Модуляция ЛПВП при заболеваниях почек

Влияние заболевания почек на циркулирующие уровни и состав ЛПВП

Признание того, что ЛПВП и его компоненты фильтруются, а затем расщепляются, перерабатываются или выводятся из организма, предполагает, что заболевание почек нарушает эти процессы, влияя на концентрацию, состав и функцию частиц ЛПВП. Эта концепция представлена ​​на рис. 2. Наиболее распространенные изменения в частицах ЛПВП, выделенных у пациентов с ХБП (ХБП ХПВП), включают снижение уровней апоА-I, апоА-II, апоМ, ПОН-1, сывороточного амилоида А (САА). , APC-ii, APC-iii, апоА-IV, альбумин, липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2), сурфактантный белок В (SP-B) и 1-микроглобулины/предшественники бикукуллина были повышены. Прогрессирующее ухудшение функции почек происходило параллельно с прогрессирующим разрушением протеома ЛПВП. на каждые 15 мл/мин/1,73 м2 снижения СКФ наблюдалось значительное увеличение ретинол-связывающего белка 4 и АРС-iii и снижение апоL1, СЕТР и витронектина. Дальнейшее ухудшение почечной функции, требующее диализа, также изменяет протеом ЛПВП. Таким образом, пациенты, начинающие диализ, имеют повышенные маркеры воспалительного, атеросклеротического и липидного метаболических путей, включая SAA1, SAA2, гемоглобин-b, связывающий белок, связанный с гранулами, СЕТР, PLTP и апоЕ. среди изменений в протеоме HDLCKD наиболее последовательным является увеличение SAA. Действительно, было показано, что уровни SAA отрицательно коррелируют с противовоспалительной активностью ЛПВП и связаны с активацией рецептора формилированного пептида 2. Механизм этого пагубного эффекта заключается в том, что SAA вытесняет апоА-I и PON1, снижая антиоксидантная и противовоспалительная активность ЛПВП, обогащенных SAA. Этот пагубный эффект особенно заметен, когда SAA составляет 50 процентов от общего белка ЛПВП. Также было показано, что симметричный диметиларгинин (SDMA) и его структурный изомер асимметричного диметиларгинина (ADMA), продукт метилирования эндогенного белка, связанный с риском сердечно-сосудистых заболеваний, также накапливаются при снижении функции почек. ЛПВП, содержащие СДМА, от пациентов с ХЗП взаимодействуют с эндотелиальными клетками, подобными рецептору 2, для усиления выработки НАДФ-зависимых активных форм кислорода (АФК) при одновременном ингибировании биодоступности оксида азота (NO) эндотелиальными клетками. У мышей SDMA в HDL приводит к гипертензии и нарушению эндотелизации сосудов после повреждения сонных артерий. Связанный с ЛПВП СДМА у детей с ХБП ингибировал синтез NO, стимулировал выработку супероксида, увеличивал экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток 1 в эндотелиальных клетках аорты и ингибировал отток холестерина из макрофагов. Липидный состав ЛПВП также был изменен при ХБП, повышая уровень триглицеридов и лизофосфолипидов при снижении уровня фосфолипидов и холестерина.

Помимо изменений в составе ЛПВП, ХБП вызывает посттрансляционные модификации ЛПВП. ХБП повышает уровень и активность миелопероксидазы (МПО). МПО представляет собой белок гема, высвобождаемый лейкоцитами, продуцирующими АФК. МПО связывается с функцией ЛПВП и значительно изменяет ее, в том числе снижает отток холестерина, опосредованный abca1-, активирует ЛХАТ и снижает выживаемость эндотелиальных клеток. Карбамоилирование липопротеинов, катализируемое МПО, включает образование цианата (продукт мочевины) и гомогликанов е-карбамоиллизина (HCit). Сывороточный HCit и альбумин транскарбамилазы предсказывают смертность у диализных пациентов. окислительный стресс на всех стадиях ХБП также увеличивает реактивные липидные альдегиды, такие как кетоальдегиды, включая очень реактивный IsoLG. IsoLG аддуктирует лизиновые остатки белков, сшивая их и изменяя функцию белка. Мы показали, что при модификации IsoLG апоА-I частицы ЛПВП становятся дисфункциональными, что ухудшает способность апоА-I/ЛПВП способствовать оттоку холестерина из макрофагов и не только снижает способность ЛПВП ингибировать индукцию цитокинов, но также усиливает ЛПС- индуцированная экспрессия IL-1b. Наши неопубликованные данные показывают повышенные уровни IsoLG в моче у пациентов с протеинурией и животных моделях, которые связаны с апоА-I в моче, но не с альбумином в моче. Кроме того, как упоминалось выше, изоLG-модифицированный апоА-I легче всасывается в проксимальных канальцах, чем немодифицированный апоА-I, что может усиливать пагубные эффекты IsoLG-апоА-I в почечном интерстиции, включая профиброзное ремоделирование. Посттрансляционная модификация гликозилирования является еще одним механизмом, вызывающим дисфункцию HDLCKD, особенно когда CKD связана с диабетом, что дополнительно снижает этерификацию холестерина LCAT и уровни PON1. Текущий консенсус заключается в том, что, хотя ХБП изменяет протеом и липидом ЛПВП, известный след специфических компонентов ХПВП, бесспорно, предсказывает тяжелые клинические конечные точки, такие как ССЗ, смертность или прогрессирование ХБП. С другой стороны, имеется достаточно доказательств того, что функция HDLCKD изменена.

