протеинурии при преэклампсии. J Clin Invest 2003; 111: 649–58.

13. Каруманчи С.А., Стиллман И.Е. Модель преэклампсии у крыс in vivo. Методы Mol Med 2006;122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Ангиогенные факторы роста в диагностике и прогнозировании преэклампсии. Clin Sci (Лондон) 2012; 122: 43–52.

15. Кусанович Дж. П., Ромеро Р., Чайворапонгса Т. и соавт. Проспективное когортное исследование значения концентрации ангиогенных и антиангиогенных факторов в материнской плазме на ранних сроках беременности и в середине триместра беременности при выявлении пациенток, предрасположенных к развитию преэклампсии. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22:1021–38.

16. Ромеро Р., Ниен Дж. К., Эспиноза Дж. и соавт. Продольное исследование ангиогенных (плацентарный фактор роста) и антиангиогенных (растворимый эндоглин и рецептор растворимого сосудистого эндотелиального фактора роста-1) факторов при нормальной беременности и у пациенток, у которых предрасположенность к развитию преэклампсии и рождению новорожденного с малым весом для гестационного возраста. J Matern Fetal Neonatal Med 2008; 21:9–23.

17. Эспиноза Дж., Ромеро Р., Ниен Дж. К. и соавт. Выявление пациенток с риском раннего начала и/или тяжелой преэклампсии с использованием допплеровской велосиметрии маточных артерий и плацентарного фактора роста. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.

18. Чайворапонгса Т., Ромеро Р., Савасан З.А. и др. Концентрация ангиогенных/антиангиогенных факторов в материнской плазме имеет прогностическое значение у пациенток, поступающих в отделение акушерской сортировки с подозрением на преэклампсию. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24:1187–207.

19. Левин Р.Дж., Цянь С., Мейнард С.Е., Ю К.Ф., Эпштейн Ф.Х., Каруманчи С.А. Концентрация sFlt1 в сыворотке при преэклампсии и артериальное давление в середине триместра у здоровых нерожавших женщин. Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Растворимый эндоглин и другие циркулирующие антиангиогенные факторы при преэклампсии. N Engl J Med 2006; 355: 992–1005.

21. Верлорен С., Галиндо А., Шлембах Д. и соавт. Автоматизированный метод определения соотношения sFlt-1/PIGF при оценке преэклампсии. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:161. е1–11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. Новые пороговые значения для фазы гестации для использования отношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1/фактора роста плаценты в качестве диагностического теста на преэклампсию. Гипертония 2014; 63: 346–52.

23. Окучи А., Хирасима С., Судзуки Х. и др. Оценка нового автоматизированного электрохемилюминесцентного иммуноанализа уровней sFlt-1 и PlGF в плазме у женщин с преэклампсией. Hypertens Res 2010;33:422–7.

24. Хирашима С., Окучи А., Араи Ф. и др. Установление контрольных значений как общей растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1, так и свободного плацентарного фактора роста у беременных женщин. Hypertens Res 2005; 28: 727–32.

25. Вилла П.М., Хямяляйнен Э., Мяки А. и др. Вазоактивные препараты для прогнозирования ранней и поздней преэклампсии в группе высокого риска. BMC Беременность Роды 2013; 13: 110.

26. Дрёге Л.А., Хёллер А., Эрлих Л., Верлорен С., Хенрих В., Першель Ф.Х. Диагностика преэклампсии и задержки роста плода по соотношению sFlt-1/PlGF: диагностическая точность автоматизированного иммуноанализа Kryptor. Гипертензия беременных 2017; 8:31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Иммуноанализы Elecsys и Kryptor для измерения sFlt-1 и PlGF для диагностики преэклампсии: сопоставимы ли они? Clin Chem Lab Med 2019; 57: 1339–48.

28. Маккарти Ф.П., Гилл С., Сид П.Т., Брэмхэм К., Чаппелл Л.С., Шеннан А.Х. Сравнение трех коммерчески доступных тестов на основе плацентарного фактора роста у женщин с подозрением на преждевременную преэклампсию: исследование COMPARE. УЗИ Obstet Gynecol 2019;53:62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckart E, et al. Многоцентровая оценка первых автоматических анализов Elecsys sFlt-1 и PlGF при нормальной беременности и преэклампсии. Clin Biochem 2010;43:768–70.

30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Прогностическое значение соотношения sFlt-1:PlGF у женщин с подозрением на преэклампсию. N Engl J Med 2016; 374: 13–22.

31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, et al. Соотношение растворимых форм, подобных тирозинкиназе-1, и плацентарного фактора роста: исключение преэклампсии на срок до 4 недель и ценность повторного тестирования. УЗИ Obstet Gynecol 2019;53:367–75.

32. Совио У., Гаччоли Ф., Кук Э., Хунд М., Чарнок-Джонс Д.С., Смит Г.К.С. Прогнозирование преэклампсии с использованием соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и плацентарного фактора роста: проспективное когортное исследование неотобранных нерожавших женщин. Гипертония 2017;69:731-8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et al. Соотношение sFlt-1/PlGF в материнской сыворотке при беременности двойней с преэклампсией и без нее по сравнению с одноплодной беременностью. УЗИ Obstet Gynecol 2015;45:286–93.

34. Биндер Дж., Палмрич П., Патейски П. и др. Прогностическое значение ангиогенных маркеров при беременности двойней для прогнозирования родов из-за материнских осложнений преэклампсии. Гипертония 2020; 76: 176–83.

35. Биан Х., Бисвас А., Хуан Х. и др. Краткосрочное прогнозирование неблагоприятных исходов с использованием соотношения sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1)/PlGF (плацентарный фактор роста) у азиатских женщин с подозрением на преэклампсию. Гипертония 2019; 74: 164–72.

36. Драган И., Райт Д., Фиолна М., Лейпольд Г., Николаидес К.Х. Развитие преэклампсии в течение 4 недель при соотношении sFlt-1/PlGF > 38: сравнение результатов на 31-34 и 35-37 неделях беременности. УЗИ Obstet Gynecol 2017;49:209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et al. Рандомизированное интервенционное исследование по прогнозированию преэклампсии/эклампсии у женщин с подозрением на преэклампсию: INSPIRE. Гипертония 2019; 74: 983–90.

38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, et al. Диагностическая точность различных пороговых значений растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 и плацентарного фактора роста при оценке преждевременной и доношенной преэклампсии: исследование случай-контроль в соответствии с гестационным возрастом. Front Med (Лозанна) 2018; 5:325.

39. Салахуддин С., Венгер Дж. Б., Чжан Д., Тадхани Р., Каруманчи С. А., Рана С. KRYPTOR-автоматизированные анализы ангиогенного фактора и риск неблагоприятных исходов, связанных с преэклампсией. Беременность гипертоников 2016; 35: 330–45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et al. Ангиогенные факторы и риск неблагоприятных исходов у женщин с подозрением на преэклампсию. Тираж 2012; 125: 911–9.