Нажмите здесь, чтобы купитьЦистанхе добавки

Влияние заболевания почек на функциональность ЛПВП

Способность клеток ЛПВП к оттоку холестерина (CEC), центральный процесс обратного транспорта холестерина, нарушена при ХБП. более низкая ЦИК при ХБП связана со снижением уровня апоА-I, апоА-II и фосфолипидов, а также АРС-iii и SAA (все известные факторы, регулирующие ЦИК). Важно отметить, что снижение ЦИК не обязательно совпадает с дисфункцией других функций ЛПВП. Действительно, как отмечалось во введении, воспалительный индекс ЛПВП, по-видимому, является обратным предиктором сердечно-сосудистых событий, который не зависит от способности экзоцитоза и уровня ЛПВП-c. Мы и другие исследователи продемонстрировали, что у детей с ХБП или терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, без долгосрочных сопутствующих заболеваний или факторов риска, характерных для ХБП у взрослых (например, диабета, ожирения, ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний), функция липопротеинов ЛПВП снижена, включая серьезное нарушение анти- воспалительную, антиоксидантную и эндотелиальную защитные функции, но без нарушения ЦИК. Дальнейшие исследования, подтверждающие важность функции ЛПВП без ЦИК, показали, что хотя трансплантация почки и восстановление почечной функции (рСКФ ~ 50 мл/мин) улучшают реактивность эндотелия и сосудов, ЦИК остается на низком уровне. Даже после стратификации реципиентов трансплантата на реципиентов с хорошей и плохой функцией трансплантата ЦИК оставался сильно сниженным в группе трансплантата и не отличался от такового у пациентов с тХПН, нуждающихся в гемодиализе. Интересно, что хотя способность оттока холестерина чаще всего используется для оценки риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, проспективное исследование, изучающее, является ли способность оттока холестерина предсказывать неблагоприятные сердечно-сосудистые и почечные события у реципиентов почечного трансплантата, показало, что исходный уровень CEC не предсказывал сердечно-сосудистую смертность или общую причину. смертность. Однако существовала сильная отрицательная корреляция между отторжением трансплантата и способностью к оттоку, независимая от уровней циркулирующих апоА-I и ЛПВП-с, что подтверждает идею о том, что функция ЛПВП превосходит уровни ЛПВП-с в прогнозировании неблагоприятных событий, даже тех, которые выходят за рамки атеросклероза, например потери почечного трансплантата. В настоящее время неизвестно, предсказывают ли другие функции ЛПВП, такие как воспалительный индекс ЛПВП, потерю трансплантата.

Болезни почек и мРНК ЛПВП

В дополнение к десяткам белков и небольших молекул, ЛПВП транспортирует широкий спектр нуклеиновых кислот. Ранее мы сообщали, что ЛПВП транспортируют микроРНК (миРНК) и многие другие виды малых некодирующих РНК. мРНК на ЛПВП обычно одноцепочечные, длиной 50 нТ и представляют собой фрагменты более длинных родительских транскриптов. ЛПВП транспортирует мРНК, происходящие из транспортной РНК (тРНК), рибосомной РНК (рРНК), малой ядерной РНК (мяРНК), длинной некодирующей РНК (днРНК) и других транскриптов. Подобно другим носителям внеклеточной РНК, циркулирующие мРНК ЛПВП исследовались как потенциальные биомаркеры заболеваний. Наиболее хорошо изученным классом sRNAs в HDL является miRNA. внутриклеточно miRNAs контролируют многие гены, участвующие в биогенезе HDL, оттоке холестерина и поглощении в печени, включая ABCA1, ABCG1 и SR-B1. внеклеточные микроРНК исследовались как потенциальные биомаркеры заболеваний. Сообщалось, что профили ЛПВП-миРНК значительно изменяются при различных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях, включая семейную гиперхолестеринемию, острый коронарный синдром и ишемическую болезнь сердца (ИБС) [61]. Метаболический статус также может быть движущей силой изменений ЛПВП-миРНК со значительно повышенными уровнями миР-92a-3p, миР-223-3p и миР- 122-5p на ЛПВП. у субъектов с острыми коронарными синдромами и гипергликемией [60]. Сообщалось также об изменениях ЛПВП-миРНК при заболеваниях почек. Диабетическая нефропатия является основной причиной прогрессирующего повреждения почек и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа и трансплантации. Было обнаружено, что уровни HDL-miR-132 значительно ниже у пациентов с диабетической нефропатией (ДН, рСКФ > 30 мл/мин/1,73 м2) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Интересно, что повышенные уровни miR-132 были обнаружены в цельной плазме у субъектов с DN, что свидетельствует о том, что уровни miRNA в плазме не указывают на уровни HDL-miRNA и что miRNAs на HDL более сильно связаны с почечной болезнью, чем цельная плазма. Уровни HDL-miR-132 достоверно отрицательно коррелировали с уровнями ангиопоэтина 2 (ANG2), тогда как miR-ANG2 в плазме является маркером повреждения микрососудов. Есть много сообщений о повышенном или пониженном уровне миРНК в клинических и экспериментальных моделях заболевания почек, однако прямое влияние гломерулярной дисфункции/ХЗП на уровни циркулирующих мРНК ЛПВП неясно, и необходим дальнейший анализ последовательности.

Стандартизированный цистанхе

Как мы и другие продемонстрировали, HDL-sRNAs также выполняют биологические функции помимо биомаркеров заболеваний. ЛПВП обладают способностью доставлять функциональную микроРНК в клетки-реципиенты, где они регулируют экспрессию генов-мишеней и клеточную активность. Например, мы сообщили, что противовоспалительная способность ЛПВП частично опосредована его способностью доставлять miR-223-3p в реципиентные эндотелиальные клетки коронарных артерий человека. В настоящее время мало известно о том, доставляют ли ЛПВП miRNAs или др. sRNAs в реципиентные подоциты или эпителиальные клетки почечных канальцев, которые имеют решающее значение в почечной реакции на повреждение. На основании исследований in vitro было обнаружено, что ЛПВП доставляет миР-132 в эндотелиальные клетки пупочных сосудов человека (HUVEC) несколькими способами. Перенос ЛПВП наблюдался для miR-132, подавляющей p120RasGap, известного гена-мишени miR-132. Было обнаружено, что HDL-miR-132 контролирует образование эндотелиальных трубочек, поскольку было обнаружено, что клетки, обработанные HDL-miR-132, обладают повышенной ангиогенной активностью, т.е. общей длиной трубок. Следовательно, отсутствие уровней miR-132 на ЛВП при диабете и/или ДН может привести к снижению способности ЛПВП стимулировать ангиогенез эндотелиальных клеток. Снижение реакции эндотелиальных клеток может повлиять на восстановление после повреждения почек. Таким образом, снижение функции ЛПВП, связанное с транспортом и доставкой миРНК, может способствовать ДН и другим почечным заболеваниям.

ЛПВП модулирует паренхиматозные клетки и функцию почек

Роль ЛПВП тщательно изучалась в клетках, непосредственно вовлеченных в атеросклероз (например, в макрофагах и эндотелиальных клетках сосудов). Однако появляется все больше доказательств того, что ЛПВП влияет на многие клетки, включая почечные паренхиматозные клетки (например, гломерулярные подоциты и тилакоидные клетки, эпителиальные клетки проксимальных канальцев и почечные лимфатические эндотелиальные клетки). Поскольку известно, что заболевание почек нарушает состав и функцию ЛПВП, нарушение оттока холестерина ЛПВП, противовоспалительная, антиоксидантная и антиапоптотическая способность макрофагов также могут влиять на почечные клетки и влиять на почечный ответ на повреждение. Исследования подтверждают этот прямой эффект, показывая, что повреждение in vitro жизнеспособности подоцитов, миграции и продукции АФК может быть уменьшено за счет добавления нормальных апоА-I, ЛПВП или миметиков апоА-I.4F. In vivo лечение 4F значительно снижало протеинурию в модели повреждения подоцитов NEP25 при протеинурической нефропатии и сохраняло экспрессию подоцитов гломерулярного синаптофизина и плотность клеток. В мышиной модели IgA-нефропатии апоМ ингибировал пролиферацию гломерулярных тилакоидов и расширение стромы, эффект, опосредованный апоМ-связанным S1P. ApoM/HDL или конъюгированный с альбумином сфингозин-1-фосфат (S1P) активирует рецептор S1P 1 (S1PR1), которого много в эндотелиальных клетках, тем самым уменьшая сосудистое воспаление. Инъекция рекомбинантного ApoM-Fc снижает возрастной почечный фиброз за счет стимуляции сигнального пути S1PR1 в эндотелиальных клетках. уровни апоМ в плазме снижены, но уровни HDL-S1P повышены у пациентов с ХБП. Культивируемые тилакоидные клетки и эпителиальные клетки канальцев (TEC), подвергшиеся воздействию окисленных ЛПВП, показали повышенный уровень АФК и стимулировали выработку провоспалительных факторов за счет активации путей MAPK и NF-κB с помощью CD36. Эти результаты дополняют наши данные о том, что IsoLG-модифицированный апоА-I легче поглощается TEC, чем нормальный апоА-I, что связано с повышенной экспрессией ABCA1, SR-B1, воспалительных маркеров и лизосомального маркера LAMP-1.

Помимо регуляции клеток клубочков и канальцев, апоА-I/ЛПВП также регулирует фенотип лимфатических эндотелиальных клеток и рост лимфоваскулярных сетей. сигнальный путь S1P/S1PR1 участвует в регуляции лимфангиогенеза и связанной с воспалением экспрессии генов в лимфатических эндотелиальных клетках (LEC). Мы обнаружили, что апоА-I, модифицированный IsoLG, стимулировал более высокую экспрессию воспалительных маркеров (IL-6, IL-23, CCL21) и генов, связанных с S1P (SPHK2, SPNS2), в культивируемых LEC по сравнению с немодифицированным апоА-1. Я. Кроме того, исследования собирательных сосудов почек in vitro показали, что апоА-I, модифицированный IsoLG, вызывал большее сужение лимфатических сосудов, чем нативный апоА-I. Это важно, потому что, хотя почечные лимфатические сосуды обычно не очевидны, они становятся заметными при многих почечных заболеваниях и могут помочь определить реакцию почек на повреждение и долгосрочные фиброзные последствия повреждения. Таким образом, реабсорбция отфильтрованного апоА-I/ЛПВП может определять почечный ответ на повреждение. В заключение, эти данные свидетельствуют о том, что в почках частицы апоА-I/ЛПВП и модифицированные фракции ЛПВП фильтруются в клубочках и всасываются в почечную паренхиму, где они уникально локализованы с глубокими физиологическими и патофизиологическими последствиями для фенотипа и функции почечных клеток. .

Экстракт цистанхе

Борьба с аномальными уровнями и функциональностью ЛПВП для лечения заболеваний почек

Во многих, хотя и не во всех, клинических исследованиях сообщается об отрицательной корреляции между заболеваемостью и прогрессированием заболевания почек и уровнем холестерина ЛПВП. В нескольких крупных обсервационных когортных исследованиях низкие уровни холестерина ЛПВП были связаны с повышенным риском заболевания почек или нарушениями функции почек. Кроме того, менделевские рандомизированные исследования подтверждают причинно-следственную связь между повышенным уровнем холестерина ЛПВП и улучшением функции почек. Низкий уровень холестерина ЛПВП отрицательно ассоциировался с госпитальной смертностью и развитием полиорганной дисфункции, включая острую почечную недостаточность (ОПП). Кроме того, низкий уровень холестерина ЛПВП был более сильным фактором риска развития ОПП, связанного с сепсисом, по сравнению с приемом вазопрессорных препаратов, вызывающих шок. Кроме того, более низкие концентрации ЛПВП в плазме из-за редкого варианта белка-переносчика эфира холестерина (CETP) rs1800777, который увеличивает удаление холестерина из частиц ЛПВП и, таким образом, значительно увеличивает катаболизм ЛПВП, связаны с повышенным риском сепсис-индуцированного ОПП. У людей более высокий предоперационный уровень холестерина ЛПВП связан с меньшим количеством послеоперационных ОПП, что не зависит от других факторов риска ОПП. Недавно мы обнаружили, что высокие концентрации частиц ЛПВП, особенно малых частиц ЛПВП, были связаны с более высокой активностью ПОН-1, более низкими послеоперационными концентрациями изофурана и более низкими шансами послеоперационного ОПП после операции на сердце. Эти наблюдения подтверждают возможность того, что вмешательство с экзогенными небольшими антиоксидантными частицами ЛПВП для резкого увеличения полезных уровней частиц ЛПВП может снизить частоту и тяжесть ОПП. Эта защита может отражать фильтрацию, а затем реабсорбцию экзогенных ЛПВП, обеспечивая взаимодействие между терапевтическими частицами и почечными паренхиматозными клетками. Эта стратегия в настоящее время находится в стадии разработки и клинических испытаний. связь между HDL-C и прогрессирующим хроническим заболеванием почек является более спорной. Например, у пациентов, получавших аторвастатин, более высокие уровни холестерина ЛПВП связаны с более низким риском снижения рСКФ. Однако, как и в общей популяции, существует U-образная связь между холестерином ЛПВП и смертностью от всех причин и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с прогрессирующей ХБП, нуждающихся в диализе. Прогрессирующая ХБП связана с низким уровнем холестерина ЛПВП и высоким уровнем холестерина ЛПВП, что позволяет предположить, что в общей популяции вызванные ХБП качественные изменения состава ЛПВП, числа частиц ЛПВП (рЛПВП) или функции ЛПВП могут быть лучшим предиктором риск неблагоприятных исходов, чем уровни HDL-C.

Резюме и выводы

Хотя печень, скелетные мышцы, жировая ткань и макрофаги считаются основными местами метаболизма липопротеинов, появляется все больше доказательств того, что почки являются ключевым игроком в гомеостазе ЛПВП, влияя на концентрацию, состав и функцию частиц ЛПВП. Помимо оттока холестерина, ЛПВП играют решающую роль во многих физиологических и патофизиологических реакциях, таких как клеточный цикл, дифференцировка, пролиферация, апоптоз, воспаление и реакции на окислительный стресс, связанные со структурой/функцией каждого органа. Таким образом, первичная мишень ЛПВП была расширена за пределы сердечно-сосудистой системы и теперь включает почки. Как и в других тканях, взаимодействие между нормальным апоА-I/ЛПВП и почечными клетками обеспечивает положительный эффект, тогда как присутствие модифицированного апоА-I/ЛПВП в гломерулярном фильтрате усиливает канальцевое поглощение этих вредных липопротеинов и активирует канальцевые и интерстициальные клетки, которые в очередь инициирует и закрепляет почечную реакцию на повреждение. Действительно, модифицированные липопротеины были предложены в качестве нового уремического токсина. В настоящее время недостаточно известно о том, какие структурные, композиционные или функциональные изменения в частицах ЛПВП являются наиболее значимыми, но достижения в этой области могут улучшить исходы не только при сердечно-сосудистых заболеваниях, но также при острых и прогрессирующих заболеваниях почек.

Цистанхе трубчатая

Цистанхе и его способность улучшать здоровье мочевыводящих путей

Цистанхе традиционно используется для лечения инфекций мочевыводящих путей и других состояний, связанных с мочевыводящими путями. Было показано, что он обладает антибактериальными свойствами, которые могут помочь предотвратить рост вредных бактерий в мочевыводящих путях. Кроме того, Cistanche может помочь уменьшить воспаление мочевыводящих путей и способствовать заживлению мочевыводящих путей.

Рекомендации

1. Чинди, С.; Джоши, П.; Кера, А .; Айерс, ЧР; Хедаяти, СС; Рохатги, А. Нарушение функции почек в отношении способности оттока холестерина, количества частиц ЛПВП и сердечно-сосудистых событий. Варенье. Сб. Кардиол. 2018, 72, 698–700.

2. Хольцер, М.; Шильхер, Г.; Курчич, С .; Триб, М .; Любоевич, С.; Стоякович, Т.; Шарнагл, Х .; Копецкий, СМ; Розенкранц, АР; Хайнеманн, А .; и другие. Методы диализа, состав и функция ЛПВП. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2015, 26, 2267–2276.

3. Вейххарт, Т.; Копецкий, К.; Кубичек, М.; Хайдингер, М .; Доллер, Д.; Катхольниг, К.; Суарна, К.; Эллер, П.; Толле, М.; Гернер, К.; и другие. Сывороточный амилоид А в уремических ЛПВП способствует воспалению. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2012, 23, 934–947.

4. Толле М.; Хуанг, Т .; Шухардт, М .; Янковский, В.; Пруфер, Н.; Янковский, Дж.; Титге, Ю. Дж.; Зидек, В .; van der Giet, M. Липопротеин высокой плотности теряет свою противовоспалительную способность из-за накопления провоспалительного сывороточного амилоида A. Cardiovasc. Рез. 2012, 94, 154–162.

5. Рубинов, К.Б.; Хендерсон, см.; Робинсон-Коэн, К.; Химмельфарб, Дж.; де Бур, И. Х.; Вайсар, Т .; Кестенбаум, Б.; Hoofnagle, AN Функция почек связана с измененным белковым составом липопротеинов высокой плотности. почки инт. 2017, 92, 1526–1535.

6. Шао, Б.; де Бур, И.; Тан, К.; Майер, PS; Зельник, Л.; Афкарян, М.; Хайнеке, Дж. В.; Химмельфарб, Дж. Кластер белков, связанных с заболеванием почек, увеличивается в липопротеинах высокой плотности, выделенных у пациентов, находящихся на гемодиализе. Дж. Протеом Рез. 2015, 14, 2792–2806.

7. Хольцер, М.; Гаустер, М .; Пфайфер, Т .; Уодсак, К.; Фаулер, Г.; Стиглер, П.; Кефелер, Х .; Бейблер, Э .; Шулигой, Р .; Хайнеманн, А .; и другие. Карбамилирование белка приводит к дисфункции липопротеинов высокой плотности. Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2011, 14, 2337–2346.

8. Шпеер, Т.; Рорер, Л.; Блищук, П.; Шрофф Р.; Кушнерус, К.; Кранкель, Н .; Каниа, Г.; Зевингер, С.; Ахмедов, А .; Ши, Ю.; и другие. Аномальный липопротеин высокой плотности вызывает эндотелиальную дисфункцию посредством активации Toll-подобного рецептора-2. Иммунитет 2013, 38, 754–768.

9. Шрофф Р.; Шпеер, Т .; Колин, С.; Чаракида, М .; Зевингер, С.; Стейлс, Б.; Чинетти-Гбагиди, Г.; Хеттрих, И.; Рорер, Л.; О'Нил, Ф.; и другие. ЛПВП у детей с ХБП способствует эндотелиальной дисфункции и аномальному сосудистому фенотипу. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2014, 25, 2658–2668.

10. Шао, Б.; Heinecke, JW Влияние окисления ЛПВП миелопероксидазной системой на отток стеролов по пути ABCA1. Дж. Протеом. 2011, 74, 2289–2299.

11. Кет, Р.А.; Калантар-Заде, К.; Ван, З .; Фу, Х .; Тан, WH; Hazen, SL Карбамилирование белков предсказывает смертность при терминальной стадии почечной недостаточности. Варенье. соц. Нефрол. JASN 2013, 24, 853–861.

12. Икизлер, Т.А.; Морроу, Джей Ди; Робертс, LJ; Эвансон, Дж. А.; Беккер, Б.; Хаким, Р.М.; Шир, Ю.; Химмельфарб, Дж. Уровни F2-изопростана в плазме повышены у пациентов с хроническим гемодиализом. клин. Нефрол. 2002, 58, 190–197.

13. Баккетти, Т.; Масцианжело, С .; Армени, Т .; Биччиега, В.; Ферретти, Г. Гликирование липопротеинов высокой плотности человека метилглиоксалем: влияние на активность ЛПВП-параоксоназы. Метаб. клин. Эксп. 2014, 63, 307–311.

14. Хольцер, М.; Бирнер-Грюнбергер, Р.; Стоякович, Т.; Эль-Гамаль, Д.; Биндер, В.; Уодсак, К.; Хайнеманн, А .; Marsche, G. Уремия изменяет состав и функцию ЛПВП. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2011, 22, 1631–1641.

15. Ямамото, С.; Янси, PG; Икизлер, Т.А.; Джером, В.Г.; Каседа, Р .; Кокс, Б.; Биан, А .; Шинтани, А .; Фого, AB; Линтон, М. Ф.; и другие. Дисфункция липопротеидов высокой плотности у больных на хроническом гемодиализе. Варенье. Сб. Кардиол. 2012, 60, 2372–2379.

16. Луо, М.; Лю, А .; Ван, С.; Ван, Т .; Ху, Д.; Ву, С .; Peng, D. Обогащение ApoCIII в HDL ухудшает способность HDL-опосредованного оттока холестерина. науч. 2017, 7, 2312.

17. Каседа Р.; Джабс, К.; Ханли, TE; Джонс, Д.; Биан, А .; Аллен, РМ; Викерс, KC; Янси, PG; Линтон, М. Ф.; Фацио, С .; и другие. Дисфункциональные липопротеиды высокой плотности у детей с хронической болезнью почек. Метаб. клин. Эксп. 2015, 64, 263–273.

18. Копецкий, К.; Хайдингер, М .; Бирнер-Грюнбергер, Р.; Дарнхофер, Б.; Калтенекер, CC; Марше, Г.; Хольцер, М.; Вейххарт, Т .; Антлангер, М.; Коварик, Дж. Дж.; и другие. Восстановление функции почек не устраняет нарушения уремических свойств ЛПВП. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2015, 26, 565–575.

19. Аннема, В.; Диккерс, А .; де Бур, Дж. Ф.; Дуллаарт, Р.П.; Сандерс, Дж. С.; Баккер, С.Дж.; Tietge, UJ Отток холестерина ЛПВП предсказывает недостаточность трансплантата у реципиентов почечного трансплантата. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2016, 27, 595–603.

20. Викерс, KC; Пальмизано, Британская Колумбия; Шукри, Б.М.; Шамбурек, РД; Remaley, микроРНК AT транспортируются в плазме и доставляются в клетки-реципиенты с помощью липопротеинов высокой плотности. Нац. Клетка. биол. 2011, 13, 423–433.

21. Аллен, Р. М.; Чжао, С .; Рамирес Солано, Массачусетс; Чжу, В .; Мичелл, Д.Л.; Ван, Ю.; Шир, Ю.; Сетупати, П.; Линтон, М. Ф.; Граф, Джорджия; и другие. Биоинформатический анализ эндогенных и экзогенных малых РНК на липопротеинах. Дж. Внеклеточные везикулы 2018, 7, 1506-198.

22. Канфран-Дуке, А.; Рамирес, см; Гедеке, Л.; Лин, К.С.; Фернандес-Эрнандо, микроРНК C. и жизненный цикл ЛПВП. Кардиовас. Рез. 2014, 103, 414–422.

23. Шикали Р.; ди Пино, А .; Паванелло, К.; Оссоли, А .; Страцелла, А .; Альберти, А .; ди Мауро, С.; Скампоррино, А .; Урбано, Ф.; Филиппелло, А .; и другие. Анализ панели микроРНК ЛПВП у гетерозиготных субъектов с семейной гиперхолестеринемией с нулевой или дефектной мутацией рецептора ЛПНП. науч. 2019, 9, 20354.

24. Симионеску, Н.; Никулеску, ЛС; Карнута, MG; Санда, гроссмейстер; Станку, CS; Попеску, AC; Попеску, М.Р.; Влад, А .; Димулеску, доктор медицины; Симионеску, М .; и другие. Гипергликемия определяет повышение уровня специфических микроРНК в сыворотке крови и ЛПВП больных острым коронарным синдромом и стимулирует продукцию микроРНК в макрофагах человека. PLoS ONE 2016, 11, e0161201.

25. Никулеску, Л.С.; Симионеску, Н .; Санда, гроссмейстер; Карнута, MG; Станку, CS; Попеску, AC; Попеску, М.Р.; Влад, А .; Димулеску, доктор медицины; Симионеску, М .; и другие. МиР-486 и миР-92а, идентифицированные в циркулирующих ЛПВП, различают стабильных и уязвимых пациентов с ишемической болезнью сердца. PLoS ONE 2015, 10, e0140958.

26. Фан Ю.; Чен, Х .; Хуанг, З .; Чжэн, Х .; Чжоу, Дж. Новая роль микроРНК в почечном фиброзе. РНК биол. 2020, 17, 1–12.

27. Аксманн, М.; Мейер, С.М.; Карнер, А .; Стробл, В .; Штангл, Х .; Plochberger, B. Профиль микроРНК сыворотки и липопротеиновых частиц у пациентов с уремией. Гены 2018, 9, 533.

28. Уманат, К.; Льюис, Дж. Б. Обновленная информация о диабетической нефропатии: основная учебная программа 2018 г. Am. Дж. Почки Дис. 2018, 71, 884–895.

29. Флорин, Б.В.; Дуйс, Дж.; Уровни, JH; Даллинга-Ти, GM; Ван, Ю.; Боинг, А.Н.; Юана, Ю .; Стам, В .; Лимпенс, Р.; Au, YW; и другие. Диабетическая нефропатия изменяет распределение циркулирующих ангиогенных микроРНК среди внеклеточных везикул, ЛПВП и Аго-2. Диабет 2019, 68, 2287–2300.

30. Табет, Ф.; Викерс, KC; Куэста Торрес, LF; Визе, CB; Шукри, Б.М.; Ламберт, Г.; Кэтрин, К.; Прадо-Лоренко, Л.; Левин, М.Г.; Такер, С .; и другие. МикроРНК-223, переносимая ЛПВП, регулирует экспрессию ICAM-1 в эндотелиальных клетках. Нац. коммун. 2014, 5, 3292.

31. Ананд, С.; Маджети, БК; Асеведо, Л.М.; Мерфи, EA; Муктаварам Р.; Шеппке, Л.; Хуанг, М .; Шилдс, ди-джей; Линдквист, Дж. Н.; Лапински, ЧП; и другие. Опосредованная микроРНК потеря p120RasGAP активирует эндотелий, способствуя патологическому ангиогенезу. Нац. Мед. 2010, 16, 909–914.

32. Цучида Ю.; Чжун, Дж.; Оцука, Т .; Дикалова, А.; Пастан, И.; Анантарамайя, GM; Линтон, М. Ф.; Янси, PG; Икизлер, Т.А.; Фого, AB; и другие. Липопротеиновая модуляция протеинурического повреждения почек. лаборатория расследование 2019, 99, 1107–1116.

33. Весы, С.Ж.; Гупта, Н.; Де Мазьер, AM; Постума, Г.; Чиу, КП; Пирс, АА; Хотцель, К.; Тао, Дж.; Форман, О .; Кукос, Г.; и другие. Антитела, специфичные к аполипопротеину L1-, обнаруживают эндогенный APOL1 внутри эндоплазматического ретикулума и на плазматической мембране подоцитов. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2020, 31, 2044–2064.

34. Гальвани, С.; Сансон, М.; Блахо, Вирджиния; Свендеман, С.Л.; Обината, Х .; Конгер, Х .; Дальбак, Б .; Коно, М.; Пройя, Р.Л.; Смит, JD; и другие. Связанный с ЛПВП сфингозин 1-фосфат действует как предвзятый агонист рецептора эндотелиальных клеток S1P1, ограничивая воспаление сосудов. науч. Сигнал. 2015, 8, ра79.

35. Дин, бакалавр наук; Ян, Д .; Свендеман, С.Л.; Кристофферсен, К.; Нильсен, Л.Б.; Фридман, С.Л.; Пауэлл, Калифорния; Хла, Т .; Цао, З. Старение подавляет сфингозин-1-фосфатный шаперон ApoM в кровообращении, что приводит к неадекватному восстановлению органов. Дев. Ячейка 2020, 53, 677–690.

36. Соренсен, И.М.; Бертельсен, М.; Фриз, Э .; Линдхард, К.; Уллум, Х .; Фельдт-Расмуссен, Б.; Нильсен, Л.Б.; Кристофферсен, К.; Bro, S. Аполипопротеин М у пациентов с хронической болезнью почек. Атеросклероз 2018, 275, 304–311.

37. Курано, М.; Цунеяма, К.; Моримото, Ю.; Нишикава, М .; Yatomi, Y. Аполипопротеин M подавляет фенотипы нефропатии IgA у мышей с гипер-IgA. FASEB J. 2019, 33, 5181–5195.

38. Чжан, М.; Гао, X .; Ву, Дж.; Лю, Д.; Кай, Х .; Фу, Л.; Mei, C. Окисленный липопротеин высокой плотности усиливает воспалительную активность в мезангиальных клетках крысы. Диабет метаб. Рез. 2010, 26, 455–463.

39. Гао, X.; Ву, Дж.; Цянь, Ю .; Фу, Л.; Ву, Г.; Сюй, С .; Mei, C. Окисленный липопротеин высокой плотности нарушает функцию эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек человека через CD36. Междунар. Дж. Мол. Мед. 2014, 34, 564–572.

40. Миласан, А.; Даллер, Ф.; Майер, Г.; Мартел, К. Влияние модуляции рецептора ЛПНП на лимфатическую функцию. науч. 2016, 6, 27862.

41. Бизондиал, Р.; Табет, Ф .; Так, ПП; Петридес, Ф .; Куэста Торрес, LF; Хоу, Л.; Кук, А .; Бартер, П.Дж.; Венингер, В .; Рай, К.А. Аполипопротеины AI ограничивают негативное влияние фактора некроза опухоли на лимфангиогенез. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 2015, 35, 2443–2450.

42. Энгельбрехт, Э.; Левеск, М.В.; Он, Л.; Ванландевийк, М .; Ницше, А .; Ниази, Х .; Куо, А .; Сингх, ЮАР; Айкава, М .; Холтон, К.; и другие. Транскриптомы, регулируемые сфингозин 1-фосфатом, в гетерогенном артериальном и лимфатическом эндотелии аорты. eLife 2020, 9, e52690.

43. Яздани, С.; Навис, Г.; Хиллебрандс, Дж. Л.; ван Гур, Х .; Ван ден Борн, Дж. Лимфангиогенез при заболеваниях почек: пассивный наблюдатель или активный участник? Эксперт Преподобный Мол. Мед. 2014, 16, e15.

44. Боу Б.; Се, Ю .; Сиань, Х .; Баласубраманян, С .; Аль-Али, З. Низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности увеличивает риск возникновения заболевания почек и его прогрессирования. почки инт. 2016, 89, 886–896.

45. Фокс, CS; Ларсон, MG; Лейп, EP; Каллетон, Б.; Уилсон, PW; Леви, Д. Предикторы нового заболевания почек в сообществе. ДЖАМА 2004, 291, 844–850.

46. ​​Мантнер, П.; Кореш, Дж.; Смит, Дж. К.; Экфельдт, Дж.; Klag, MJ Плазменные липиды и риск развития почечной дисфункции: исследование риска атеросклероза в сообществах. почки инт. 2000, 58, 293–301.

47. Ланктри, МБ; Терио, С .; Уолш, М.; Pare, G. Холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП и триглицериды как факторы риска ХБП: исследование рандомизации по Менделю. Являюсь. Дж. Почки Дис. 2018, 71, 166–172.

48. Лю, Х.М.; Ху, В.; Чжан, В.; Вс, ГЯ; Сяо, ХМ; Ли, BY; Шен, В. Д.; Цю, X .; Ур., ВК; Денг, Х. В. Причинно-следственные эффекты генетически предсказанных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на хроническую болезнь почек: рандомизированное менделевское исследование с двумя выборками. Передний. Жене. 2019, 10, 415.

49. Кирстя, М.; Уолли, КР; Рассел, Дж. А.; Брунем, LR; Дженга, КР; Boyd, JH Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности является ранним прогностическим маркером органной дисфункции и смерти у пациентов с подозрением на сепсис. Дж. крит. Уход 2017, 38, 289–294.

50. Чиен, Ю. Ф.; Чен, CY; Хсу, CL; Чен, Кентукки; Yu, CJ. Снижение уровня холестерина липопротеинов в сыворотке крови является плохим прогностическим фактором для пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, которые нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии. Дж. крит. Уход 2015, 30, 506–510.

51. Роверан Дженга, К.; Ло, К.; Цирстеа, М .; Чжоу, Г .; Уолли, КР; Рассел, Дж. А.; Левин, А .; Бойд, Дж. Х. Двухлетнее наблюдение за пациентами с септическим шоком с низким уровнем ЛПВП: влияние на острую почечную недостаточность, смерть и расчетную скорость клубочковой фильтрации. Дж. Стажер. Мед. 2017, 281, 518–529.

52. Дженга, КР; Триндер, М.; Конг, Х.Дж.; Ли, Х .; Люнг, АКК; Шимада, Т .; Уолли, КР; Рассел, Дж. А.; Фрэнсис, Джорджия; Брунем, LR; и другие. Генетический вариант СЕТР rs1800777 (аллель А) связан с аномально низкими уровнями ХС-ЛПВП и повышенным риском ОПП при сепсисе. науч. 2018, 8, 16764.

53. Смит, Л.Э.; Смит, Д.К.; Блюм, Джей Ди; Линтон, М. Ф.; Billings, FTT Концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и острая почечная недостаточность после операции на сердце. Варенье. Сердечный доц. 2017, 6, 006975.

54. Смит, Л.Э.; Смит, Д.К.; Янси, PG; Кон, В .; Римали, А.Т.; Биллингс, ФТТ; Линтон, М.Ф. Периоперационные липопротеины высокой плотности, окислительный стресс и повреждение почек после операции на сердце. Дж. Липид Рез. 2021, 62, 100024.

55. Кроненберг Ф. ЛПВП при ХБП. Дьявол кроется в деталях. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2018, 29, 1356–1371.

56. Лампреа-Монтелегре, Дж. А.; Шарретт, Арканзас; Мацусита, К .; Селвин, Э .; Шкло, М .; Astor, BC Хроническая болезнь почек, липиды и аполипопротеины и ишемическая болезнь сердца: исследование ARIC. Атеросклероз 2014, 234, 42–46.

57. Кейс, А.; Колл, Э. Дислипидемия и прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с хронической почечной недостаточностью. почки инт. Доп. 2005, 68, С87–С93.

58. Шеффнер, Э.С.; Курт, Т .; Курхан, ГК; Глинн, Р.Дж.; Рексрод, км; Бейджент, К.; Беринг, Дж. Э.; Gaziano, JM Холестерин и риск почечной дисфункции у практически здоровых мужчин. Варенье. соц. Нефрол. ЯСН 2003, 14, 2084–2091.

59. Рахман, М.; Ян, В .; Аккина, С .; Альпер, А .; Андерсон, А.Х.; Аппель, ЖЖ; Он, Дж .; Радж, ДС; Шеллинг, Дж.; Штраус, Л.; и другие. Связь сывороточных липидов и липопротеинов с прогрессированием ХБП: исследование CRIC. клин. Варенье. соц. Нефрол. CJASN 2014, 9, 1190–1198.

60. Канг, ХТ; Ким, Дж. К.; Ким, JY; Линтон, Дж. А.; Юн, Дж. Х.; Koh, SB Независимая ассоциация TG/HDL-C с экскрецией альбумина с мочой у нормотензивных субъектов в сельском корейском населении. клин. Чим. Acta 2012, 413, 319–324.

61. Цуруя, К.; Йошида, Х .; Нагата, М.; Китазоно, Т .; Исеки, К .; Исеки, К.; Фудзимото, С.; Конта, Т .; Морияма, Т .; Ямагата, К.; и другие. Влияние отношения триглицеридов к холестерину липопротеинов высокой плотности на заболеваемость и прогрессирование ХБП: продольное исследование большой японской популяции. Являюсь. Дж. Почки Дис. 2015, 66, 972–983.

62. Хейнс, Р.; Стэплин, Н .; Эмберсон, Дж.; Херрингтон, В.Г.; Томсон, К.; Агодоа, Л.; Тесар, В .; Левин, А .; Льюис, Д.; Рейт, К.; и другие. Оценка вклада причины заболевания почек в прогноз при ХБП: результаты исследования защиты сердца и почек (SHARP). Являюсь. Дж. Почки Дис. 2014, 64, 40–48.

63. Онг, КЛ; Уотерс, Д. Д.; Файяд, Р .; Фогт, Л.; Меламед, С .; ДеМикко, округ Колумбия; Рожь, К.А.; Бартер, П.Дж. Связь холестерина липопротеинов высокой плотности с функцией почек у пациентов, получавших аторвастатин. Варенье. Сердечный доц. 2018, 7, e007387.

64. Моради, Х.; Стрейя, Э.; Кашьяп, М.Л.; Вазири, Северная Дакота; Фонароу, ГК; Калантар-Заде, К. Повышенный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов на поддерживающем гемодиализе. Нефрол. Набирать номер. Пересадка. 2014, 29, 1554–1562.

1 Отделение педиатрии, Медицинский центр Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232, США; valentina.kon@vumc.org (ВК); haichun.yang@vumc.org (H.-CY)

2 Отделение патологии, микробиологии и иммунологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232, США

3 Кафедра анестезиологии, Медицинский центр Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232, США; loren.e.smith@vumc.org

4 Отделение исследования атеросклероза, медицинский факультет, отделение сердечно-сосудистой медицины, Медицинский центр Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232, США; kasey.vickers@vumc.org

5 Кафедра фармакологии, Университет Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232, США